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明細書 :カルボキサミド誘導体

発行国 日本国特許庁(JP)
公報種別 特許公報(B2)
特許番号 特許第4528918号 (P4528918)
公開番号 特開2007-001885 (P2007-001885A)
登録日 平成22年6月18日(2010.6.18)
発行日 平成22年8月25日(2010.8.25)
公開日 平成19年1月11日(2007.1.11)
発明の名称または考案の名称 カルボキサミド誘導体
国際特許分類 C07C 237/40        (2006.01)
C07C 259/10        (2006.01)
A61K  31/167       (2006.01)
C07D 209/14        (2006.01)
A61K  31/4045      (2006.01)
C07D 317/58        (2006.01)
A61K  31/36        (2006.01)
C07D 213/38        (2006.01)
A61K  31/4406      (2006.01)
A61K  31/166       (2006.01)
C07D 215/12        (2006.01)
A61K  31/47        (2006.01)
A61P  43/00        (2006.01)
A61P  35/00        (2006.01)
A61P   9/00        (2006.01)
A61P  37/06        (2006.01)
A61P  25/28        (2006.01)
A61P  25/14        (2006.01)
FI C07C 237/40 CSP
C07C 259/10
A61K 31/167
C07D 209/14
A61K 31/4045
C07D 317/58
A61K 31/36
C07D 213/38
A61K 31/4406
A61K 31/166
C07D 215/12
A61K 31/47
A61P 43/00 111
A61P 35/00
A61P 9/00
A61P 37/06
A61P 25/28
A61P 25/14
請求項の数または発明の数 7
全頁数 56
出願番号 特願2005-181043 (P2005-181043)
出願日 平成17年6月21日(2005.6.21)
審査請求日 平成20年6月13日(2008.6.13)
特許権者または実用新案権者 【識別番号】399030060
【氏名又は名称】学校法人 関西大学
発明者または考案者 【氏名】上里 新一
【氏名】長岡 康夫
【氏名】前田 泰司
個別代理人の代理人 【識別番号】110000040、【氏名又は名称】特許業務法人池内・佐藤アンドパートナーズ
審査官 【審査官】安田 周史
参考文献・文献 国際公開第2005/034880(WO,A1)
国際公開第2004/069823(WO,A1)
特表2005-508905(JP,A)
国際公開第2005/030705(WO,A1)
特開平11-269146(JP,A)
調査した分野 C07C 237/40
C07C 259/10
CA/REGISTRY(STN)
特許請求の範囲 【請求項1】
下記一般式[I]で表されるカルボキサミド誘導体またはその塩。
【化1】
JP0004528918B2_000047t.gif
前記式[I]中、
1、L2およびL3は、同一であるかまたは異なり、それぞれ、メチレン基、エチレン基(ジメチレン基)もしくはトリメチレン基であり、
[A]は、ヒドロキシ基であるか、または、1のアミノ基で置換されたフェニル基またはナフチル基であり、
[B]は、下記式(154)、(155)、(157)、(159)および(161)のいずれかで表される基であり、
【化2】
JP0004528918B2_000048t.gif
[C]は、ヒドロキシ基であり、
[D]は、o-フェニレン基、m-フェニレン基またはp-フェニレン基であり、
前記式(154)、(155)、(157)、(159)および(161)中、
1およびR2は、それぞれ独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、t-ブトキシカルボニルオキシ基であるか、またはR1とR2が一体となってメチレンジオキシ基を形成し、
3およびR4は、水素であり、
Xは、NHまたはNCH3である。
【請求項2】
[B]が前記式(154)で表される基である場合、前記式(154)中、R1およびR2は、それぞれ独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、t-ブトキシカルボニルオキシ基であるか、またはR1とR2が一体となってメチレンジオキシ基を形成し、
[B]が前記式(155)で表される基である場合、前記式(155)中、R1は水素であり、
[B]が前記式(157)で表される基である場合、前記式(157)中、R1は水素であり、
[B]が前記(159)で表される基である場合、前記式(159)中、R1は水素であり、
[B]が前記(161)で表される基である場合、前記式(161)中、R1は水素である、
請求項1に記載のカルボキサミド誘導体またはその塩。
【請求項3】
前記カルボキサミド誘導体が、
N-(2-アミノフェニル)-4-{[ベンジル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(2-アミノフェニル)-4-({(2-ヒドロキシエチル)[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル]アミノ}メチル)ベンズアミド、
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(3,4-ジフルオロベンジル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(4-メトキシベンジル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(3-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(2-ナフチルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-({(2-ヒドロキシエチル)[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}メチル)ベンズアミド、
4-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(3-キノリニルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(3-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミドからなる群から選択される、請求項1または2に記載のカルボキサミド誘導体またはその塩。
【請求項4】
請求項1~3のいずれかに記載のカルボキサミド誘導体またはその塩を含む、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害のための医薬組成物。
【請求項5】
請求項1~3のいずれかに記載のカルボキサミド誘導体またはその塩を含む、大腸がんの治療、症状の軽減および予防のための医薬組成物。
【請求項6】
N-ヒドロキシ-4-{[メチル(2-ナフチルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミドまたはその塩。
【請求項7】
請求項6に記載のN-ヒドロキシ-4-{[メチル(2-ナフチルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミドまたはその塩を含む、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害のための医薬組成物。
発明の詳細な説明 【技術分野】
【0001】
本発明は、カルボキサミド(カルボキシアミド)誘導体に関する。より詳しくは、本発明は、例えば、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害活性を有し、抗癌剤、制癌剤、心肥大改善薬、免疫抑制剤、遺伝子治療の効果増強剤、神経変性疾患改善薬等の用途に使用可能なカルボキサミド誘導体に関する。
【背景技術】
【0002】
近年、癌薬物療法の新しい分子標的として、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)が注目を集めている。真核生物の核内で、DNAは、ヌクレオソームを基本としたクロマチン構造をとっている。ヌクレオソームを構成するタンパクであるヒストンの特定リジン残基がアセチル化されるとヒストンの正電荷が中和されてヌクレオソーム構造が弛緩し、転写が活性化されると考えられている。ヒストン分子中特定リジン残基のアセチル化はヒストンアセチル化酵素(HAT)と脱アセチル化酵素(HDAC)により代謝回転されている。近年、後者の酵素HDACを阻害する薬物が腫瘍細胞の細胞周期停止、アポトーシス誘導活性や分化誘導を示すことが報告された(非特許文献1)。このことから、特定遺伝子領域のヒストンアセチル化の低下が癌と密接に関わっていると考えられた。故に、高アセチル化ヒストンを蓄積するHDAC阻害剤は新しいタイプの抗癌剤になりうるとの期待が高まり、抗癌剤への応用が強く望まれている。
【0003】
HDAC阻害剤としては、天然資源から、トリコスタチンA(非特許文献2)、トラポキシン(非特許文献3)等が見いだされている。また、これら両剤と同系統の化合物として、合成品のMS-275(非特許文献4)、SAHA(非特許文献5)等が臨床試験中である。その他、デプシペプチド構造のFK228(非特許文献6)等が臨床試験中である。さらに、HDAC阻害剤としては、2-アミノフェニルベンズアミド基または2-ヒドロキシフェニルベンズアミド基を有する化合物(非特許文献4)、一分子中にアミド基やエステル基を複数個有する化合物(非特許文献4~7)、3-(4-アロイル-1H-ピロール-2-イル)-N-ヒドロキシ-2-プロペンアミド誘導体(非特許文献8)、およびスルホンアミド誘導体(非特許文献9)等も知られている。しかし、以上の化合物は、臨床試験の結果、医薬品として応用するためには化合物の安全性、物性(安定性、溶解性等)、薬物体内動態、代謝安定性等に問題を抱えることが知られており、新しい構造のHDAC阻害剤の出現が待たれる。

【非特許文献1】Exp. Cell Res., 177, 122-131 (1988); Cancer Res., 47, 3688-3691 (1987)
【非特許文献2】J. Biol. Chem., 265, 17174-17179 (1990)
【非特許文献3】J. Antibiot., 43(12), 1524-1534 (1990)
【非特許文献4】Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 4592-4597 (1999)
【非特許文献5】Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 3003-3007 (1998)
【非特許文献6】Exp. Cell Res., 241, 126-133 (1998)
【非特許文献7】Oncogene, 13, 143-149 (1996)
【非特許文献8】J. Med. Chem., 44, 2069-2072 (2001)
【非特許文献9】Bioorg. & Med. Chem. Lett., 11, 2847-2850 (2001)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
したがって、本発明は、癌細胞増殖抑制活性等が強く、かつ、代謝安定性、溶解性等に優れた新規化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0005】
前記課題を解決するために、本発明の化合物は、下記一般式[I]で表されるカルボキサミド誘導体、その互変異体もしくは立体異性体、またはそれらの塩である。
【0006】
【化7】
JP0004528918B2_000002t.gif
前記式[I]中、
、LおよびLは、同一であるかまたは異なり、それぞれ、直鎖もしくは分枝アルキレン基であるか、または存在せず、
[A]は、ヒドロキシ基であるか、または1もしくは複数の電子供与基で置換された芳香環であり、
[B]は、飽和または不飽和の単環または縮合環であり、ヘテロ原子を含んでいても含んでいなくても良く、1または複数の置換基で置換されていても置換されていなくても良く、
[C]は、水素またはヒドロキシ基であり、
[D]は、飽和または不飽和の単環または縮合環であり、ヘテロ原子を含んでいても含んでいなくても良く、1または複数の置換基で置換されていても置換されていなくても良い。
【発明の効果】
【0007】
本発明の化合物は、前記構造を有することにより、癌細胞増殖抑制活性等が強く、かつ、代謝安定性、溶解性等に優れる。また、本発明の化合物は、優れたヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害活性を有することにより、抗癌剤または制癌剤以外に、例えば、心肥大改善薬、免疫抑制剤、遺伝子治療の効果増強剤、神経変性疾患改善薬等の用途にも使用可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【0008】
以下、本発明についてさらに詳しく説明する。
【0009】
本発明者らは、本発明に先立ち、分子構造の一つの末端部に2環性芳香族炭化水素基を有し、他の末端部にN-ヒドロキシベンズアミド基を有するN-ヒドロキシカルボキサミド誘導体を、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤として創製した[Bioorg. & Med. Chem. 12, 4351-4360 (2004)、およびWO 03/070691号公報(PCT/JP03/01681)]。そして、前記N-ヒドロキシカルボキサミド誘導体が、ヒト大腸癌細胞株HCT 116細胞増殖抑制試験において、MS-275を上回る増殖抑制効果を有することを見出した。さらに、ヒト培養癌細胞パネル(38系統)による抗癌スクリーニング[癌と化学療法, 25, Supplement II, 147-156 (1998)]で、有効濃度が十分低く、Differential growth inhibitionが認められ、かつ、compare negative: r<0.5或いは0.5付近の高活性を示すことを見出した。これらの数値は、前記N-ヒドロキシカルボキサミド誘導体がユニークな作用機序の腫瘍細胞増殖抑制作用を有することを示唆するものであった。事実、前記N-ヒドロキシカルボキサミド誘導体のうち、あるものは、P388白血病細胞移植マウスモデルで高い延命効果を示した(T/C、最高185%)[Bioorg. & Med. Chem. 12, 4351-4360 (2004)]。
【0010】
今回、本発明者らは、前記N-ヒドロキシカルボキサミド誘導体の優れた構造上の特徴に着目し、さらなる水溶性と代謝安定性の向上を目指して構造修飾を展開した。そして、鋭意検討した結果、前記一般式[I]で表されるカルボキサミド誘導体、その互変異体もしくは立体異性体、またはそれらの塩が、優れた溶解性(水溶性)、代謝安定性等を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。
【0011】
本発明の化合物は、例えば、従来のカルボキサミド誘導体と比較してさらに強いHDAC阻害作用、癌細胞増殖抑制作用等を有し、また、例えば、水溶性、代謝安定性等の物性が改善されている。その結果、本発明の化合物は、例えば、現在臨床試験中のSAHAやMS-275とほぼ同程度の癌細胞増殖抑制活を維持しつつ、より高いヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を有し、かつ、物性の改善を果たしたヒストン脱アセチル化阻害剤として使用可能である。
【0012】
本発明の化合物は、例えば、ヒドロキシアルキルアミノ基やアルキルアミノ基を分子の一部の構造として有することにより、一分子中にアミド基やエステル基を複数個有する非特許文献4~7のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤と比較しても、水溶性、代謝安定性に優れている。また、本発明の化合物のうち、例えば、非特許文献4の化合物と同様に2-アミノフェニルベンズアミド基あるいは2-ヒドロキシフェニルベンズアミド基を有する化合物は、さらに代謝安定性の高い医薬品となる可能性が期待される。さらに、本発明の化合物は、優れたHDAC阻害活性を有することにより、例えば、細胞の増殖に関わる疾患の治療薬および/または改善薬、遺伝子治療の効果増強薬、心肥大改善薬、免疫抑制剤、ポリグルタミン反復配列の拡張に起因するハンチントン病等の神経変性疾患を遅延もしくは阻止する薬物等の、種々の用途への適用も期待できる。
【0013】
次に、本発明の化合物について、さらに詳しく説明する。
【0014】
前記式[I]で表されるカルボキサミド誘導体またはその塩が、互変異性体または立体異性体(例:幾何異性体および配座異性体)を有するときは、それらの分離された各異性体および混合物もまた本発明の化合物に含まれる。また、前記式[I]で表されるカルボキサミド誘導体またはその塩が、その構造に不斉炭素を有するときは、それらの光学活性体およびラセミ混合物もまた本発明の化合物に含まれる。
【0015】
前記式[I]で表されるカルボキサミド誘導体の塩は、酸付加塩でも塩基付加塩でも良い。前記酸付加塩を形成する酸は、無機酸でも有機酸でも良い。無機酸としては、特に限定されないが、例えば、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等が可能である。有機酸も特に限定されないが、例えば、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、p-ブロモベンゼンスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等が可能である。前記塩基付加塩を形成する塩基は、無機塩基でも有機塩基でも良い。無機塩基としては、特に限定されないが、例えば、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等が可能であり、より具体的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム等が可能である。有機塩基も特に限定されないが、例えば、エタノールアミン、トリエチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン等が可能である。
【0016】
