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明細書 :ピロール及びインドール誘導体とその製造方法

発行国 日本国特許庁(JP)
公報種別 特許公報(B2)
特許番号 特許第5843186号 (P5843186)
公開番号 特開2012-092066 (P2012-092066A)
登録日 平成27年11月27日(2015.11.27)
発行日 平成28年1月13日(2016.1.13)
公開日 平成24年5月17日(2012.5.17)
発明の名称または考案の名称 ピロール及びインドール誘導体とその製造方法
国際特許分類 C07D 207/33        (2006.01)
C07D 209/18        (2006.01)
C07D 207/337       (2006.01)
C07B  61/00        (2006.01)
FI C07D 207/33
C07D 209/18
C07D 207/337
C07B 61/00 300
請求項の数または発明の数 2
全頁数 14
出願番号 特願2010-241731 (P2010-241731)
出願日 平成22年10月28日(2010.10.28)
審査請求日 平成25年10月21日(2013.10.21)
特許権者または実用新案権者 【識別番号】304021831
【氏名又は名称】国立大学法人 千葉大学
発明者または考案者 【氏名】荒井 孝義
【氏名】阿波田 篤子
審査官 【審査官】井上 典之
参考文献・文献 特開2011-006363(JP,A)
特開2009-263313(JP,A)
特開2008-044928(JP,A)
Chemical Communications,2009年,p.3285-3287
Chemistry - A European Journal,2008年,Vol.14,p.2052-2059
Synthetic Communications,2010年,Vol.40, No.19,p.2935-2940
Synthetic Communications,2010年,Vol.40, No.3,p.320-327
Tetrahedron,2008年,Vol.64,p.5435-5441
Advanced Synthesis & Catalysis,2006年,Vol.348,p.191-196
Journal of Organic Chemistry,2005年,Vol.70,p.1941-1944
Journal of Organic Chemistry,1986年,Vol.51,p.4294-4295
調査した分野 C07D
CAplus/REGISTRY(STN)
CASREACT(STN)
JSTPlus(JDreamIII)
特許請求の範囲 【請求項1】
下記式(1)で示される配位子を用いて調製される金属触媒を用いて、下記式(A)で示されるピロールと下記式(B)で示される3置換ニトロアルケンを反応させて下記式(2)で示されるピロール誘導体を光学活性体として合成する方法。
【化1】
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(ここで、Xは臭素、フッ素、又はニトロ基であり、Phはフェニル基、Tsはトシル基である。また、PhとTsは置換基を有していてもよい。)
【化2】
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【化3】
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【化4】
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(ここでR、Rは、水素又はアルキル基であり、Rは、水素、アルキル基、又はアリール基、Rはアルキル基又はアリール基である。但し、Rは水素ではない。)
【請求項2】
下記式(1)で示される配位子を用いて調製される金属触媒を用いて、下記式(C)で示されるインドールと下記式(B)で示される3置換ニトロアルケンを反応させて下記式(3)で示されるインドール誘導体を光学活性体として合成する方法。
【化5】
JP0005843186B2_000025t.gif
(ここで、Xは臭素、フッ素、又はニトロ基であり、Phはフェニル基、Tsは、トシル基である。また、PhとTsは置換基を有していてもよい。)
【化6】
JP0005843186B2_000026t.gif
【化7】
JP0005843186B2_000027t.gif
【化8】
JP0005843186B2_000028t.gif
(ここでRは、水素、アルキル基、又はアリ-ル基、Rはアルキル基又はアリール基である。また、Rは、水素、臭素、塩素、フッ素、アルキル基、アルコキシ基、又はニトロ基であり、複数有していてもよい。)
発明の詳細な説明 【技術分野】
【0001】
本発明は、ピロール及びインドール誘導体及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
光学活性なアミノ酸や糖を基本構成単位とする生体高分子は、高度な不斉空間を構築しており、この生体高分子を受容体とする医薬品も光学活性を有している必要がある。このような光学活性な物質を合成する方法は不斉合成法と呼ばれており、不斉合成法の中でも少量の不斉源から理論上無限の光学活性体を合成することが可能な触媒的不斉合成法は極めて有用、重要なものとなっている。
【0003】
現在、光学活性ピロール及びインドール誘導体は様々な金属触媒を用いることにより触媒的不斉合成が達成されており、例えば、従来の技術として、ピロールもしくはインドールとニトロアルケンの反応において、銅触媒を用いる例が下記文献1に、亜鉛触媒を用いる例が下記文献2及び3に記載されている。
【先行技術文献】
【0004】