前記式[I]中、[A]、[B]および[D]で表される原子団は、それぞれ、例えば以下の条件を満たすことが好ましい。すなわち、まず、[A]は、ヒドロキシ基であるか、または、1もしくは複数の置換基で置換されたフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基もしくはその他の芳香環であり、前記置換基は、アミノ基およびヒドロキシ基の少なくとも一方を含むことが好ましい。[B]は、シクロヘキシル基、またはその他のシクロアルキル基、アダマンチル基、またはその他の二環式もしくは三環式シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、ビフェニリル基、またはその他の単環式、二環式もしくは三環式不飽和環、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、1,3-ベンゾジオキソリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、モルホリニル基、または、その他の単環式、二環式もしくは三環式の飽和もしくは不飽和複素環であり、1個または複数の置換基で置換されていても置換されていなくても良く、置換されている場合は、前記置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン、直鎖もしくは分枝アルキル基、フェニル基、ベンジル基、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分枝アルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、メチレンジオキシ基、メルカプト基、直鎖もしくは分枝アルキルチオ基、フェニルチオ基、ベンジルチオ基、ホルミル基、直鎖もしくは分枝アルカノイル基、ベンゾイル基、ベンジルカルボニル基、カルボキシ基、直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニル基、直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイル基、直鎖もしくは分枝アルキルカルバモイル基、 -NR(RおよびRは、それぞれ独立に、水素、直鎖もしくは分枝アルキル基、ホルミル基、直鎖もしくは分枝アルカノイル基、カルボキシル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニル基である。)、スルホ基、直鎖もしくは分枝アルキルスルホ基、スルフィノ基、直鎖もしくは分枝アルキルスルフィノ基、ヒドロキシ置換された直鎖もしくは分枝アルキル基、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝アルキル基、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝アルコキシ基、ヒドラジノカルボニル基、アミジノ基、ニトロ基、シアノ基、イソシアノ基、シアナト基、イソシアナト基、チオシアナト基、イソチオシアナト基、ニトロソ基、オキソ基、イミノ基またはチオキソ基であることが好ましい。[D]は、シクロへキシレン基、またはその他のシクロアルキレン基、二環式もしくは三環式シクロアルキレン基、フェニレン基、ナフチレン基、アントリレン基、フェナントリレン基、またはその他の単環式、二環式もしくは三環式不飽和環、ビフェニレン基、または、単環式、二環式もしくは三環式の飽和もしくは不飽和複素環であり、1個または複数の置換基で置換されていても置換されていなくても良く、置換されている場合は、前記置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン、直鎖もしくは分枝アルキル基、フェニル基、ベンジル基、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分枝アルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、メチレンジオキシ基、メルカプト基、直鎖もしくは分枝アルキルチオ基、フェニルチオ基、ベンジルチオ基、ホルミル基、直鎖もしくは分枝アルカノイル基、ベンゾイル基、ベンジルカルボニル基、カルボキシル基、直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニル基、直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイル基、直鎖もしくは分枝アルキルカルバモイル基、 -NR(RおよびRは、それぞれ独立に、水素、直鎖もしくは分枝アルキル基、ホルミル基、直鎖もしくは分枝アルカノイル基、カルボキシル基、または直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニル基である。)、スルホ基、直鎖もしくは分枝アルキルスルホ基、スルフィノ基、直鎖もしくは分枝アルキルスルフィノ基、ヒドロキシ置換された直鎖もしくは分枝アルキル基、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝アルキル基、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝アルコキシ基、ヒドラジノカルボニル基、アミジノ基、ニトロ基、シアノ基、イソシアノ基、シアナト基、イソシアナト基、チオシアナト基、イソチオシアナト基、ニトロソ基、オキソ基、イミノ基またはチオキソ基であることが好ましい。
【0017】
また、前記式[I]中、L、LおよびLは、同一であるかまたは異なり、それぞれ、直鎖もしくは分枝C~C12アルキレン基であるか、または存在しないことが好ましい。[B]は、シクロヘキシル基、またはその他のC~Cシクロアルキル基、アダマンチル基、またはその他の二環式もしくは三環式C~C16シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、ビフェニリル基、またはその他の単環式、二環式もしくは三環式不飽和5~16員環、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、1,3-ベンゾジオキソリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、モルホリニル基、または、その他の単環式、二環式もしくは三環式の飽和もしくは不飽和5~16員複素環であり、1個または複数の置換基で置換されていても置換されていなくても良く、置換されている場合は、前記置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン、直鎖もしくは分枝C~Cアルキル基、フェニル基、ベンジル基、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分枝C~Cアルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、メチレンジオキシ基、メルカプト基、直鎖もしくは分枝C~Cアルキルチオ基、フェニルチオ基、ベンジルチオ基、ホルミル基、直鎖もしくは分枝C~Cアルカノイル基、ベンゾイル基、ベンジルカルボニル基、カルボキシ基、直鎖もしくは分枝C~Cアルコキシカルボニル基、直鎖もしくは分枝C~Cアルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイル基、直鎖もしくは分枝C~Cアルキルカルバモイル基、 -NR(RおよびRは、それぞれ独立に、水素、直鎖もしくは分枝C~Cアルキル基、ホルミル基、直鎖もしくは分枝C~Cアルカノイル基、カルボキシル基、または直鎖もしくは分枝C~Cアルコキシカルボニル基である。)、スルホ基、直鎖もしくは分枝C~Cアルキルスルホ基、スルフィノ基、直鎖もしくは分枝C~Cアルキルスルフィノ基、ヒドロキシ置換された直鎖もしくは分枝C~Cアルキル基、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝C~Cアルキル基、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝C~Cアルコキシ基、ヒドラジノカルボニル基、アミジノ基、ニトロ基、シアノ基、イソシアノ基、シアナト基、イソシアナト基、チオシアナト基、イソチオシアナト基、ニトロソ基、オキソ基、イミノ基またはチオキソ基であることがより好ましい。[D]は、シクロへキシレン基、またはその他のC~Cシクロアルキレン基、二環式もしくは三環式C~C16シクロアルキレン基、フェニレン基、ナフチレン基、アントリレン基、フェナントリレン基、またはその他の単環式、二環式もしくは三環式不飽和5~16員環、ビフェニレン基、または、単環式、二環式もしくは三環式の飽和もしくは不飽和5~16員複素環であり、1個または複数の置換基で置換されていても置換されていなくても良く、置換されている場合は、前記置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン、直鎖もしくは分枝C~Cアルキル基、フェニル基、ベンジル基、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分枝C~Cアルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、メチレンジオキシ基、メルカプト基、直鎖もしくは分枝C~Cアルキルチオ基、フェニルチオ基、ベンジルチオ基、ホルミル基、直鎖もしくは分枝C~Cアルカノイル基、ベンゾイル基、ベンジルカルボニル基、カルボキシル基、直鎖もしくは分枝C~Cアルコキシカルボニル基、直鎖もしくは分枝C~Cアルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイル基、直鎖もしくは分枝C~Cアルキルカルバモイル基、 -NR(RおよびRは、それぞれ独立に、水素、直鎖もしくは分枝C~Cアルキル基、ホルミル基、直鎖もしくは分枝C~Cアルカノイル基、カルボキシル基、または直鎖もしくは分枝C~Cアルコキシカルボニル基である。)、スルホ基、直鎖もしくは分枝C~Cアルキルスルホ基、スルフィノ基、直鎖もしくは分枝C~Cアルキルスルフィノ基、ヒドロキシ置換された直鎖もしくは分枝C~Cアルキル基、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝C~Cアルキル基、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝C~Cアルコキシ基、ヒドラジノカルボニル基、アミジノ基、ニトロ基、シアノ基、イソシアノ基、シアナト基、イソシアナト基、チオシアナト基、イソチオシアナト基、ニトロソ基、オキソ基、イミノ基またはチオキソ基であることが、より好ましい。
【0018】
なお、本発明で「ハロゲン」とは、任意のハロゲン元素を指すが、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素があげられる。また、アルキル基としては、特に限定されないが、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基およびtert-ブチル基等があげられ、アルキル基をその構造中に含む基(例えば、アルキルカルバモイル基、アルコキシカルボニル基等)についても同様である。アルカノイル基としては、特に限定されないが、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、バレリル基およびイソバレリル基等があげられ、Cアルカノイル基(炭素数1のアルカノイル基)とはホルミル基を指すものとする。
【0019】
前記式[I]中、[A]は、ヒドロキシ基であるか、または、1もしくは複数の置換基で置換されたフェニル基、ナフチル基、アントリル基、もしくはフェナントリル基であり、前記置換基は、アミノ基およびヒドロキシ基の少なくとも一方を含むことがさらに好ましい。[B]は、下記式(101)~(153)のいずれかで表される分子から任意の1個の水素を除いた構造式で表される原子団であり、1個または複数の置換基で置換されていても置換されていなくても良く、
【0020】
【化8】
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【0021】
【化9】
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【0022】
【化10】
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【0023】
【化11】
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置換されている場合は、前記置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン、直鎖もしくは分枝C~Cアルキル基、フェニル基、ベンジル基、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分枝C~Cアルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、メチレンジオキシ基、メルカプト基、直鎖もしくは分枝C~Cアルキルチオ基、フェニルチオ基、ベンジルチオ基、ホルミル基、直鎖もしくは分枝C~Cアルカノイル基、ベンゾイル基、ベンジルカルボニル基、カルボキシ基、直鎖もしくは分枝C~Cアルコキシカルボニル基、直鎖もしくは分枝C~Cアルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイル基、直鎖もしくは分枝C~Cアルキルカルバモイル基、 -NR(RおよびRは、それぞれ独立に、水素、直鎖もしくは分枝C~Cアルキル基、ホルミル基、直鎖もしくは分枝C~Cアルカノイル基、カルボキシル基、または直鎖もしくは分枝C~Cアルコキシカルボニル基である。)、スルホ基、直鎖もしくは分枝C~Cアルキルスルホ基、スルフィノ基、直鎖もしくは分枝C~Cアルキルスルフィノ基、ヒドロキシ置換された直鎖もしくは分枝C~Cアルキル基、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝C~Cアルキル基、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝C~Cアルコキシ基、ヒドラジノカルボニル基、アミジノ基、ニトロ基、シアノ基、イソシアノ基、シアナト基、イソシアナト基、チオシアナト基、イソチオシアナト基、ニトロソ基、オキソ基、イミノ基またはチオキソ基であることがさらに好ましい。[D]は、前記式(101)~(153)のいずれかで表される分子から任意の2個の水素を除いた構造式で表される原子団であり、1個または複数の置換基で置換されていても置換されていなくても良く、置換されている場合は、前記置換基は、それぞれ独立に、ハロゲン、直鎖もしくは分枝C~Cアルキル基、フェニル基、ベンジル基、ヒドロキシ基、直鎖もしくは分枝C~Cアルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、メチレンジオキシ基、メルカプト基、直鎖もしくは分枝C~Cアルキルチオ基、フェニルチオ基、ベンジルチオ基、ホルミル基、直鎖もしくは分枝C~Cアルカノイル基、ベンゾイル基、ベンジルカルボニル基、カルボキシル基、直鎖もしくは分枝C~Cアルコキシカルボニル基、直鎖もしくは分枝C~Cアルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイル基、直鎖もしくは分枝C~Cアルキルカルバモイル基、 -NR(RおよびRは、それぞれ独立に、水素、直鎖もしくは分枝C~Cアルキル基、ホルミル基、直鎖もしくは分枝C~Cアルカノイル基、カルボキシル基、または直鎖もしくは分枝C~Cアルコキシカルボニル基である。)、スルホ基、直鎖もしくは分枝C~Cアルキルスルホ基、スルフィノ基、直鎖もしくは分枝C~Cアルキルスルフィノ基、ヒドロキシ置換された直鎖もしくは分枝C~Cアルキル基、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝C~Cアルキル基、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝C~Cアルコキシ基、ヒドラジノカルボニル基、アミジノ基、ニトロ基、シアノ基、イソシアノ基、シアナト基、イソシアナト基、チオシアナト基、イソチオシアナト基、ニトロソ基、オキソ基、イミノ基またはチオキソ基であることが、さらに好ましい。
【0024】
また、前記式[I]中、L、LおよびLは、同一であるかまたは異なり、それぞれ、メチレン基、エチレン基(ジメチレン基)もしくはトリメチレン基であるか、または存在しないことが一層好ましい。[A]は、ヒドロキシ基であるか、または、1もしくは複数の置換基で置換されたフェニル基であり、前記置換基は、それぞれ独立にアミノ基またはヒドロキシ基であることが一層好ましい。[D]は、o-フェニレン基、m-フェニレン基またはp-フェニレン基であることが、一層好ましい。[B]は、下記式(154)~(161)のいずれかで表される基であり、
【0025】
【化12】
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前記式(154)~(161)中、
およびRは、それぞれ独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、t-ブトキシカルボニル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、t-ブトキシカルボニルオキシ基、もしくは -NR(RおよびRは、それぞれ独立に、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、またはt-ブトキシカルボニル基である。)であるか、またはRとRが一体となってメチレンジオキシ基を形成し、
およびRは、それぞれ独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、もしくはメトキシ基であるか、またはRとRが一体となってメチレンジオキシ基を形成し、
Xは、NH、NCH、OまたはSであることが、一層好ましい。
【0026】
前記式[I]で表されるカルボキサミド誘導体のうち、特に好ましい化合物としては、例えば、
N-(2-アミノフェニル)-4-{[ベンジル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(2-アミノフェニル)-4-({(2-ヒドロキシエチル)[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル]アミノ}メチル)ベンズアミド、
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(3,4-ジフルオロベンジル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(3-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(2-ナフチルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-({(2-ヒドロキシエチル)[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}メチル)ベンズアミド、
4-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-{[メチル(2-ナフチルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(3-キノリニルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(3-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(3-キノリニルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
2-{{4-[1-(2-アミノアニリノ)ビニル]ベンジル}[(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)メチル]アミノ}エタノール、
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(2-ナフチルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
2-{{4-[1-(2-アミノアニリノ)ビニル]ベンジル}[(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)メチル]アミノ}エタノール、
N-(2-アミノフェニル)-4-({(2-ヒドロキシエチル)[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}メチル)ベンズアミド、
2-[{4-[1-(2-アミノアニリノ)ビニル]ベンジル}(1-ベンゾフラン-2-イルメチル)アミノ]エタノール、
N-(2-アミノフェニル)-4-{[[4-(ジメチルアミノ)ベンジル](2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(4-メトキシベンジル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(4-モルホリニルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(3,4-ジメトキシベンジル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(4-フルオロベンジル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