【非特許文献1】Yokoyama N.;Arai T.,Chem. Commun,2009,3285.
【非特許文献2】Trost B. M.;Muller C.,J. Am. Chem. Soc.,2008,130,2438.
【非特許文献3】Liu H.;Lu S.-F.;Xu J.;Du D.-M.,Chem. Asian. J.,2008,3,1111.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
しかしながら、上記文献に記載のいずれにおいても、下記式(4)で示される3置換ニトロアルケン(下記式(4)に示すようにRが水素ではない)を用いたピロールもしくはインドールのFriedel-Crafts反応を触媒的不斉合成法に応用した例は無く、反応基質の拡大のためには金属触媒を用いた反応系の開発が望まれる。
【化1】
JP0005843186B2_000002t.gif

【0006】
そこで、本発明は、上記課題に鑑み、金属触媒による3置換ニトロアルケン(Rが水素ではない)を用いたFriedel-Crafts/プロトン化反応およびそれにより得られるピロールおよびインドール誘導体合成を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明者らは、上記課題について鋭意検討を行なっていたところ、金属にイミダゾリン配位子を配位させた触媒の存在下で、ピロールもしくはインドールと3置換ニトロアルケン(Rが水素ではない)を反応させることで、Friedel-Crafts反応と不斉プロトン化反応とを同時に行わせ下記式(5)で示されるピロール誘導体および下記式(6)で示されるインドール誘導体を得ることができる点を発見し、本発明を完成させるに至った。
【化2】
JP0005843186B2_000003t.gif
【化3】
JP0005843186B2_000004t.gif

【0008】
即ち、本発明の一手段に係るピロール誘導体およびインドール誘導体を製造する方法は、下記式(1)で示される配位子を用いて調製される触媒の存在下で、ピロールもしくはインドールと3置換ニトロアルケンを反応させる。
【化4】
JP0005843186B2_000005t.gif

【0009】
(ここで、Xは臭素、フッ素、ニトロ基、スルホニル基であり、Phはフェニル基、Tsは、トシル基である。また、PhとTsは置換基を有していてもよい。)
【0010】
【化5】
JP0005843186B2_000006t.gif

【0011】
(ここでR、Rは、水素もしくはアルキル基であり、Rは、水素、アルキル基、アリ-ル基、カルボニル基、Rはアルキル基、アリール基である。但し、Rは水素ではない。)
【化6】
JP0005843186B2_000007t.gif

【0012】
(ここでRは、水素、アルキル基、アリ-ル基、カルボニル基、Rはアルキル基、アリール基である。但し、Rは水素ではない。また、Rは、水素、臭素、塩素、フッ素、アルキル基、アルコキシ基、カルボニル基、ニトロ基であり、複数有していてもよい。)
【発明の効果】
【0013】
以上、本発明により、金属触媒による、3置換ニトロアルケン(Rは水素ではない。)を用いたFriedel-Crafts/プロトン化反応およびそれにより得られるピロールおよびインドール誘導体を提供することが可能となり、反応基質の拡大を行うことができる。また、本発明によると非常に高い化学収率に目的化合物を高い光学純度で得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【0014】
以下、本発明の実施形態について図面を参照しつつ説明する。ただし、本発明は多くの異なる態様で実施することが可能であり、以下に示す実施形態に限定されるものではない。
【0015】
(実施形態1)
本実施形態に係るピロールおよびインドール誘導体の製造方法は、下記式(1)で示される配位子を用いて調製される触媒の存在下で、ピロールもしくはインドールと3置換ニトロアルケンを反応させる。
【化7】
JP0005843186B2_000008t.gif