4-{[ベンジル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-N-(2-ヒドロキシフェニル)ベンズアミド、
4-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-N-(2-ヒドロキシフェニル)ベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-({(2-ヒドロキシエチル)[(1H-インドール-3-イル)メチル]アミノ}メチル)ベンズアミド、
2-([(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)メチル]{4-[1-(メチルアミノ)ビニル]ベンジル}アミノ)エタノール、
N-ヒドロキシ-4-({(2-ヒドロキシエチル)[(1-メチル1H-インドール-3-イル)メチル]アミノ}メチル)ベンズアミド、
2-((1-ベンゾフラン-2-イルメチル){4-[1-(メチルアミノ)ビニル]ベンジル}アミノ)エタノール、
2-([(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)メチル]{4-[1-(メチルアミノ)ビニル]ベンジル}アミノ)エタノール、
および
1-(4-{[(1-ベンゾフラン-2-イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)-N-メチルエチルエナミン
が挙げられる。
【0027】
本発明の化合物の使用方法としては、例えば、人間または動物の患者のHDAC活性に関連する疾患を治療もしくは予防するか、またはその症状を軽減するために、前記式[I]で表されるカルボキサミド誘導体、その互変異体および立体異性体、ならびに生理学的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される少なくとも一種類の物質の有効量を前記患者に投与しても良い。
【0028】
本発明の化合物の投与形態は特に限定されず、その目的に応じて、経口的に、または非経口的に投与することができる。経口剤として投与する時の形態は、特に限定されず、通常のおよび腸溶性錠剤、カプセル、ピル、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、溶剤、懸濁剤、シロップ、固体もしくは液体エアロゾル、および乳濁液等、当業者が通常用いる形態を選択することができる。また、非経口投与時の形態も特に限定されず、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与等、当業者が通常用いる形態を選択することができる。
【0029】
本発明の化合物の1回当たりの投与量および投与間隔等は特に限定されず、その目的に応じて適宜選択することができる。それらは、患者の年齢、体重、性別、医学的状態、病状、投与経路、患者の代謝・排泄機能のレベル、使用される剤形、投与される特定の化合物およびその塩を含む種々の要素を考慮して、当業者によって選定される。
【0030】
また、本発明の化合物の使用方法としては、例えば、医薬の製造のために、前記式[I]で表されるカルボキサミド誘導体、その互変異体および立体異性体、ならびに生理学的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される少なくとも一種類の物質を使用しても良い。すなわち、本発明の医薬は、前記式[I]で表されるカルボキサミド誘導体、その互変異体および立体異性体、ならびに生理学的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される少なくとも一種類の物質を活性成分として含む医薬である。前記活性成分は、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害活性を有することが好ましい。
【0031】
本発明の医薬は、例えば、一種類以上の薬学的に許容可能な添加物をさらに含むことが好ましい。すなわち、例えば、本発明の化合物を、投与に先立ち、一種類以上の薬学的に許容可能な添加物と共に製剤することが好ましい。前記添加物は、特に限定されないが、例えば、担体、希釈剤、香料、甘味料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、およびカプセル化材等の不活性物質である。また、これら以外にも、例えば、医薬の分野で一般に使用されている任意の添加物を適宜用いても良い。
【0032】
本発明の医薬の製造方法は特に限定されないが、例えば、前記活性成分を、希釈剤と混合しても良いし、担体に封入しても良い。前記担体は、例えば、カプセル、小袋、紙その他の容器の形態が可能である。前記担体は希釈剤を兼ねてもよく、固体でも、半固体でも、ビヒクルとして作用する液体でも良い。また、本発明の医薬の形態は、特に限定されないが、例えば、錠剤、ピル、散剤、ローゼンジ、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル、軟膏、軟・硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射用液および包装滅菌散剤等の種々の形態が可能である。
【0033】
前記添加物は、経口投与する場合は、例えば、以下に列挙する物質を使用することができる。担体としては、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、メチルセルロース等が可能である。崩壊剤としては、例えば、トウモロコシ粉、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸等が可能である。結合剤としては、例えば、ゼラチン、天然糖、ベータラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、アラビアゴム、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が可能である。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、食塩、タルク等が可能である。
【0034】
本発明の医薬は、例えば、前記活性成分がヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害活性を有することにより、細胞の増殖に関わる疾患の治療、症状の軽減および予防からなる群から選択される少なくとも一つの用途に使用することができる。前記細胞の増殖に関わる疾患は、例えば、脳腫瘍、頭頚部癌、神経芽細胞腫、副鼻孔癌、咽頭癌、食道癌、肺癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、肝癌、胆道癌、膵癌、前立腺癌、膀胱癌、精巣癌、乳癌、子宮癌、子宮筋腫、子宮頚癌、卵巣癌、急性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、悪性リンパ腫、赤血球増加症、真正多血症、本態性血小板増多症、骨髄腫、骨肉腫、絨毛癌、ホジキン病、非ホジキン病、膠芽種、星状細胞腫および軟組織肉腫からなる群から選択される少なくとも一つの疾患であることが好ましい。
【0035】
また、本発明の医薬は、例えば、前記活性成分が強い癌細胞増殖抑制活性を有することにより、抗癌剤および制癌剤の少なくとも一つの用途に使用できる。
【0036】
さらに、本発明の医薬は、例えば、心肥大改善薬、免疫抑制剤および遺伝子治療の効果増強剤からなる群から選択される少なくとも一つの用途に使用できる。また、本発明の医薬は、例えば、神経変性疾患の治療、症状の軽減および予防からなる群から選択される少なくとも一つの用途に使用できる。前記神経変性疾患は、ポリグルタミン酸反復配列の拡張に起因する疾患であることが好ましく、ハンチントン病、spino-bulbar muscular atrophy(SBMA)、 spinocerebellar ataxia type1(SCA1)、 dentatorubral-pallidoluysian atrophy(DRPLA)、 Machado-Joseph disease (SCA3) および spinocerebellar ataxia type6(SCA6)からなる群から選択される少なくとも一つの疾患が特に好ましい。
【0037】
また、本発明のHDACインヒビターは、前記式[I]で表されるカルボキサミド誘導体、その互変異体および立体異性体、ならびに生理学的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される少なくとも一種類の物質を含むHDACインヒビターである。
【0038】
次に、本発明の化合物の製造方法について説明する。しかし、本発明の化合物の製造方法は、以下で説明する製造方法には限定されず、どのような製造方法でも良い。
【0039】
前記式[I]で表されるカルボキサミド誘導体のうち、原子団[A]がアミノ置換芳香環である化合物は、例えば、下記フローチャートAに記載の製造方法により製造することができる。
【0040】
[フローチャートA]
【化13】
JP0004528918B2_000008t.gif

【0041】
上記フローチャートA中、原子団[B]、[D]、L、LおよびLは、前記式[I]と同じである。Arは芳香環である。L’は、末端に付加したホルミル基(-CHO)をメチレン基に変換することでLになる原子団である。L’は、末端に付加したホルミル基(-CHO)をメチレン基に変換することでLになる原子団である。Xは、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲンである。また、[D]は、例えば、o-フェニレン基、m-フェニレン基またはp-フェニレン基が好ましいが、これに限定されず、式[I]で示した他の原子団であっても良く、例えばナフチレン基、アントリレン基等であっても良い。Arは、例えば、o-フェニレン基、m-フェニレン基またはp-フェニレン基が好ましいが、これに限定されず、式[I]で示した他の原子団であっても良く、例えばナフチレン基、アントリレン基等であっても良い。
【0042】
以下、上記フローチャートA中の各工程について詳細に説明する。なお、反応温度、反応時間、溶媒、試薬等の各種反応条件は、以下で説明する条件には限定されず、必要に応じて適宜変更しても良い。
【0043】
[第1A工程]
【化14】
JP0004528918B2_000009t.gif
まず、上記式BocHN-L3-[D]-COOHで表される出発原料を準備する。この出発原料は、例えば、{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}安息香酸等が好ましい。次に、前記出発原料を、非プロトン性溶媒に溶解または懸濁させる。前記非プロトン性溶媒としては、例えば、トルエン等の炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭素、ジメチルホルムアミド等のアミドが挙げられ、単独で用いても二種類以上併用しても良い。さらに、この溶液または懸濁液に、ピリジン、トリエチルアミン、DMAP、DBU、DBN、等の塩基存在下或いは非存在下、二塩化オギサリル、塩化チオニル、又は、三塩化リン、等を加え、0~100℃で、数時間攪拌する。反応液から沈殿物を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮し、酸塩化物(1A)を得る。
【0044】
[第2A工程]
【化15】
JP0004528918B2_000010t.gif
第一工程で得られた一般式(1A)で示される酸塩化物を、ピリジン、トリエチルアミン、DMAP、DBU、DBN、等の塩基存在下或いは非存在下、一般式H2N-Ar-NO2で表される化合物、例えばニトロ基置換アニリンを加え、-10~100℃で、数時間攪拌する。反応液を減圧濃縮後、残渣をトルエン、エーテル、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン、等の適宜な溶媒に溶解し、酸、重曹、飽和食塩水等で洗浄後、無水硫酸ナトリウム或いは硫酸マグネシウムで乾燥する。この溶液を減圧濃縮後、残渣を、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、一般式(2A)で示されるアミド体を得る。
【0045】
[第3A工程]
【化16】
JP0004528918B2_000011t.gif
まず、アミド体(2A) を、水または水と親水性溶媒の混液に溶かし、溶液を調製する。前記親水性溶媒としては、特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、等が挙げられ、単独でも二種類以上併用しても良い。次に、この溶液に塩酸、臭酸、硫酸等の酸を用いて脱Boc化反応を行う。反応溶液を減圧濃縮後、乾燥させ、一般式(3A)で示されるアミン体を得る。
【0046】
[第4A工程]
【化17】
JP0004528918B2_000012t.gif
まず、アミン体(3A)を溶媒に溶かし、溶液を調製する。前記溶媒としては、例えば、クロロホルム、塩化メチレン(ジクロロメタン)等のハロゲン化炭素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル、アセトニトリル等のニトリル、メタノール、エタノール等のアルコールが挙げられ、単独で用いても二種類以上併用しても良い。次に、この溶液に、ピリジン、トリエチルアミン、DMAP、DBU、DBN、等の塩基存在下、[B]-L2'CHOで表されるアルデヒド、例えばアリールアルデヒド又はアリール基置換アルカナール及び酢酸、シュウ酸或いはトリフルオロ酢酸等の酸を加える。さらに、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム、或いは、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を加え、還元的アミノ化反応を行う。これを室温或いは25~100℃で1~10時間撹拌後、反応液を減圧濃縮し、残渣をトルエン、エーテル、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン等の適宜な溶媒に溶解し、酸、重曹、飽和食塩水等で洗浄する。無水硫酸ナトリウム或いは硫酸マグネシウムで乾燥後、この溶液を減圧濃縮する。残渣を、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、一般式(4A)で示される二級アミン体を得る。
【0047】
[第5A工程]
【化18】
JP0004528918B2_000013t.gif
まず、二級アミン体(4A)を、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル、アセトニトリル等のニトリル、メタノール、エタノール等のアルコール、或いはこれらの混液に溶かし、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、或いは、炭酸水素ナトリウムの存在下、X-L1OHで表されるハロゲン化アルコール、例えば2-ブロモエタノールを加えて、室温または25~100℃で撹拌する。反応液から沈殿物を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮する。残渣を、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、一般式(5A)で示される三級アミン体を得る。
【0048】
[第6A工程]
【化19】
JP0004528918B2_000014t.gif
三級アミン体(5A)を、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル、アセトニトリル等のニトリル、メタノール、エタノール等のアルコール、或いは、これらの混液に溶かし、塩化スズ(II)第二水和物、亜鉛アマルガム或いは鉄粉を加え、さらに、酢酸アンモニウム或いは塩酸を加え、室温~100℃で10分~3時間撹拌する。反応液から沈殿物を濾過して除いた後、濾液を濃縮する。残渣を、トルエン、エーテル、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン等の適宜な溶媒に溶解し、酸、重曹、飽和食塩水等で洗浄後、無水硫酸ナトリウム或いは硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣を、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物[I-1]を得る。
【0049】
[第4A’工程]
【化20】
JP0004528918B2_000015t.gif
まず、一般式(3A)で示されるアミン体を、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル、アセトニトリル等のニトリル、メタノール、エタノール等のアルコール、或いは、これらの混液に溶かす。次に、この容器に、ピリジン、トリエチルアミン、DMAP、DBU、DBN、等の塩基存在下、式OHC-L1'-OTBSで表される(tert- ブチルジメチルシリルオキシ)アルカナール及び酢酸、シュウ酸或いはトリフルオロ酢酸等の酸を加え、さらに、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム、或いは、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を加え、還元的アミノ化反応を行う。これを室温或いは25~100℃で1~10時間撹拌後、反応液を減圧濃縮し、残渣をトルエン、エーテル、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン等の適宜な溶媒に溶解し、酸、重曹、飽和食塩水等で洗浄する。無水硫酸ナトリウム或いは硫酸マグネシウムで乾燥後、この溶液を減圧濃縮する。残渣を、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、一般式(4A’)で示される二級アミン体を得る。
【0050】
[第5A’工程]
【化21】
JP0004528918B2_000016t.gif
一般式(4A’)で示される二級アミン体を、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル、アセトニトリル等のニトリル、メタノール、エタノール等のアルコール、或いは、これらの混液に溶かす。次に、この溶液に、ピリジン、トリエチルアミン、DMAP、DBU、DBN、等の塩基存在下、OHC-L2’-[B]で表されるアルデヒド、例えばアリールアルデヒド又はアリール基置換アルカナール及び酢酸、シュウ酸或いはトリフルオロ酢酸等の酸を加える。さらに、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム、或いは、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を加え、還元的アミノ化反応を行う。これを室温或いは25~100℃で1~10時間撹拌後、反応液を減圧濃縮し、残渣をトルエン、エーテル、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン等の適宜な溶媒に溶解し、酸、重曹、飽和食塩水等で洗浄する。無水硫酸ナトリウム或いは硫酸マグネシウムで乾燥後、この溶液を減圧濃縮する。残渣を、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、一般式(5A’)で示される三級アミン体を得る。
【0051】
[第6A’工程]
【化22】
JP0004528918B2_000017t.gif
まず、三級アミン体(5A’)を、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル、アセトニトリル等のニトリル、メタノール、エタノール等のアルコール、或いは、これらの混液に溶かし、塩化スズ(II)第二水和物、亜鉛アマルガム或いは鉄粉を加え、さらに、酢酸アンモニウム或いは塩酸を加え、室温~100℃で10分~5時間撹拌する。この反応液から沈殿物を濾過して除いた後、濾液を濃縮する。残渣を、トルエン、エーテル、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン等の適宜な溶媒に溶解し、酸、重曹、飽和食塩水等で洗浄後、無水硫酸ナトリウム或いは硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液を減圧濃縮して得られる残渣を、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、一般式(6A’)で示される還元体を得る。
【0052】
[第7A’工程]
【化23】
JP0004528918B2_000018t.gif
還元体(6A’)を、トリフルオロ酢酸、塩化水素酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の酸の水溶液に溶かし、室温~100℃で10分~7時間撹拌する。この反応液を減圧濃縮し、残渣を、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的の化合物[I-1]を得る。
【0053】
以上、前記フローチャートAについて説明した。
【0054】
次に、前記式[I]で表されるカルボキサミド誘導体のうち、原子団[A]がヒドロキシ基である化合物は、例えば、下記フローチャートBに記載の製造方法により製造することができる。
【0055】
[フローチャートB]
【化24】
JP0004528918B2_000019t.gif

【0056】
上記フローチャートB中、原子団[B]、[D]、L、LおよびLは、前記式[I]と同じである。L’は、末端に付加したホルミル基(-CHO)をメチレン基に変換することでLになる原子団である。L’は、末端に付加したホルミル基(-CHO)をメチレン基に変換することでLになる原子団である。L’は、末端に付加したホルミル基(-CHO)をメチレン基に変換することでLになる原子団である。Xは、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲンである。Rは、アルキル基等の置換基である。また、[D]は、例えば、o-フェニレン基、m-フェニレン基またはp-フェニレン基が好ましいが、これに限定されず、式[I]で示した他の原子団であっても良く、例えばナフチレン基、アントリレン基等であっても良い。
【0057】
以下、上記フローチャートB中の各工程について詳細に説明する。なお、反応温度、反応時間、溶媒、試薬等の各種反応条件は、以下で説明する条件には限定されず、必要に応じて適宜変更しても良い。
【0058】
[第1B工程]
【化25】
JP0004528918B2_000020t.gif
[B]-L2NH2で表されるアミン、例えば置換アニリンまたはアリール基置換アルキルアミンの塩酸塩を、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル、アセトニトリル等のニトリル、メタノール、エタノール等のアルコール、或いはこれらの混液に溶かす。次に、この溶液に、ピリジン、トリエチルアミン、DMAP、DBU、DBN、等の塩基存在下、OHC-L3'-[D]-COORで表されるアルデヒド、例えばアリールアルデヒドまたはアリール基置換アルカナール及び酢酸、シュウ酸或いはトリフルオロ酢酸等の酸を加える。さらに、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム、或いは、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を加え、室温或いは25~100℃で1~10時間撹拌し、還元的アミノ化反応を行う。
【0059】
または、前記還元的アミノ化反応は、以下のように行っても良い。すなわち、まず、[B]-L2NH2で表されるアミンの遊離塩基を、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル、アセトニトリル等のニトリル、メタノール、エタノール等のアルコール、或いはこれらの混液に溶かし、OHC-L3'-[D]-COORで表されるアルデヒド及び酢酸、シュウ酸或いはトリフルオロ酢酸等の酸を加える。さらに、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム、或いは、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を加え、室温或いは25~100℃で1~10時間撹拌し、還元的アミノ化反応を行う。
【0060】
前記還元的アミノ化反応で得られた反応液を減圧濃縮し、残渣をトルエン、エーテル、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン等の適宜な溶媒に溶解し、酸、重曹、飽和食塩水等で洗浄する。無水硫酸ナトリウム或いは硫酸マグネシウムで乾燥後、この溶液を減圧濃縮し、残渣を、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、一般式(1B)で示される二級アミン体を得る。
【0061】
[第2B工程]
【化26】
JP0004528918B2_000021t.gif
まず、二級アミン体(1B)をテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル、アセトニトリル等のニトリル、メタノール、エタノール等のアルコール、或いは、これらの混液に溶かす。次に、この溶液に、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、或いは、炭酸水素ナトリウムの存在下、X-L1OHで表されるハロゲン化アルコール、例えば2-ブロモアルカノールまたは2-ブロモエタノールを加え、室温または25~100℃で1~24時間撹拌する。反応液から沈殿物を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮する。残渣を、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、一般式(2B)で示される三級アミン体を得る。
【0062】
[第3B工程]
【化27】
JP0004528918B2_000022t.gif
一般式(2B)で示される三級アミン体および水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムのメタノール又はエタノール溶液に、ヒドロキシルアミンのメタノール又はエタノール溶液を加え、0~60℃で1~24時間攪拌する。反応溶液にドライアイス(固体状二酸化炭素の商品名)を加え、生じた沈殿物を濾過して取り除いた後、濾液を減圧濃縮する。残渣を、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的の化合物[I-2]を得る。
【0063】
[第1B’工程]
【化28】
JP0004528918B2_000023t.gif
まず、ClH3N-L3-[D]-COORで表されるアミン塩酸塩、例えば置換アニリンまたはアリール基置換アルキルアミンの塩酸塩を、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル、アセトニトリル等のニトリル、メタノール、エタノール等のアルコール、或いは、これらの混液に溶かす。次に、この溶液に、ピリジン、トリエチルアミン、DMAP、DBU、DBN、等の塩基存在下、OHC-L1'-OTBSで表される(tert- ブチルジメチルシリルオキシ)アルカナール及び酢酸、シュウ酸或いはトリフルオロ酢酸等の酸を加える。さらに、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム、或いは、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を加え、還元的アミノ化反応を行う。室温或いは25~100℃で1~10時間撹拌後、反応液を減圧濃縮する。残渣をトルエン、エーテル、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン、等に溶解し、酸、重曹、飽和食塩水等で洗浄後、無水硫酸ナトリウム或いは硫酸マグネシウムで乾燥する。この溶液を減圧濃縮し、残渣を、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、一般式(1B’)で示される二級アミン体を得る。
【0064】
[第2B’工程]
【化29】
JP0004528918B2_000024t.gif
まず、一般式(1B’)で示される二級アミン体を、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル、アセトニトリル等のニトリル、メタノール、エタノール等のアルコール、或いは、これらの混液に溶かす。次に、この溶液に、ピリジン、トリエチルアミン、DMAP、DBU、DBN、等の塩基存在下、[B]-L2'CHOで表されるアルデヒド、例えばアリールカルボキサアルデヒド及び酢酸、シュウ酸或いはトリフルオロ酢酸等の酸を加える。さらに、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム、或いは、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を加え、還元的アミノ化反応を行う。室温或いは25~100℃で1~10時間撹拌後、反応液を減圧濃縮し、残渣をトルエン、エーテル、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン等の適宜な溶媒に溶解し、酸、重曹、飽和食塩水等で洗浄する。無水硫酸ナトリウム或いは硫酸マグネシウムで乾燥後、この溶液を減圧濃縮し、残渣を、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、一般式(2B’)で示される三級アミン体を得る。
【0065】
[第3B’工程]
【化30】
JP0004528918B2_000025t.gif
三級アミン体(2B’)を、トリフルオロ酢酸、塩化水素酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の酸の水溶液に溶かし、室温~100℃で10分~7時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣を、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、一般式(3B’)で示される三級アミン体を得る。
【0066】
[第4B’工程]
【化31】
JP0004528918B2_000026t.gif
一般式(3B’)で示される三級アミン体および水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムのメタノール又はエタノール溶液に、ヒドロキシルアミンのメタノール又はエタノール溶液を加え、0~60℃で1~24時間攪拌する。反応溶液にドライアイスを加え、生じた沈殿物を濾過して取り除いた後、濾液を減圧濃縮する。残渣を、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的の化合物[I-2]を得る。
【0067】
[第1B''工程]
【化32】
JP0004528918B2_000027t.gif
ClH3N-L3-[D]-COORで表されるアミン塩酸塩、例えば置換アニリンまたはアリール基置換アルキルアミンの塩酸塩を、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル、アセトニトリル等のニトリル、メタノール、エタノール等のアルコール、或いはこれらの混液に溶かす。次に、この溶液に、ピリジン、トリエチルアミン、DMAP、DBU、DBN、等の塩基存在下、[B]-L2’CHOで表されるアルデヒド、例えばアリールアルデヒドまたはアリール基置換アルカナール及び酢酸、シュウ酸或いはトリフルオロ酢酸等の酸を加える。さらに、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム、或いは、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を加え、室温或いは25~100℃で1~10時間撹拌し、還元的アミノ化反応を行う。
【0068】
または、前記還元的アミノ化反応は、以下のように行っても良い。すなわち、まず、ClH3N-L3-[D]-COORで表されるアミン塩酸塩の遊離塩基を、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル、アセトニトリル等のニトリル、メタノール、エタノール等のアルコール、或いはこれらの混液に溶かし、[B]-L2’CHOで表されるアルデヒド及び酢酸、シュウ酸或いはトリフルオロ酢酸等の酸を加える。さらに、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム、或いは、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を加え、室温或いは25~100℃で1~10時間撹拌し、還元的アミノ化反応を行う。
【0069】
前記還元的アミノ化反応で得られた反応液を減圧濃縮し、残渣をトルエン、エーテル、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン等の適宜な溶媒に溶解し、酸、重曹、飽和食塩水等で洗浄する。無水硫酸ナトリウム或いは硫酸マグネシウムで乾燥後、この溶液を減圧濃縮し、残渣を、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、一般式(1B)で示される二級アミン体を得る。
【0070】
[第2B''工程]
【化33】
JP0004528918B2_000028t.gif
まず、二級アミン体(1B)を、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル、アセトニトリル等のニトリル、メタノール、エタノール等のアルコール、或いは、これらの混液に溶かす。次に、この溶液に、L1'CHOで表されるホルムアルデヒド或いはアルキルアルデヒド及び酢酸、シュウ酸或いはトリフルオロ酢酸等の酸を加える。さらに、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム、或いは、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を加え、還元的アルキル化反応を行う。室温或いは25~100℃で1~10時間撹拌後、反応液を減圧濃縮し、残渣をトルエン、エーテル、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン等の適宜な溶媒に溶解し、酸、重曹、水酸化カリウム、飽和食塩水等で洗浄する。残渣を、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、一般式(2B'')で示される三級アミン体を得る。
【0071】
[第3B''工程]
【化34】
JP0004528918B2_000029t.gif
一般式(2B'')で示される三級アミン体および水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムのメタノール又はエタノール溶液に、ヒドロキシルアミンまたはその塩酸塩のメタノール又はエタノール溶液を加え、0~60℃で1~24時間攪拌する。反応溶液にドライアイスを加え、生じた沈殿物を濾過して取り除いた後、濾液を減圧濃縮する。残渣を、必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的の化合物[I-3]を得る。
【0072】
以上、前記フローチャートBについて説明した。
【実施例】
【0073】
次に、本発明の実施例について説明する。しかし、本発明は以下の実施例に限定されない。
【0074】
[測定条件等]
以下のデータにおいて、融点(mp)は全て未補正値である。核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、日本電子 商品名JNM-EX270 FT NMR SYSTEM(H測定時270MHz)を用いて測定した。ケミカルシフトは百万分率(ppm)で表している。内部標準0ppmには、テトラメチルシラン(TMS)を用いた。結合定数(J)は、ヘルツで示しており、略号s、d、t、q、mおよびbrは、それぞれ、一重線(singlet)、二重線(doublet)、三重線(triplet)、四重線(quartet)、多重線(multiplet)および広幅線(broad)を表す。赤外(IR)スペクトルは、島津製作所 商品名FTIR-8400を用い、KBr法により測定した。質量分析(MS)は、日本電子 商品名Tandem MStation JMS-700を用い、電子衝撃イオン化法(EI-MS)、エレクトロスプレーイオン化法(ESI-MS)、または高速原子衝突イオン化法(FAB-MS)により行った。また、高分解能質量分析(HR-MS、HR-EI-MSおよびHR-FABMS)も、上記の機器を用いて行った。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、プレコートされたシリカゲルプレート(Merck社 商品名Merck Silica gel 60 F254 PLC Plate)を用いて行った。全てのカラムクロマトグラフィー分離には、シリカゲル(Merck社 商品名Merck Silica gel 60)を用いた。全ての化学物質は、試薬級であり、和光純薬工業株式会社、Sigma-Aldorich. Co.、関東化学株式会社および東京化成工業株式会社から購入した。
【0075】
[合成]
下記の通り、実施例1~11の化合物(カルボキサミド誘導体)を合成した。
【0076】
実施例1
N-(2-アミノフェニル)-4-{[ベンジル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド
【0077】
(化合物1)
【化35】
JP0004528918B2_000030t.gif

【0078】
(第1A工程)
tert-ブチル 4-(クロロカルボニル)ベンジルカルバメート (化合物1a)
4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}安息香酸(14.2 g)の無水トルエン懸濁液(240 mL)に、無水ジメチルホルムアミド(0.16 mL)、ピリジン(27 mL)、二塩化オキサリル(9.7 mL)を順番に加え、室温で6時間撹拌した。反応液から沈殿物を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮し、粗生成物として無色油状の化合物1a(15.1 g, 収率99%)を得た。
【0079】
(第2A工程)
tert-ブチル 4-[(2-ニトロアニリノ)カルボニル]ベンジルカルバメート (化合物1b)
化合物1a(21.6 g)のピリジン溶液(240 mL)に、o-ニトロアニリン(12.2 g)を加え、室温で13時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルムに溶解し、10%塩酸、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、黄色結晶の化合物1b(17.3 g, 収率58%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0080】
[化合物1b]mp 129.4-131.6℃; IR (KBr) cm-1 3356, 1678, 1607, 1583, 1433, 1366, 1171, 970, 899, 870; 1H NMR (CD3OD) δ1.48 (9H, s , tBu), 4.42 (2H, d, J = 5.6 Hz, PhCH2), 7.23 (1H, t, J = 7.6 Hz, arom.H1), 7.46 (2H, d, J = 8.0 Hz, arom.H), 7.72 (1H, t, J = 7.2 Hz, arom.H1), 7.97 (2H, d, J = 8.4 Hz, arom.H), 8.29 (1H, dd, J = 1.2, 8.2 Hz, arom.H1), 9.00 (1H, dd, J = 1.6, 8.6 Hz, arom.H1); EI-MS m/z: 371 (M)+; HR-EI-MS m/z: (M)+ 計算値 C19H21N3O5, 371.1481; 実測値, 371.1487.