【0016】
(ここで、Xは臭素、フッ素、ニトロ基、スルホニル基であり、Phはフェニル基、Tsは、トシル基である。また、PhとTsは置換基を有していてもよい。)
【0017】
本実施形態において用いられる触媒における配位子は、その構成中に窒素で架橋されたイミダゾリン骨格とフェニル骨格とを有しているため、反応場が広い。またフェノール環にニトロ基を有するため活性が高い。
【0018】
また、配位子を配位させる金属としては、配位させることができる限りにおいてこれに限定されるわけではないが、例えば銅、ニッケル、コバルト、ルテニウム、ロジウム又は鉄を例示することができる。また配位子を金属に配位させる方法としては、周知の方法を採用することができ、限定されるわけではないが、金属塩と配位子を混合することで配位させることができる。金属塩としては、限定されるわけではないが、金属が銅である場合、CuOTf、CuCl、CuOAc、CuCl、Cu(OAc)、Cu(OTf)等を用いることができる。
【0019】
本実施形態に係る触媒は、3置換ニトロアルケンを用いたFriedel-Crafts/プロトン化反応を行なうために用いることができる。具体的には、本実施形態に係る触媒の存在下で、下記式で示される反応のように、ピロールもしくはインドールと3置換ニトロアルケンを反応させて多置換のピロール誘導体ならびにインドール誘導体を光学活性体として合成することができる。
【化8】
JP0005843186B2_000009t.gif

【0020】
上記反応は、トルエン中において行なうことが好ましいが、ベンゼン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドを用いることができる。
【0021】
上記反応において、反応基質として用いられるニトロアルケンは下記式(4)で示される。ここにおいてRおよびRは限定されるわけではないが、Rは例えばアリール基、カルボニル基、Rは例えばアルキル基、アリール基を用いることができる。なお、上記反応において、用いるニトロアルケンの量は、ピロールの場合、ピロールを1モルとした場合、0.5モル以上1モル以下の範囲にあることが好ましく、より好ましくは0.5モル以上0.6モル以下の範囲内である。インドールの場合、インドールを1モルとした場合、1.5モル以上2.5モル以下の範囲にあることがこのましく、より好ましくは1.9モル以上2.1モル以下の範囲である。
【化9】
JP0005843186B2_000010t.gif