【0081】
(第3A工程)
4-(アミノメチル)-N-(2-ニトロフェニル)ベンズアミド塩酸塩(化合物1c)
化合物1b(17.1 g)のメタノール(1700 mL)溶液に、12 N 塩酸(60 mL)を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、乾燥させ、黄色結晶の化合物1c(14.0 g, 収率99%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0082】
[化合物1c]mp 223.3-226.7℃; IR (KBr) cm-1 3373, 2905, 1688, 1609, 1585, 1454, 1387, 1198, 959, 887; 1H NMR (CDCl3) δ4.23 (2H, s, PhCH2), 7.39 (1H, t, J = 7.2 Hz, arom.H1), 7.66 (2H, d, J = 8.4 Hz, arom.H), 7.76 (1H, t, J = 6.8 Hz, arom.H1), 8.06 (2H, d, J = 8.0 Hz, arom.H), 8.20 (1H, dd, J = 1.6, 8.2 Hz, arom.H1), 8.35 (1H, d, J = 8.4 Hz, arom.H1); EI-MS m/z: 271 (M)+; HR-EI-MS m/z: (M)+計算値 C14H13N3O3, 271.0957; 実測値, 271.0959.
【0083】
(第4A工程)
4-[(ベンジルアミノ)メチル]-N-(2-ニトロフェニル)ベンズアミド (化合物1d)
化合物1c(5.5 g)のメタノール(440 mL)溶液に、トリエチルアミン(2.5 mL)、ベンズアルデヒド(1.8 mL)、酢酸(4.4 mL)、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム(1.13 g)を順番に加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルムに溶解し、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1: 1)で精製し、黄色結晶の化合物1d(3.34 g, 収率51.6%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0084】
[化合物1d]mp 91.0-92.8℃; IR (KBr) cm-1 3377, 3328, 2939, 2332, 1682, 1607, 1583, 1435, 1273; 1H NMR (CDCl3) δ3.81 (2H, s, PhCH2NH), 3.90 (2H, s, CH2PhCO), 7.19 -7.35 (6H, m, arom.H6), 7.53 (2H, d, J = 8.4 Hz, arom.H), 7.73 (1H, t, J = 7.2 Hz, arom.H1), 7.96 (2H, d, J = 8.0 Hz, arom.H2), 8.28 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz, arom.H1), 9.00 (1H, dd, J = 1.2, 8.6 Hz, arom.H1), 11.3 (1H, s, CONH); EI-MS m/z: 361 (M)+; HR-EI-MS m/z: (M)+計算値 C21H19N3O3, 361.1426; 実測値, 361.1450.
【0085】
(第5A工程)
4-{[ベンジル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-N-(2-ニトロフェニル)ベンズアミド (化合物1e)
化合物1d(3.2 g)のアセトニトリル(85 mL)溶液に、炭酸カリウム(4.9 g)、2-ブロモエタノール(12.5mL)を順番に加え、60℃で8時間撹拌した。反応液から沈殿物を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1 : 1)で精製し、黄色油状の化合物1e(1.47g, 収率41%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0086】
[化合物1e]IR (KBr) cm-1 3362, 2806, 1688, 1607, 1502, 1454, 1433, 1275, 1146, 980, 862; 1H NMR (CD3OD) δ2.54 (2H, t, J = 6.4 Hz, NCH2CH2OH), 3.52 (2H, s, PhCH2NH), 3.55 (2H, s, CH2PhCO), 3.58 (2H, t, J = 6.4 Hz, NCH2CH2OH), 7.08-7.75 (9H, m, arom.H9), 7.76 (2H, t, J = 8.8 Hz, arom.H2), 8.00 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz, arom.H1), 8.49 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz, arom.H1); FAB-MS m/z: 406 (M+H)+; HR-FAB-MS m/z: (M+H)+ 計算値 C23H24N3O4, 406.1767; 実測値, 407.1765.
【0087】
(第6A工程)
N-(2-アミノフェニル)-4-{[ベンジル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド
【0088】
(化合物1)
化合物1e(1.4 g)のメタノール(120 mL)溶液に、塩化すず(II)第二水和物(4.87 g)、酢酸アンモニウム(2.87 g)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応液から沈殿物を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。これをクロロホルムに溶解し、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮し、黄色結晶の化合物1(0.53 g, 収率40%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0089】
[化合物1]mp 119.2-121.9 ℃; IR (KBr) cm-1 3360, 2795, 2714, 1632, 1611, 1531, 1362, 1232, 1161, 885; 1H NMR (CD3OD) δ2.64 (2H, t, J = 6.0 Hz, NCH2CH2OH), 3.62 (2H, t, J = 7.6 Hz, NCH2CH2OH), 3.68 (2H, s, PhCH2NH), 3.74 (2H, s, CH2PhCO), 6.73-7.37 (9H, m, arom.H9), 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz, arom.H2), 7.93 (2H, d, J = 8.0 Hz, arom.H2); EI-MS m/z: 375 (M)+; HR-EI-MS m/z: (M)+ 計算値 C23H25N3O2, 375.1947; 実測値, 375.1973.
【0090】
実施例2
N-(2-アミノフェニル)-4-({(2-ヒドロキシエチル)[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル]アミノ}メチル)ベンズアミド (化合物2)
【0091】
【化36】
JP0004528918B2_000031t.gif

【0092】
(第4A工程)
4-({[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル]アミノ}メチル)-N-(2-ニトロフェニル)ベンズアミド (化合物2a)
化合物1c(3.0 g)のメタノール(330 mL)溶液に、トリエチルアミン(1.5 mL)、1-メチルインドール-3-カルボキサアルデヒド(1.56 g)、酢酸(3.3 mL)、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム(0.61 g)を順番に加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルムに溶解し、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をクロロホルム:ヘキサン混合溶媒で再結晶し、黄色結晶の化合物2a(1.65 g, 収率40.6%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0093】
[化合物2a]mp 178.5-181.3℃; IR (KBr) cm-1 2878, 2773, 2704, 1674, 1585, 1506, 1339, 1251, 1150, 972, 739; 1H NMR (DMSO-d6) δ3.83 (3H, s, NMe), 4.27 (2H, s, 1-メチル-1H-インドール-CH2), 4.34 (2H, s, CH2Phe), 7.12-8.03 (13H, m, arom.H13), 9.52 (1H, brs, CH2NH), 10.88 (1H, s, CONH); FAB-MS m/z: 415 (M+H)+; HR-FAB-MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H23N4O3, 415.1770; 実測値, 415.1786.
【0094】
(第5A工程)
4-({(2-ヒドロキシエチル)[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル]アミノ}メチル)-N-(2-ニトロフェニル)ベンズアミド (化合物2b)
化合物2a(0.7 g)のアセトニトリル(17 mL)懸濁液に、炭酸カリウム(0.93 g)、2-ブロモエタノール(2.4mL)を順番に加え、60℃で7時間撹拌した。反応液から沈殿物を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=8 : 5)で精製し、黄色油状の化合物2b(0.48g, 収率62.7%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0095】
[化合物2b]IR (KBr) cm-1 3356, 2930, 2822, 1805, 1774, 1688, 1607, 1454, 1271, 1146, 1072, 899; 1H NMR (CDCl3) δ2.68 (2H, t, J = 5.6Hz, NCH2CH2OH), 3.61 (2H, t, J = 5.6Hz, NCH2CH2OH), 3.68 (2H, s, 1-メチル-1H-インドール-CH2), 3.70 (3H, s, NMe), 3.80 (2H, s, CH2Phe), 6.97-8.92 (13H, m, arom.H13), 11.23 (1H, s, CONH); FAB-MS m/z: 459 (M+H)+; HR-FAB-MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H27N4O4, 459.2032; 実測値, 459.2017.
【0096】
(第6A工程)
N-(2-アミノフェニル)-4-({(2-ヒドロキシエチル)[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル]アミノ}メチル)ベンズアミド (化合物2)
化合物2b(0.22 g)のメタノール(18 mL)溶液に、塩化すず(II)第二水和物(0.66 g)、酢酸アンモニウム(0.39 g)を加え、60℃で10分撹拌した。反応液から沈殿物を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。これをクロロホルムに溶解し、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をPLCプレート(クロロホルム:ヘキサン=9 : 1)で精製し、茶色結晶の化合物2(26.4 mg, 収率12.6%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0097】
[化合物2]mp 154.1-156.7℃; IR (KBr) cm-1 3725, 2924, 2820, 1651, 1612, 1506, 1454, 1327, 1051, 976, 856; 1H NMR (CDCl3) δ2.68 (2H, t, J = 5.6Hz, NCH2CH2OH), 3.58 (2H, t, J = 5.6Hz, NCH2CH2OH), 3.63 (2H, s, 1-メチル-1H-インドール-CH2), 3.75 (3H, s, NMe), 3.82 (2H, s, CH2Phe), 6.79-8.02 (13H, m, arom.H13); FAB-MS m/z: 429 (M+H)+; HR-FAB-MS m/z: (M+H)+ 計算値 C26H29N4O2, 429.2291; 実測値, 429.2263.
【0098】
実施例3
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド (化合物3)
【0099】
【化37】
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【0100】
(第4A工程)
4-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(2-ニトロフェニル)ベンズアミド (化合物3a)
化合物1c(1.0 g)のメタノール(88 mL)溶液に、トリエチルアミン(0.45 mL)、1, 3-ベンゾジオキソール-5-カルボキサアルデヒド(0.49 g)、酢酸(0.88 mL)、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム(0.20 g)を順番に加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルムに溶解し、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=2 : 1)で精製し、黄色結晶の化合物3a(0.33 g, 収率24.8%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0101】
[化合物3a]mp 74.6-76.8℃; IR (KBr) cm-1 ; 3371, 2885, 2800, 2340, 1684, 1604, 1450, 1377, 1192, 988, 899; 1H NMR (CD3OD) δ3.68 (2H, s, 1,3-ベンゾジオキソール-CH2), 3.82 (2H, s, PhCH2), 5.92 (2H, s, OCH2), 6.75 -6.81 (2H, m, arom.H2), 6.88 (1H, d, J = 1.2 Hz, arom.H1), 7.36-8.43 (8H, m, arom.H8); FAB-MS m/z: 406 (M+H)+; HR-FAB-MS m/z: (M+H)+ 計算値 C22H20N3O5, 406.1403; 実測値, 406.1388.
【0102】
(第5A工程)
4-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-N-(2-ニトロフェニル)ベンズアミド (化合物3b)
化合物3a(0.19 g)のアセトニトリル(4.7 mL)懸濁液に、炭酸カリウム(0.13 g)、2-ブロモエタノール(0.67 mL)を順番に加え、60℃で一晩撹拌した。反応液から沈殿物を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1 : 2)で精製し、黄色油状の化合物3b(0.2 g, 収率94.1%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0103】
[化合物3b]IR (KBr) cm-1 3362, 2887, 2316, 1805, 1774, 1688, 1587, 1248, 1148, 1074, 972, 773; 1H NMR (CDCl3) δ2.68 (2H, t, J = 5.6Hz, NCH2CH2OH), 3.55 (2H, s, 1,3-ベンゾジオキソール-CH2), 3.62 (2H, t, J = 5.6Hz, NCH2CH2OH), 3.69 (2H, s, PhCH2), 5.95 (2H, s, OCH2), 6.73-6.82 (3H, m, arom.H3), 7.22 (1H, t, J = 6.0Hz, arom.H1), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz, arom.H2), 7.72 (1H, t, J = 8.4 Hz, arom.H1), 7.97 (2H, d, J = 8.0 Hz, arom.H2), 8.28 (1H, dd, J = 1.6, 8.6 Hz, arom.H1), 9.00 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 8.6 Hz, arom.H1), 11.34 (1H, s, PhCONH); FAB-MS m/z: 450 (M+H)+; HR-FAB-MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H24N3O6, 450.1665; 実測値, 450.1692.
【0104】
(第6A工程)
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド (化合物3)
化合物3b(0.22 g)のメタノール(7.9 mL)溶液に、塩化すず(II)第二水和物(0.36 g)、酢酸アンモニウム(0.22 g)を加え、60℃で5分撹拌した。反応液から沈殿物を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。これをクロロホルムに溶解し、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をPLCプレート(酢酸エチル:ヘキサン=4 : 1)で精製し、黄色結晶の化合物3(23.0 mg, 収率20.1%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0105】
[化合物3]mp 135.2-137.3℃; IR (KBr) cm-1 3389, 3310, 2939, 2833, 1638, 1524, 1439, 1325, 1248, 1057, 860; 1H NMR (CD3OD) δ2.52 (2H, t, J = 6.0 Hz, NCH2CH2OH), 3.45 (2H, s, 1,3-ベンゾジオキソール-CH2), 3.53 (2H, t, J = 6.0 Hz, NCH2CH2OH), 3.59 (2H, s, PhCH2), 5.80 (2H, s, OCH2), 6.63-7.21 (7H, m, arom.H7), 7.43 (2H, d, J = 8.0 Hz, arom.H2), 7.84 (2H, d, J = 8.0 Hz, arom.H2); FAB-MS m/z: 420 (M+H)+; HR-FAB-MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H26N3O4, 420.1923; 実測値, 420.1919.
【0106】
実施例4
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(3,4-ジフルオロベンジル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド (化合物4)
【0107】
【化38】
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【0108】
(第4A工程)
4-{[(3,4-ジフルオロベンジル)アミノ]メチル}-N-(2-ニトロフェニル)ベンズアミド (化合物4a)
化合物1c(3.6 g)のメタノール(317 mL)溶液に、トリエチルアミン(1.62 mL)、3,4-ジフルオロベンズアルデヒド(1.27 ml)、酢酸(3.17 mL)、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム(0.73 g)を順番に加え、室温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルムに溶解し、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1 : 3)で精製し、黄色結晶の化合物4a(1.49 g, 収率32.0%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0109】
[化合物4a]mp 65.6-67.8℃; IR (KBr) cm-1 3346, 3261, 2835, 1923, 1678, 1607, 1433, 1344, 1271, 899; 1H NMR (CDCl3) δ3.77 (2H, s, 3,4-ジフルオロフェニル-CH2), 3.89 (2H, s, PhCH2,), 7.06-7.26 (5H, m, arom.H4), 7.52 (2H, d, J = 8.0 Hz, arom.H2), 7.74 (1H, t, J = 7.2 Hz, arom.H1), 7.97 (2H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz, arom.H2), 8.29 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz, arom.H1); FAB-MS m/z 398 (M+H)+; EI-MS m/z: 397 (M)+; HR-EI-MS m/z: (M)+計算値 C21H17F2N3O3, 397.1238; 実測値, 397.1259.
【0110】
(第5A工程)
4-{[(3,4-ジフルオロベンジル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-N-(2-ニトロフェニル)ベンズアミド (化合物4b)
化合物4a(0.92 g)のアセトニトリル(23 mL)懸濁液に、炭酸カリウム(0.64 g)、2-ブロモエタノール(0.82 mL)を順番に加えて、60℃で一晩撹拌した。反応液から沈殿物を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1 : 2)で精製し、黄色油状の化合物4b(0.94 g, 収率92.3%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0111】
[化合物4b]IR (KBr) cm-1 3481, 3352, 2922, 1684, 1607, 1499, 1456, 1340, 1205, 955; 1H NMR (CDCl3) δ2.68 (2H, t, J = 5.6Hz, NCH2CH2OH), 3.57-3.65 (4H, m, 3,4- ジフルオロフェニル -CH2, NCH2CH2OH), 3.66 (2H, s, PhCH2), 3.69 (2H, s, PhCH2), 7.02-7.50 (6H, m, arom.H6), 7.72 (1H, t, J = 7.2 Hz, arom.H1), 7.96-8.29 (2H, m, arom.H2), 8.99 (1H, d, J = 1.3, arom.H1), 9.01 (1H, d, J = 1.2 Hz, arom.H1); FAB-MS m/z: 442 (M+H)+; HR-FAB-MS m/z: (M+H)+ 計算値 C23H22F2N3O4, 442.1578; 実測値, 442.1558.
【0112】
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(3,4-ジフルオロベンジル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド (化合物4)
化合物4b(0.46 g)のメタノール(30 mL)溶液に、塩化すず(II)第二水和物(1.38 g)、酢酸アンモニウム(0.83 g)を加え、60℃で30分撹拌した。反応液から沈殿物を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。これをクロロホルムに溶解し、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をPLCプレート(酢酸エチル:ヘキサン=4 : 1)で精製し、黄色結晶の化合物4(0.13 g, 収率29.2%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0113】
[化合物4]mp 137.6-140.1℃; IR (KBr) cm-1 3356, 2959, 2357, 1611, 1516, 1458, 1325, 1203, 970, 940; 1H NMR (CD3OD) δ2.68 (2H, t, J = 5.2 Hz, NCH2CH2OH), 3.48 (2H, s, 3,4- ジフルオロフェニル -CH2), 3.60-3.69 (4H, m, NCH2CH2OH, PhCH2), 3.59 (2H, s, PhCH2), 6.85-7.45 (9H, m, arom. H9), 7.89 (2H, d, J = 7.6 Hz, arom.H2); FAB-MS m/z: 412 (M+H)+; EI-MS m/z: 411 (M)+; HR-EI-MS m/z: (M)+計算値 C23H23F2N3O2, 411.1758; 実測値, 411.1787.
【0114】
実施例5
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(4-メトキシベンジル)アミノ]メチル}ベンズアミド (化合物 5)
【0115】
【化39】
JP0004528918B2_000034t.gif

【0116】
(第4A工程)
4-{[(4-メトキシベンジル)アミノ]メチル}-N-(2-ニトロフェニル)ベンズアミド (化合物5a)
化合物1c(1.0 g)のメタノール(100 mL)溶液に、トリエチルアミン(0.45 mL)、4-メトキシベンズアルデヒド(0.4 ml)、酢酸(1.0 mL)、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム(0.20 g)を順番に加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルムに溶解し、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3 : 2)で精製し、緑色結晶の化合物5a(0.25 g, 収率20.0%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0117】
[化合物5a]mp 58.0-60.3℃; IR (KBr) cm-1 3369, 2822, 1682, 1607, 1551, 1508, 1437, 1339, 986, 935; 1H NMR (CDCl3) δ3.71 (2H, s, 4-メトキシフェニル-CH2), 3.78 (3H, s, OMe), 3.88 (2H, s, PhCH2,), 6.86 (2H, d, J = 6.4 Hz, arom.H2), 7.17 (1H, t, J = 7.2 Hz, arom.H1), 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz, arom.H2), 7.49 (2H, d, J = 8.0 Hz, arom.H2), 7.66 (1H, t, J = 6.0 Hz, arom.H1), 7.93 (2H, d, J = 8.4 Hz, arom.H2), 8.23 (1H, dd, J = 1.6, 8.6 Hz, arom.H1), 8.97 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz, arom.H1), 11.30 (1H, s, CONH); EI-MS m/z: 391 (M)+; HR-EI-MS m/z: (M)+ 計算値 C22H21N3O4, 391.1532; 実測値, 391.1534.
【0118】
(第5A工程)
4-{[(2-ヒドロキシエチル)(4-メトキシベンジル)アミノ]メチル}-N-(2-ニトロフェニル)ベンズアミド (化合物5b)
化合物5a(0.21 g)のアセトニトリル(10 mL)溶液に、炭酸カリウム(0.29 g)、2-ブロモエタノール(0.75 mL)を順番に加え、60℃で一晩撹拌した。反応液から沈殿物を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3 : 2)で精製し、緑色油状の化合物5b(0.16 g, 収率75.3%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0119】
[化合物5b]IR (KBr) cm-1 3360, 2930, 1805, 1774, 1688, 1607, 1454, 1340, 1074, 899; 1H NMR (CDCl3) δ2.67 (2H, t, J = 5.6Hz, NCH2CH2OH), 3.56-3.62 (4H, m, 4-メトキシフェニル -CH2, NCH2CH2OH), 3.69 (2H, s, PhCH2), 3.79 (3H, s, OMe), 6.87 (2H, d, J = 6.8 Hz, arom.H2), 7.22-7.24 (3H, m, arom.H3), 7.50 (2H, d, J = 8.4 Hz, arom.H2), 7.71 (1H, t, J = 5.6 Hz, arom.H1), 7.93 (2H, d, J = 1.6 Hz, arom.H2), 8.25 (1H, dd J = 1.2, 8.4 Hz, arom.H1), 8.94 (1H, d, J = 7.6Hz, arom.H1), 11.27 (1H, s, CONH); FAB-MS m/z: 436 (M+H)+; HR-FAB-MS m/z: (M+H)+ 計算値 C24H26N3O5, 436.1872; 実測値, 436.1855.
【0120】
(第6A工程)
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(4-メトキシベンジル)アミノ]メチル}ベンズアミド (化合物 5)
化合物5b(0.15 g)のメタノール(13 mL)溶液に、塩化すず(II)第二水和物(0.47 g)、酢酸アンモニウム(0.28 g)を加え、60℃で30分撹拌した。反応液から沈殿物を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。これをクロロホルムに溶解し、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をPLCプレート(酢酸エチル)で精製し、黄色結晶の化合物5(17 mg, 収率12.0%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0121】
[化合物5]mp 127.0-129.1℃; IR (KBr) cm-1 3360, 2924, 2359, 1611, 1506, 1454, 1321, 1240, 939; 1H NMR (CDCl3) δ2.68 (2H, t, J = 5.6 Hz, NCH2CH2OH), 3.59-3.62 (4H, m, 4-メトキシフェニル -CH2, NCH2CH2OH), 3.68 (2H, s, PhCH2), 3.81 (3H, s, OMe), 6.85-6.88 (4H, m, arom.H4), 7.10 (1H, t, J = 6.0 Hz, arom.H1), 7.22 (2H, d, J = 8.8 Hz, arom.H2), 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz, arom.H1), 7.44 (2H, d, J = 8.4 Hz, arom.H2), 7.81 (1H, s, CONH), 7.87 (2H, d, J = 8.4 Hz, arom.H2); EI-MS m/z: 405 (M)+; HR-EI-MS m/z: (M)+計算値 C24H27N3O3, 405.2052; 実測値, 405.2057.
【0122】
実施例6
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(3-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド (化合物6)
【0123】
【化40】
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【0124】
(第4A’工程)
4-{[(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]メチル}-N-(2-ニトロフェニル)ベンズアミド(化合物6a)
化合物1c (8.0 g) のメタノール溶液 (650 ml)に、トリエチルアミン( 3.6 mL)、(tert- ブチルジメチルオキシ)アセトアルデヒド(5.0 ml)、酢酸(0.65 mL) 、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム(1.63 g) を順番に加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルムに溶解し、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3: 2)で精製し、緑色油状の化合物6a(3.75 g, 収率33.5%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0125】
[化合物6a]IR (KBr) cm-1 3360, 2928, 2855, 1692, 1607, 1502, 1454, 1339, 1256, 1074, 899; 1H NMR (CD3OD) δ0.02 (6H, s, Si(CH3)2), 0.86 (9H, s, SitBu), 2.64 (2H, t, J = 5.2 Hz, NCH2CH2OSi), 3.70 (2H, t, J = 5.2 Hz, NCH2CH2OSi), 3.80 (2H, s, PhCH2), 7.24 (1H, t, J = 6.4 Hz, arom.H1), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz, arom.H2), 7.63 (1H, t, J = 6.0 Hz, arom.H1), 7.85 (1H, t, J = 8.4 Hz, arom.H1), 8.09 (1H, dd, J = 1.6, 8.2 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 1.2, 8.8 Hz); FAB-MS m/z: 430 (M+H)+; HR-FAB-MS m/z: (M+H)+ 計算値 C22H32N3O4Si, 430.2162; 実測値, 430.2176.
【0126】
(第5A’工程)
4-{[(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)(3-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}-N-(2-ニトロフェニル)ベンズアミド (化合物6b)
化合物6a(1.5 g)のメタノール(20 mL)溶液に、3-ピリジンカルボキサアルデヒド(0.33 mL)、酢酸(0.2 mL)、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム(0.22 g)を順番に加え、室温で5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルムに溶解し、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3: 2)で精製し、緑色油状の化合物6b(0.67 g, 収率36.6%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0127】
[化合物6b]IR (KBr) cm-1 3360, 2928, 2855, 1692, 1607, 1501, 1433, 1339, 1146, 1016, 937; 1H NMR (CD3OD) δ0.02 (6H, s, Si(CH3)2), 0.87 (9H, s, SitBu), 2.59 (2H, t, J = 6.0 Hz, NCH2CH2OSi), 3.68 (2H, t, J = 4.0 Hz, NCH2CH2OSi), 3.72 (2H, s, CH2PhCO), 3.75 (2H, s, ピリジン-CH2), 7.18-8.53 (12H, m, arom.H12); FAB-MS m/z: 521 (M+H)+; HR-FAB-MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H37N4O4Si, 521.2584; 実測値, 521.2580.
【0128】
(第6A’工程)
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)(3-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド(化合物6c)
化合物6b(0.61 g)のメタノール(14 mL)溶液に、塩化すず(II)第二水和物(1.76 g)、酢酸アンモニウム(1.04 g)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応液から沈殿物を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。これをクロロホルムに溶解し、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮し、茶色油状の化合物6c(0.38 g, 収率59%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0129】
[化合物6c]IR (KBr)cm-1 2928, 2855, 2822, 1649, 1502, 1452, 1315, 1099, 937, 835; 1H NMR (CD3OD) δ0.03 (6H, s, Si(CH3)2), 0.87 (9H, s, SitBu), 2.62 (2H, t, J = 5.6 Hz, NCH2CH2OSi), 3.71(2H, t, J = 4.4 Hz, NCH2CH2OSi), 3.73 (2H, s, CH2PhCO), 3.74 (2H, s, ピリジン-CH2), 6.74-8.51 (12H, m, arom.H12); FAB-MS m/z: 491 (M+H)+; HR-FAB-MS m/z: (M+H)+ 計算値 C28H39N4O2Si, 491.2842; 実測値, 491.2827.
【0130】
(第7A’工程)
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(3-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド (化合物6)
化合物6c(0.32 g)の95%トリフルオロ酢酸溶液 (3.4 mL)を、50℃で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、茶色油状の化合物6(0.24 g, 収率98%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0131】
[化合物6]IR (KBr) cm-1 3624, 2851, 2611, 1730, 1680, 1632, 1454, 1315, 1198, 1134, 837; 1H NMR (CD3OD) δ3.89 (2H, t, J = 5.2 Hz, NCH2CH2OH), 3.92 (2H, s, ピリジン-CH2), 4.62 (2H, t, J = 7.8 Hz, NCH2CH2OH), 4.79 (2H, s, CH2PhCO), 7.34-9.06 (12H, m, arom.H12); FAB-MS m/z: 377 (M+H)+; HR-FAB-MS m/z: (M+H)+ 計算値 C22H25N4O2, 377.1978; 実測値, 377.1987.
【0132】
実施例7
N-ヒドロキシ-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(2-ナフチルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド (化合物7)
【0133】
【化41】
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【0134】
(第1B''工程)
メチル 4-{[(2-ナフチルメチル)アミノ]メチル}ベンゾエート(化合物7a)
メチル 4-(アミノメチル)ベンゾエート塩酸塩(5.0 g)のジクロロメタン(50 mL)溶液に、トリエチルアミン (0.41 mL)、2-ナフトアルデヒド(3.88 g)、水素化ほう素ナトリウム(0.94 g)を順番に加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮後、10%炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1: 4)で精製し、無色結晶の化合物7a(2.2 g, 収率29.6%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0135】
[化合物7a]mp 56.3-59.2℃; IR (KBr) cm-1 2951, 2824, 1715, 1508, 1437, 1308, 1275, 1196, 1016, 860, 756;1H NMR (CDCl3) δ3.90 (2H, s, NaphCH2), 3.91 (3H, s, CO2Me), 3.97 (2H, s, PhCH2), 7.42-7.49 (5H, m, arom.H), 7.75-7.83 (4H, m, arom.H4), 7.99 (1H, m, J = 2.2 Hz, arom.H1), 8.01 (1H, m, arom.H1); EI-MS m/z: 305 (M)+; HR-EI-MS m/z: (M)+ 計算値 C20H19NO2, 305.1416; 実測値, 305.1415.
【0136】
(第2B工程)
メチル 4-{[(2-ヒドロキシエチル)(2-ナフチルメチル)アミノ]メチル}ベンゾエート(化合物7b)
化合物7a(0.5 g)のアセトニトリル(16 mL)溶液に、炭酸カリウム(0.45 g)、2-ブロモエタノール(.2.3 mL)を順番に加え、60℃で一晩撹拌した。反応液から沈殿物を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1: 2)で精製し、無色結晶の化合物7b(0.23 g, 収率39.7%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0137】
[化合物7b]mp 93.5-96.1℃; IR (KBr) cm-1 3528, 2827, 2708, 1715, 1609, 1508, 1360, 1173, 986, 854; 1H NMR (CDCl3) δ2.71 (2H, t, J = 5.2 Hz, NCH2CH2OH), 3.61 (2H, t, J = 6.4 Hz, NCH2CH2OH), 3.71 (2H, s, NaphCH2), 3.77 (2H, s, PhCH2), 3.90 (3H, s, CO2Me), 7.37-7.50 (5H, m, arom.H5), 7.71 (1H, s, arom.H1), 7.77-7.83 (3H, m, arom.H3), 8.00 (1H, d, J = 1.6 Hz, arom.H1), 8.01 (1H, d, J = 1.6 Hz, arom.H1); EI-MS m/z: 349 (M)+; HR-EI-MS m/z: (M)+ 計算値 C22H23NO3, 349.1678; 実測値, 349.1691.