【0022】
この結果、本実施形態に係る方法によると、下記式(2)で示すピロール誘導体および下記式(3)で示すインドール誘導体を得ることができる。これらは合成できる限りにおいて限定されるわけではないが、合成方法については、例えば“Ballini R.;Gabrielli S.;Palmieri A.;Petrini Marino.,Tetrahedron,2008,64,5435.“、“Bartoli G.;Bosco M;Giuli S.;Giuliami A.;Lucarelli L.;Mercantoni E.;Sambri L.;Torregiani E.,J. Org. Chem.,2005,70,1941.”、及び、“Kusurkar S. R.;Alkobati A. H. N.,Synthetic Communications.,2010,40,320.”に記載がある。
【化10】
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【0023】
(ここでR、Rは、水素もしくはアルキル基であり、Rは、水素、アルキル基、アリ-ル基、カルボニル基、Rはアルキル基、アリール基である。但し、Rは水素ではない。)
【化11】
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【0024】
(ここでRは、水素、アルキル基、アリ-ル基、カルボニル基、Rはアルキル基、アリール基である。但し、Rは水素ではない。また、Rは、水素、臭素、塩素、フッ素、アルキル基、アルコキシ基、カルボニル基、ニトロ基であり、複数有していてもよい。)
【0025】
なおここで本実施形態に関わるピロールを出発原料に用いた際の反応の機構について説明しておく。
【0026】
イミダゾリン-アミノフェノール-銅触媒の作用により、ニトロアルケンが活性化され、ピロールもしくはインドールがフリーデルクラフツ反応を起こす。この反応により生成した銅ニトロナートがプロトンによって補足され、触媒が再生し、反応が進行する。ピロールの場合は、ピロール環窒素原子の隣の2位において、一方、インドールの場合は、3位において反応して、目的化合物を与える。
【化12】
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【0027】
(配位子の合成)
また、本実施形態に係る配位子及び触媒は、合成することができる限りにおいて限定されるわけではないが、例えば“Yokoyama N.;Arai T.;Yanagisawa A.,Chem. Eur. J.,2008,2052.”、及び、“Yokoyama N.;Arai T.,Chem. Commun,2009,3285.”を参照して合成することができる。
【0028】
以上、本実施形態により、金属触媒による、3置換ニトロアルケン(Rは水素ではない。)を用いたFriedel-Crafts/プロトン化反応およびそれにより得られるピロールおよびインドール誘導体を提供することが可能となり、反応基質の拡大を行うことができる。また、本発明によると非常に高い化学収率に目的化合物を高い光学純度で得ることができる。
【実施例】
【0029】
以下、上記実施形態に係る発明の効果を確認すべく、実際に触媒を作成し、その効果を確認した。以下具体的に示す。
まず、“Yokoyama N.;Arai T.;Yanagisawa A.,Chem. Eur. J.,2008,2052.”、及び、“Yokoyama N.;Arai T.,Chem. Commun,2009,3285.”を参照して配位子を合成し、この配位子を0.0120g用い、これにトリフロオメタンスルホン酸銅(I)を配位させることで触媒として不斉Friedel-Crafts/プロトン化反応を行なった。
【0030】
(実施例1)
本実施例は、無水トルエン0.375mlに溶解した(E)-tert-ブチルエチル 3-ニトロブト-2-エノエート28mg、ピロール0.020mlを上記触媒の存在下、0℃、98時間反応させることで行なった。なお触媒は炭酸カリウム0.003gによって、配位子-銅錯体からトリフルオロメタンスルホン酸を除いた触媒を用いる。なお、酸の除去に用いた炭酸カリウムは、ろ過を行い、反応系から除いている。この結果、下記に示す化合物(2-1)を0.035g得ることができた。また(2-1)の収率は93%(メジャー体:マイナー体=87/13)、エナンチオ過剰率はともに84%eeであった。なおの化合物の主生成物の相対配置は、単結晶X線結晶構造解析によって、t-ブトキシカルボニル基とニトロ基がantiの立体を有していることが確認された。下記に、下記化合物(2-1)の各種データ及び単結晶X線結晶構造解析のORTEP図を示しておく。
【化13】
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【0031】
H NMR (500MHz, CDCl) δ8.65(br,1H),6.74(m, 1H),6.12(m,1H),6.07(m,1H),4.99-4.96(m,1H)4.15(d,1H),1.60(d,3H),1.46(s,9H); 13C NMR(125MHz,CDCl) δ 168.9,122.8,118.9,108.9,108.7,85.4,83.3,49.9,27.9,17.5;Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralcel AD-H+OD-H column (95:5 hexane: 2-propanol, 0.8 mL/min, 254 nm); minor enantiomer t = 21.3 min, major enantiomer t =22.6 min, 84% ee);IR (neat) 3411, 2981, 1722,1553, 1369,1152 cm-1