【0138】
(第3B工程)
N-ヒドロキシ-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(2-ナフチルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド(化合物7)
化合物7b(0.1 g)の1M 水酸化カリウムメタノール溶液(0.25 mL)溶液に、2M ヒドロキシルアミンメタノール溶液(1.4 mL)を加えた後、室温で5時間攪拌した。反応溶液にドライアイスを加え、生じた沈殿物を濾過して取り除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をPLCプレート(クロロホルム:メタノール=17: 3)で精製し、茶色結晶の化合物7(27.9 mg, 収率27.6%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0139】
[化合物7]mp 61.1-63.5℃; IR (KBr) cm-1 3647, 3529, 2826, 2360, 2340, 1616, 1124, 1016, 897, 856; 1H NMR (CD3OD) δ2.62 (2H, t, J = 6.0 Hz, NCH2CH2OH), 3.56 (2H, t, J = 6.4 Hz, NCH2CH2OH), 3.70 (2H, s, NaphCH2), 3.77 (2H, s, PhCH2), 7.30-7.44 (5H, m, arom.H5), 7.70 (4H, d, J = 8.4 Hz, arom.H4), 7.87 (2H, d, J = 8.0 Hz, arom.H); FAB-MS m/z: 351 (M+H)+; HR-FAB-MS m/z: (M+H)+ 計算値 C21H23N2O3, 351.1709; 実測値, 351.1692.
【0140】
実施例 8
N-ヒドロキシ-4-({(2-ヒドロキシエチル)[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}メチル)ベンズアミド (化合物8)
【0141】
【化42】
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【0142】
(第1B工程)
メチル 4-({[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}メチル)ベンゾエート(化合物8a)
3-(2-アミノエチル)インドール(1.0 g)のメタノール(11 mL)溶液に、メチル 4-ホルミルベンゾエート (1.0 g)、酢酸(0.11 ml)、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム(0.39 g)を順番に加え、室温で一晩攪拌した。反応液から沈殿物を取り除いた後、濾液を減圧濃縮した。これをクロロホルムに溶解し、10%炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=49: 1)で精製し、茶色油状の化合物8a(1.2 g, 収率63.0%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0143】
[化合物8a]IR (KBr) cm-1 3408, 2843, 2361, 1715, 1612, 1435, 1416, 1109, 966, 743; 1H NMR (CDCl3) δ2.95-3.02 (4H, m, インドール-C2H4), 3.84 (2H, s, PhCH2), 3.89 (3H, s, CO2Me), 6.98 (1H, s, インドール-NH), 7.08-7.33 (6H, m, arom.H6), 7.60 (1H, d, J = 8.0 Hz, arom.H1), 7.95 (2H, d, J = 8.0 Hz, arom.H), 8.24 (1H, s, NHCH2Ph); EI-MS m/z: 308 (M)+; HR-EI-MS m/z: (M)+ 計算値 C19H20N2O2, 308.1525; 実測値, 308.1495.
【0144】
(第2B工程)
メチル 4-({(2-ヒドロキシエチル)[2-(1H-インドール3-イル)エチル]アミノ}メチル)ベンゾエート(化合物8b)
化合物8a(0.62 g)のアセトニトリル(20 mL)溶液に、炭酸カリウム(1.1 g)、2-ブロモエタノール(.0.71 mL)を順番に加えて、60℃で10時間撹拌した。反応液から沈殿物を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=49: 1)で精製し、茶色油状の化合物8b(0.47 g, 収率66.2%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0145】
[化合物8b]IR (KBr) cm-1 3410, 2949, 1715, 1611, 1574, 1456, 1283, 1113, 1018, 964; 1H NMR (CDCl3) δ2.74 (2H, t, J = 6.0 Hz, NCH2CH2OH), 2.84-2.95 (4H, m, インドール-C2H4), 3.56 (2H, t, J = 6.0 Hz, NCH2CH2OH), 3.75 (2H, s, PhCH2), 3.91 (3H, s, CO2Me), 6.93 (1H, s, インドール-NH), 7.02-7.43 (7H, m, J = 8.0 Hz, arom.H7), 7.92 (2H, d, J = 8.4 Hz, arom.H), 8.06 (1H, s, NHCH2Ph); EI-MS m/z: 352 (M)+; HR-EI-MS m/z: (M)+ 計算値 C21H24N2O3, 352.1787; 実測値, 352.1780.
【0146】
(第3B工程)
N-ヒドロキシ-4-({(2-ヒドロキシエチル)[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}メチル)ベンズアミド(化合物8)
化合物8b(0.46 g)の1M 水酸化カリウムメタノール溶液(1.4 mL)溶液に、2M ヒドロキシルアミンメタノール溶液(8.3 mL)を加えた後、室温で4時間攪拌した。反応溶液にドライアイスを加え、生じた沈殿物を濾過して取り除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9: 1)で精製し、茶色結晶の化合物8(0.1 g, 収率22.1%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0147】
[化合物8]mp 93.4-95.8℃; IR (KBr) cm-1 3532, 2851, 1715, 1611, 1574, 1456, 1283, 1113, 1018, 964; 1H NMR (CD3OD) δ2.73-2.95 (6H, m, NCH2CH2OH, インドール-C2H4), 3.63 (2H, t, J = 5.6 Hz, NCH2CH2OH), 3.80 (2H, s, PhCH2), 6.92 (1H, t, J = 7.6 Hz, arom.H1), 6.98 (1H, s, arom.H1), 7.04 (1H, t, J = 7.6 Hz, arom.H1), 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz, arom.H1), 7.37 (1H, d, J = 7.6 Hz, arom.H1), 7.44 (2H, d, J = 7.6 Hz, arom.H2), 7.67 (2H, d, J = 7.2 Hz, arom.H2); FAB-MS m/z: 354 (M+H)+; HR-FAB-MS m/z: (M+H)+ 計算値 C20H24N3O3, 354.1818; 実測値, 354.1832.
【0148】
実施例 9
4-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-N-ヒドロキシベンズアミド (化合物9)
【0149】
【化43】
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【0150】
(第1B''工程)
メチル 4-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)アミノ]メチル}ベンゾエート (化合物9a)
メチル 4-(アミノメチル)ベンゾエート塩酸塩(1.3 g)のメタノール(67 mL)溶液に、トリエチルアミン (0.92 mL)、1, 3-ベンゾジオキソール-5-カルボキサアルデヒド(1.0 g)、シアノトリヒドロほう素ナトリウム(0.94 g)を順番に加え、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1: 2)で精製し、無色非定形晶の化合物9a(0.65 g, 収率32.6%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0151】
[化合物9a]mp 41.2-43.9℃; IR (KBr) cm-1 3308, 2839, 1947, 1703, 1240, 1092, 928, 802; 1H NMR (CDCl3) δ1.66 (1H, s, NHCH2Phe), 3.69 (2H, s, 1,3-ベンゾジオキソール-CH2), 3.82 (2H, s, CH2Phe), 3.90 (3H, s, CO2Me), 5.95 (2H, s, OCH2), 6.75 (2H, d, J = 0.8Hz, arom.H2), 6.85 (1H, s, arom.H1), 7.40 (2H, d, J = 8.8Hz, arom.H2), 8.00 (2H, dd, J = 1.6, 6.6Hz, arom.H2); FAB-MS m/z: 300 (M+H)+; HR-FAB-MS m/z: (M+H)+ 計算値 C17H18NO4, 300.1236; 実測値, 300.1238.
【0152】
(第2B工程)
メチル 4-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ベンゾエート (化合物9b)
化合物9a(0.38 g)のアセトニトリル(16 mL)溶液に、炭酸カリウム(0.70 g)、2-ブロモエタノール(.0.98 mL)を順番に加え、60℃で8時間撹拌した。反応液から沈殿物を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=2: 3)で精製し、無色油状の化合物9b(0.13 g, 収率31.0%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0153】
[化合物9b]IR (KBr) cm-13433, 2951, 1720, 1489, 1281, 1040, 930, 756; 1H NMR (CDCl3) δ2.65 (2H, t, J = 5.6Hz, NCH2CH2OH), 3.52 (2H, s, 1,3-ベンゾジオキソール-CH2), 3.59 (2H, t, J = 5.6Hz, NCH2CH2OH), 5.94 (2H, s, OCH2), 6.70-6.80 (3H, m, arom.H3), 7.39 (2H, d, J = 8.4Hz, arom.H2), 8.00 (2H, dd, J = 1.6, 7.2Hz, arom.H2); FAB-MS m/z: 344 (M+H)+; HR-FAB-MS m/z: (M+H)+ 計算値 C19H22NO5, 344.1498; 実測値, 344.1511.
【0154】
(第3B工程)
4-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-N-ヒドロキシベンズアミド (化合物9)
化合物9b(0.1 g)の1M 水酸化カリウムメタノール溶液(1.2 mL)溶液に、2M ヒドロキシルアミンメタノール溶液(7.4 mL)を加えた後、室温で4時間攪拌した。反応溶液にドライアイスを加え、生じた沈殿物を濾過して取り除いた後、濾液を減圧濃縮した。これをクロロホルムに溶解し、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮し、茶色非定形晶の化合物9(74.1 mg, 収率72.9%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0155】
[化合物9]mp 90.0-92.3℃; IR (KBr) cm-12822, 2359, 1489, 1246, 1038, 930, 812, 754; 1H NMR (CDCl3) δ2.66 (2H, t, J = 5.6Hz, NCH2CH2OH), 3.48 (2H, s, 1,3-ベンゾジオキソール-CH2), 3.52-3.58 (4H, m, CH2Phe, NCH2CH2OH), 5.95 (2H, s, OCH2), 6.70-6.79 (3H, m, arom.H3), 7.39 (2H, d, J = 8.4Hz, arom.H2), 7.65 (2H, brs, arom.H2); FAB-MS m/z: 345 (M+H)+; HR-FAB-MS m/z: (M+H)+ 計算値 C18H21N2O5, 345.1450; 実測値, 345.1440.
【0156】
実施例 10
N-ヒドロキシ-4-{[メチル(2-ナフチルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド (化合物10)
【0157】
【化44】
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【0158】
(第2B''工程)
メチル 4-{[メチル(2-ナフチルメチル)アミノ]メチル}ベンゾエート (化合物 10a)
ホルムアルデヒド(1.4 ml) のアセトニトリル(6.6 mL)溶液に、化合物7a (0.5 g) と シアノトリヒドロほう素ナトリウム (0.31 g) を順次加えた。10 分後、酢酸 (0.17 mL) を加え、室温で2時間攪拌した。この溶液に酢酸 (0.17 mL) を加え、室温で 15 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後ジエチルエーテルに溶解し、2 M水酸化カリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1: 4)で精製し、無色結晶の化合物10a(0.46 g, 収率88.3%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0159】
[化合物10a]mp 55.3-56.6℃; IR (KBr) cm-1 2951, 2797, 1719, 1690, 1576, 1414, 1277, 991, 824; 1H NMR (CDCl3) δ2.22 (3H, s, NCH3), 3.60 (2H, s, NaphCH2), 3.68 (2H, s, PhCH2), 3.90 (3H, s, CO2Me), 7.42-7.55 (5H, m, arom.H5), 7.76 (1H, s, arom.H1), 7.82 (3H, d, J = 8.4 Hz, arom.H3), 8.01 (2H, d, J = 8.4 Hz, arom.H2); FAB-MS m/z: 320 (M+H)+; HR-FAB-MS m/z: (M+H)+ 計算値 C21H22NO2, 320.1651; 実測値, 320.1671.
【0160】
(第3B''工程)
N-ヒドロキシ-4-{[メチル(2-ナフチルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド (化合物10)
化合物10a(0.2 g)の1M 水酸化カリウムメタノール溶液(5 mL)溶液に、2M ヒドロキシルアミンメタノール溶液(7.8 mL)を加えた後、室温で7時間攪拌した。反応溶液にドライアイスを加え、生じた沈殿物を濾過して取り除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を蒸留水に懸濁させ、吸引濾過後、無色結晶の化合物10(66.4 mg, 収率33.1%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0161】
[化合物10]mp 149.2-151.7℃; IR (KBr) cm-1 2990, 2800, 2378, 1923, 1719, 1653, 1558, 1327, 897; 1H NMR (CDCl3) δ2.11 (3H, s, NCH3), 3.54 (2H, s, NaphCH2), 3.65 (2H, s, PhCH2), 7.35 (2H, d, J = 8.0 Hz, arom.H2), 7.49 (2H, t, J = 3.6 Hz, arom.H2), 7.55 (1H, d, J = 8.4 Hz, arom.H1), 7.74 (2H, d, J = 7.6 Hz, arom.H2), 7.83 (1H, s, arom.H1), 7.88 (3H, d, J = 8.4 Hz, arom.H3); FAB-MS m/z: 321 (M+H)+; HR-FAB-MS m/z: (M+H)+ 計算値 C20H21N2O2, 321.1603; 実測値, 321.1579.
【0162】
実施例11
N-ヒドロキシ-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(3-キノリニルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド (化合物11)
【0163】
【化45】
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【0164】
(第1B’工程)
メチル 4-{[(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]メチル}ベンゾエート (化合物11a)
4-(アミノメチル)ベンゾエート塩酸塩(9.26 g)のジクロロメタン(92 mL)溶液に、トリエチルアミン (7.4 mL)、(tert- ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(8.7 mL)、水素化ほう素ナトリウム(1.7 g)を順番に加え、室温で6時間攪拌した。反応液は減圧濃縮後、クロロホルムに溶解し、10%炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン:クロロホルム:トリエチルアミン=100:200:700:9)で精製し、黄色油状の化合物11a (5.0 g, 収率33.6%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0165】
[化合物11a]IR (KBr) cm-1 3325, 1726, 1612, 1435, 1360, 1258, 1107, 1020, 939, 756; 1H NMR (CDCl3) δ0.02 (6H, s, Si(CH3)2), 0.76 (9H, s, SitBu), 2.67 (2H, t, J = 5.2 Hz, NCH2CH2OSi), 3.68 (2H, t, J = 5.2 Hz, NCH2CH2OSi), 3.81 (2H, s, CH2PhCO), 3.85 (3H, s, CO2Me), 7.34 (2H, d, J = 8.0 Hz, arom.H2), 7.94 (2H, d, J = 8.4 Hz, arom.H2); FAB-MS m/z: 324 (M+H)+; HR-FAB-MS m/z: (M+H)+ 計算値 C17H30NO3Si, 324.1995; 実測値, 324.2025.