(syn adduct:H NMR (500MHz, CDCl) δ8.68(br,1H),6.77(m, 1H),6.15(m,1H),6.10(m,1H),4.99-4.96(m,1H),4.12(d,1H),1.41(d,3H),1.41(s,9H); 13C NMR(125MHz,CDCl) δ 169.8,122.5,118.9,109.1,109.9,85.4,83.1,49.9,27.8,17.8;Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralcel AD-H+OD-H column (95:5 hexane: 2-propanol, 0.8 mL/min, 254 nm); minor enantiomer t = 20.0 min, major enantiomer t =33.5 min, 84% ee))
【化14】
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【0032】
(実施例2)
本実施例は、上記実施例1と同じ条件下、反応温度を23℃にて60時間反応させた。この結果、下記に示す化合物(2-2)を0.018g得ることができた。また(2-1)の収率は52%(メジャー体:マイナー体=80/20)、エナンチオ過剰率はメジャー体は87%ee、マイナー体は67%eeであった。
【化15】
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【0033】
H NMR (500MHz, CDCl) δ 7.87(br,1H),7.22-7.35(m, 5H),6.64(m, 1H),6.12-6.10(m,2H),5.18-5.15(m,1H),4.55(d,1H),1.43(d,3H); 13C NMR(125MHz,CDCl) δ 137.9,129.3,128.6,128.0,127.8,118.0,108.7,106.2,86.9,49.3,18.9;Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralcel AD-H column (97:3 hexane: 2-propanol, 1.0 mL/min, 254 nm);major enantiomer t =22.7 min,minor enantiomer t = 24.8 min, 87% ee; IR (neat) 3426, 2923, 1547, 1359 cm-1
(minor product:H NMR (500MHz, CDCl) δ 7.89(br,1H),7.22-7.35(m, 5H),6.68(m, 1H),6.15(m,1H),6.12(m,1H),5.18-5.15(m,1H),4.46(d,1H),1.66(d,3H); 13C NMR(125MHz,CDCl) δ 137.9,129.5,129.1,128.4,127.9,118.0,109.0,107.0,86.9,49.8,19.1;Enantiomeric excess was determined by HPLC with a ChiralcelAD-H column (97:3 hexane: 2-propanol, 1.0 mL/min, 254 nm);minor enantiomer t = 26.8 min,major enantiomer t =29.7 min,67% ee)
【0034】
(実施例3)
本実施例は、無水トルエン0.750mlに溶解したtrans-β-メチル-β-ニトロスチレン25mg、ピロール0.031mlを上記触媒の存在下、23℃、16時間反応させることで行なった。この結果、下記に示す化合物(2-3)を0.036g得ることができた。また(2-3)の収率は92%(メジャー体:マイナー体=67/33)であった。
【化16】
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【0035】
H NMR (500MHz, CDCl) δ 7.52(br,1H),7.35-7.22(m, 5H),5.97(m, 1H),5.77(m,1H),5.20-5.10(m,1H),4.49(d,1H),2.55-2.45(m, 2H),1.40(d,3H),1.20-1.10(m,3H);
(minor product:H NMR (500MHz, CDCl)7.57(br,1H),7.35-7.22(m, 5H),5.76(m, 1H),5.75(m,2H),5.20-5.10(m,1H),4.40(d,1H),2.55-2.45(m, 2H),1.65(d,3H),1.20-1.10(m,3H)
【0036】
(実施例4)
本実施例は、無水トルエン0.184mlに溶解した(E)-tert-ブチルエチル 3-ニトロブト-2-エノエート28mg、無水トルエン0.184mlに溶解したインドール17mgを上記触媒の存在下、10℃、92時間反応させることで行なった。なお触媒は炭酸カリウム0.003gによって、配位子-銅錯体からトリフルオロメタンスルホン酸を除いた触媒を用いる。なお、酸の除去に用いた炭酸カリウムは、ろ過を行い、反応系から除いている。この結果、下記に示す化合物(2-4)を0.042g得ることができた。また(2-4)の収率は94%(メジャー体:マイナー体=90/10)、エナンチオ過剰率はメジャー体は87%ee、マイナー体は62%eeであった。
【化17】
JP0005843186B2_000018t.gif

【0037】
H NMR (500MHz, CDCl) δ 8.16(br,1H),7.69(d,2H),7.35(d,2H),7.23-7.13(m, 3H),5.20-5.25(m,1H),4.41(d,1H),1.70(d,3H)1.41(s,9H); 13C NMR(125MHz,CDCl) δ 169.6,136.1,126.2,123.5,122.6,120.1,119.0,111.5,108.8,85.0,82.6,48.7,28.0,18.0;Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralcel OJ-H column (90:10 hexane: 2-propanol, 1.0 mL/min, 254 nm);, major enantiomer t =27.3 min, minor enantiomer t = 31.7 min, 87% ee);IR (neat) 3412, 2979, 1721,1550, 1367,1151 cm-1
(syn product:H NMR (500MHz, CDCl) δ 8.20(br,1H),7.69(d,2H),7.40(d,2H),7.23-7.13(m, 3H),5.20-5.25(m,1H),4.38(d,1H),1.40(d,3H)1.37(s,9H); 13C NMR(125MHz,CDCl) δ 169.6,136.4,125.9,123.5,122.8,120.3,119.1,111.7,108.8,83.7,82.4,48.3,27.9,18.5;Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralcel OJ-H column (90:10 hexane: 2-propanol, 1.0 mL/min, 254 nm);minor enantiomer t = 15.7 min, major enantiomer t =24.2 min, 62% ee))
【0038】
(実施例5)
本実施例は、上記実施例4と同じ条件下、反応温度を23℃にて46時間反応させた。この結果、下記に示す化合物(2-5)を0.047g得ることができた。また(2-5)の収率は96%(メジャー体:マイナー体=90/10)、エナンチオ過剰率はメジャー体は87%ee、マイナー体は65%であった。
【化18】
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【0039】
H NMR (500MHz, CDCl) δ 8.14(br,1H),7.18-7.13(m, 3H),6.84(dd,1H),5.24-5.19(m,1H),4.37(d,1H),3.87(s,1H),1.72(d,3H)1.42(s,9H);Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralcel AD-H+OD-H column (90:10 hexane: 2-propanol, 0.8 mL/min, 254 nm); major enantiomer t = 30.7 min, minor enantiomer t = 43.1 min, 87% ee)
(minor product:H NMR (500MHz, CDCl)δ 8.21(br,1H),7.18-7.13(m, 3H),6.89(dd,1H),5.24-5.19(m,1H),4.33(d,1H),3.87(s,1H),1.41(d,3H)1.39(s,9H);Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralcel AD-H+OD-H column (90:10 hexane: 2-propanol, 0.8 mL/min, 254 nm); minor enantiomer t = 38.9 min, major enantiomer t = 44.8 min,65% ee)
【0040】
(実施例6)
本実施例は、上記実地例4と同じ条件下、反応温度を23℃にて40時間反応させた。この結果、下記に示す化合物(2-6)を0.029g得ることができた。また(2-6)の収率は51%(メジャー体:マイナー体=91/9)、エナンチオ過剰率はメジャー体は87%eeであった。
【化19】
JP0005843186B2_000020t.gif

【0041】
H NMR (500MHz, CDCl) δ 8.21(br,1H),7.86(s,1H),7.27-7.24(d,1H),7.19-7.17(m, 2H),5.26-5.20(m,1H),4.30(d,1H),1.72(d,3H)1.42(s,9H);Enantiomeric excess was determined by HPLC with a Chiralcel OD-H+OD-H column (90:10 hexane: 2-propanol, 1.0 mL/min, 254 nm);, major enantiomer t = 18.2 min, minor enantiomer t = 21.87 min, 87% ee)
(minor product:H NMR (500MHz, CDCl)δ 8.21(br,1H),7.85(s,1H),7.27-7.24(d,1H),7.19-7.17(m, 2H),5.26-5.20(m,1H),4.30(d,1H),1.40(d,3H)1.38(s,9H)
【0042】
以上の通り、本実施例によると、触媒量の銅錯体を用いて連続した不斉中心を有するピロールもしくはインドール誘導体を高い光学純度で合成できることが分かった。
【産業上の利用可能性】
【0043】
本発明は、ピロール誘導体およびインドール誘導体を非常に高い光学純度で供給できることから、医薬・農薬の開発と生産に有用であり、産業上の利用可能性がある。