【0166】
(第2B’工程)
メチル 4-{[(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)(3-キノリニルメチル)アミノ]メチル}ベンゾエート (化合物11b)
化合物11a (0.2 g) のメタノール溶液 (1.2 ml)に、3-キノリンカルボキサアルデヒド(5.0 ml)、酢酸(11.7 μL) 、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム(40.2 mg) を順番に加え、室温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルムに溶解し、10%炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19: 1)で精製し、茶色油状の化合物11b(0.11 g, 収率38.4%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0167】
[化合物11b]IR (KBr) cm-1 2951, 2955, 2330, 1722, 1611, 1497, 1387, 1279, 1192, 958, 812; 1H NMR (CDCl3) δ0.02 (6H, s, Si(CH3)2), 0.85 (9H, s, SitBu), 2.67 (2H, t, J = 6.0 Hz, NCH2CH2OSi), 3.73 (2H, t, J = 6.0 Hz, NCH2CH2OSi), 3.75 (2H, s, キノリン-CH2), 3.86 (2H, s, CH2PhCO), 3.89 (3H, s, CO2Me), 7.34 (2H, d, J = 8.0 Hz, arom.H2), 7.94 (2H, d, J = 8.4 Hz, arom.H2), 7.25-8.09 (9H, m, arom.H9), 8.93 (1H, m, arom.H1); FAB-MS m/z: 465 (M+H)+; HR-FAB-MS m/z: (M+H)+ 計算値 C27H37N2O3Si, 465.2573; 実測値, 465.2563.
【0168】
(第3B’工程)
メチル 4-{[(2-ヒドロキシエチル)(3-キノリニルメチル)アミノ]メチル}ベンゾエート (化合物11c)
化合物11b(70 mg)の95%トリフルオロ酢酸溶液 (0.67 mL)を、50℃で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をPLCプレート(クロロホルム:メタノール=9: 1)で精製し、茶色油状の化合物11c(40.8 mg, 収率77.4%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0169】
[化合物11c]IR (KBr) cm-1 3300, 2800, 1717, 1609, 1499, 1277, 1252, 1105, 982, 835; 1H NMR (CDCl3) δ 2.75 (2H, t, J = 5.2 Hz, NCH2CH2OH), 3.68 (2H, t, J = 5.2 Hz, NCH2CH2OH), 3.71 (2H, s, キノリン-CH2), 3.84 (2H, s, CH2PhCO), 3.88 (3H, s, CO2Me), 7.23-8.12 (9H, m, arom.H9), 8.89 (1H, s, arom.H1); FAB-MS m/z: 351 (M+H)+; HR-FAB-MS m/z: (M+H)+ 計算値 C21H23N2O3, 351.1706; 実測値, 351.1716.
【0170】
(第4B’工程)
N-ヒドロキシ-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(3-キノリニルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド (化合物11)
化合物11c(40 mg)の1M 水酸化カリウムメタノール溶液(0.2 mL)溶液に、2M ヒドロキシルアミンメタノール溶液(1.1 mL)を加えた後、室温で5時間攪拌した。反応溶液にドライアイスを加え、生じた沈殿物を濾過して取り除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をPLCプレート(クロロホルム:メタノール=9: 1)で精製し、茶色結晶の化合物11(40.8 mg, 収率51.9%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0171】
[化合物11]mp 62.9-65.2℃; IR (KBr) cm-1 2924, 2851, 1715, 1697, 1557, 1499, 1362, 1202, 1016, 897; 1H NMR (CD3OD) δ 2.61 (2H, t, J = 6.0 Hz, NCH2CH2OH), 3.59 (2H, t, J = 6.0 Hz, NCH2CH2OH), 3.69 (2H, s, キノリン-CH2), 3.79 (2H, s, CH2PhCO), 7.40-7.91 (8H, m, arom.H8), 8.19 (1H, s, arom.H1), 8.77 (1H, s, arom.H1); FAB-MS m/z: 352 (M+H)+; HR-FAB-MS m/z: (M+H)+計算値 C20H22N3O3, 352.1661; 実測値, 352.1644.
【0172】
実施例 12
N-ヒドロキシ-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(3-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド (化合物12)
【0173】
【化46】
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【0174】
(第2B’工程)
メチル 4-{[(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)(3-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}ベンゾエート (化合物12a)
化合物 11a (1.3 g)のメタノール(41 mL)溶液に、3-ピリジンカルボキサアルデヒド(0.39 mL)、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム(0.26 g)を順番に加え、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルムに溶解し、飽和重曹、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)で精製し、黄色油状の化合物12a (0.82 g, 収率48.6%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0175】
[化合物12a]IR (KBr) cm-1 3186, 2829, 2361, 1638, 1458, 1431, 1136, 1032, 1016, 895; 1H NMR (CDCl3) δ0.02 (6H, s, Si(CH3)2), 0.86 (9H, s, SitBu), 2.64 (2H, t, J = 6.0 Hz, NCH2CH2OSi), 3.68 (2H, s, ピリジン-CH2), 3.71 (2H, s, CH2PhCO), 3.73 (2H, t, J = 4.4 Hz, NCH2CH2OSi), 3.89 (3H, s, CO2Me), 7.22-7.25 (1H, m, arom.H1), 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz, arom.H2), 7.72 (1H, m, arom.H1), 8.00 (2H, d, J = 8.4 Hz, arom.H2), 8.49 (1H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz, arom.H1), 8.59 (1H, d, J = 1.2 Hz, arom.H1); FAB-MS m/z: 415 (M+H)+; HR-FAB-MS m/z: (M+H)+ 計算値 C23H35N2O3Si, 415.2417; 実測値, 415.2443.
【0176】
(第3B’工程)
メチル 4-{[(2-ヒドロキシエチル)(3-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}ベンゾエート (化合物12b)
化合物12a (0.82 g)の95%トリフルオロ酢酸溶液 (8.8 mL)を、50℃で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー (クロロホルム:メタノール=19: 1)で精製し、黄色油状の化合物12b (0.33 g, 収率54.2%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0177】
[化合物12b]IR (KBr) cm-1 3252, 2824, 1717, 1611, 1435, 1281, 1175, 1111, 1020, 964, 756; 1H NMR (CDCl3) δ 2.68 (2H, t, J = 5.6 Hz, NCH2CH2OH), 3.64-3.69 (6H, m, NCH2CH2OH, ピリジン-CH2, CH2PhCO), 3.91 (3H, s, CO2Me), 3.89 (3H, s, CO2Me), 7.27 (1H, t, J = 4.8 Hz, arom.H1), 7.40 (2H, d, J = 8.0 Hz, arom.H2), 7.66 (1H, d, J = 7.6 Hz, arom.H1), 8.00 (2H, d, J = 8.0 Hz, arom.H2), 8.50 (1H, d, J = 4.8 Hz, arom.H1), 8.53 (1H, s, arom.H1); FAB-MS m/z: 301 (M+H)+; HR-FAB-MS m/z: (M+H)+ 計算値 C17H21N2O3, 301.1552; 実測値, 301.1563.
【0178】
(第4B’工程)
N-ヒドロキシ-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(3-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド (化合物12)
化合物12b(140 mg)の1M 水酸化カリウムメタノール溶液(0.54 mL)溶液に、2M ヒドロキシルアミンメタノール溶液(3.4 mL)を加えた後、室温で5時間攪拌した。反応溶液にドライアイスを加え、生じた沈殿物を濾過して取り除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をPLCプレート(クロロホルム:メタノール=9: 1)で精製し、茶色油状の化合物12(16.8 mg, 収率16.4%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
【0179】
[化合物12]IR (KBr)cm-1 3186, 2829, 2361, 1638, 1458, 1431, 1313, 1136, 1032, 850; 1H NMR (CDCl3) δ 2.69 (2H, t, J = 5.6 Hz, NCH2CH2OH), 3.64-3.72 (6H, m, NCH2CH2OH, ピリジン-CH2, CH2PhCO), 3.91 (3H, s, CO2Me), 7.27 (1H, t, J = 4.8 Hz, arom.H1), 7.40 (2H, d, J = 8.0 Hz, arom.H2), 7.66 (1H, d, J = 7.6 Hz, arom.H1), 8.00 (2H, d, J = 8.0 Hz, arom.H2), 8.50 (1H, d, J = 4.8 Hz, arom.H1), 8.53 (1H, s, arom.H1); FAB-MS m/z: 302 (M+H)+; HR-FAB-MS m/z: (M+H)+ 計算値 C16H20N3O3, 302.1505; 実測値, 302.1511.
【0180】
[薬理試験]
以下の通り、実施例1~12の化合物の薬理試験を行った。
【0181】
薬理試験例 1 (ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用)
(1)ヒストン脱アセチル化酵素阻害活性の測定
実施例の化合物および対照化合物について、HDAC(ヒストン脱アセチル化酵素)阻害活性を測定し、算出した。対照化合物としては、本発明者らが合成したMS-275及びSAHAを用いた。
【0182】
前記阻害活性の測定および算出は、株式会社サイクレックス製HDAC(ヒストン脱アセチル化酵素)蛍光アッセイキットを用い、WO 01/040506号公報(PCT/JP00/08417)記載の方法にしたがって行った。すなわち、まず、測定手順1アッセイ当たり、基質ペプチドであるBoc-Val-Leu-(Ac)Lys-MCAの10 mM DMSO溶液1 μlを、64 μl のHDAC反応バッファー (25 mM Tris HCl, pH 7.5) に添加し、蛍光測定用マイクロプレートに分注し、30℃に保温した。次に、各ウェルにヒストン脱アセチル化酵素液 10μlを添加し、検体(実施例化合物溶液または対照化合物溶液)の存在下または非存在下、30℃で60分間、脱アセチル化反応させた。反応後、25 mM Tris HCl, pH 7.5を用いて至適濃度に希釈したペプチダーゼ液5μlと、5Xプロテアーゼ反応バッファー20μlを各ウェルに添加し、マイクロプレート用蛍光リーダーで150秒毎の蛍光強度を測定した。前記5Xプロテアーゼ反応バッファーの組成は、500 mM Tris HCl, pH 9.650 mM βメルカプトエタノールからなる。蛍光強度は、Wallac 1420 ARVOsx マルチラベルカウンター(商品名、amershampharmacia biotech 社製)で測定した。
【0183】
なお、SAHAのみ、部分精製酵素HDACsを用い、[3H]アセチル化ヒストンを基質とし、WO 00/021979号公報 (PCT/JP99/05597)およびWO 03/070691号公報(PCT/JP03/01681)記載の方法にしたがって阻害活性を測定した。
【0184】
表1に、被検物質(実施例化合物または対照化合物)の50%の酵素阻害を惹起する濃度(IC50: nM)を示す。
【0185】
【表1】
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【0186】
表1から分かる通り、本実施例の化合物は、MS-275およびSAHAと同等か、またはそれよりも優れたHDAC(ヒストン脱アセチル化酵素)阻害活性を示した。特に、実施例9の化合物は、SAHAの2倍以上およびMS-275の20倍以上の活性を示し、実施例7、10および11の化合物は、SAHAの約10倍またはそれ以上、およびMS-275の約100倍またはそれ以上の活性を示した。
【0187】
薬理試験例 2 (ヒト大腸癌細胞 HCT116 増殖抑制活性)
実施例の化合物および対照化合物について、論文 (Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2004, 12, 4351-4360) 記載の方法に従い、細胞増殖抑制活性を測定し、IC50 を求めた。対照化合物は、薬理試験例1と同じく、本発明者らが合成したMS-275及びSAHAを用いた。
【0188】
細胞増殖抑制活性測定は、以下のように行った。すなわち、まず、ヒト大腸癌細胞 HCT116 を 96ウェルプレートにまき込み、続いて検体溶液(溶媒:10%ウシ胎児血清含有RPMI 1640培地(オーストラリアMoregatc Bio Tech社、lot No. 49300604)、6 doses)またはブランク溶液を添加した。2日間培養後、前記細胞を、10 mM Tris緩衝液(pH 8.5)に溶かした0.05%メチレンブルーで染色し、さらに、蒸留水で連続的に洗浄した。そして、前記染色色素を3%塩酸で抽出し、OD660(波長660nmにおける蛍光強度)を、Benchmark Plus(米国Bio-Rad社の商品名)ミクロプレートリーダーを用いて測定することにより、細胞増殖抑制活性を測定した。
【0189】
表2に、被検物質(実施例化合物または対照化合物)の50%の酵素阻害を惹起する濃度(IC50: nM)を示す。
【0190】
【表2】
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【0191】
表2から分かる通り、本実施例の化合物は、いずれも、MS-275およびSAHAと同等以上のヒト大腸癌細胞 HCT116 増殖抑制活性を示した。特に、実施例7および10の化合物は、MS-275およびSAHAよりも格段にHCT116 増殖抑制活性が優れていた。
【0192】
薬理試験例3 (10% HCO60に対する溶解度)
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(本実施例の化合物、MS-275およびSAHA)を、それぞれ25 μl のHCO60 に加え、ボルテックス遠心機(家田貿易株式会社の商品名)にて10分振盪した。続いて水 225 μlを加え、さらに、ボルテックス遠心機で10分間振盪し、溶解度を目視にて調べた。表3に、各化合物の溶解度を記す。なお、この測定における測定可能溶解度の上限値は20 mg/mlであった。
【0193】
【表3】
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【0194】
表3から分かる通り、本実施例の化合物は、いずれも、MS-275およびSAHAと同等以上の溶解度を示した。特に、実施例7、9および11の化合物は、MS-275およびSAHAの数倍以上という優れた溶解度を示した。
【0195】
以上、本実施例の化合物の合成方法および薬理試験結果について述べた。しかし、本発明の化合物は、前述の通り広範な範囲の化合物を含み、実施例1~12の化合物のみには限定されない。例えば、下記化学式および化合物名で表されるカルボキサミド誘導体も本発明の化合物に含まれることは、前述の通りである。
【0196】
【化47】
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【0197】
【化48】
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【産業上の利用可能性】
【0198】
以上説明した通り、本発明の化合物は、癌細胞増殖抑制活性等が強く、かつ、代謝安定性、溶解性等に優れる。さらに、本発明の化合物は、優れたHDAC阻害活性を有することにより、例えば、細胞の増殖に関わる疾患の治療薬および/または改善薬、遺伝子治療の効果増強薬、心肥大改善薬、免疫抑制剤、ポリグルタミン反復配列の拡張に起因するハンチントン病等の神経変性疾患を遅延もしくは阻止する薬物等の、種々の用途への適用も期待できる。