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明細書 :アルドース還元酵素阻害活性を有する縮合三環化合物

発行国 日本国特許庁(JP)
公報種別 特許公報(B2)
特許番号 特許第5366211号 (P5366211)
登録日 平成25年9月20日(2013.9.20)
発行日 平成25年12月11日(2013.12.11)
発明の名称または考案の名称 アルドース還元酵素阻害活性を有する縮合三環化合物
国際特許分類 C07D 471/04        (2006.01)
A61K  31/437       (2006.01)
A61K  31/407       (2006.01)
A61P   3/10        (2006.01)
A61P   9/10        (2006.01)
A61P  13/12        (2006.01)
A61P  29/00        (2006.01)
A61P  35/00        (2006.01)
A61P  43/00        (2006.01)
C07D 491/052       (2006.01)
C07D 495/04        (2006.01)
A61P  31/04        (2006.01)
FI C07D 471/04 103H
C07D 471/04 103M
A61K 31/437
A61K 31/407
A61P 3/10
A61P 9/10
A61P 13/12
A61P 29/00
A61P 35/00
A61P 43/00 111
C07D 491/052 CSP
C07D 495/04 111
A61P 9/10 101
A61P 31/04
請求項の数または発明の数 11
全頁数 43
出願番号 特願2009-546274 (P2009-546274)
出願日 平成20年12月17日(2008.12.17)
国際出願番号 PCT/JP2008/072942
国際公開番号 WO2009/078423
国際公開日 平成21年6月25日(2009.6.25)
優先権出願番号 2007325944
2008273685
優先日 平成19年12月18日(2007.12.18)
平成20年10月24日(2008.10.24)
優先権主張国 日本国(JP)
日本国(JP)
審査請求日 平成23年11月24日(2011.11.24)
特許権者または実用新案権者 【識別番号】305060567
【氏名又は名称】国立大学法人富山大学
発明者または考案者 【氏名】豊岡 尚樹
【氏名】加藤 敦
【氏名】足立 伊佐雄
個別代理人の代理人 【識別番号】100114074、【弁理士】、【氏名又は名称】大谷 嘉一
審査官 【審査官】坂崎 恵美子
参考文献・文献 国際公開第2006/011750(WO,A1)
国際公開第2006/058088(WO,A2)
国際公開第2005/115470(WO,A2)
調査した分野 C07D 471/04
C07D 491/052
C07D 495/04
CAplus/REGISTRY(STN)
特許請求の範囲 【請求項1】
一般式
【化1】
JP0005366211B2_000042t.gif
「式中、Rは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アルキレンもしくはアルコキシ基、もしくは保護されていてもよい、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基から選ばれる1~3個の原子または置換基を;Rは、保護されていてもよいカルボキシル基を;Rは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、オキソ基、置換されていてもよい、アルキルもしくはアルコキシ基、もしくは保護されていてもよいカルボキシル基から選ばれる1~2個の原子または置換基を;Aは、アルキレン基を;Bは、酸素原子または硫黄原子、または式
【化2】
JP0005366211B2_000043t.gif
(式中、Rは、アリール、シクロアルキルもしくは複素環式基で置換されたアルキル基またはアリール基を示す。)を;Xは、酸素原子または硫黄原子を、それぞれ示す。但し、Bが式
【化3】
JP0005366211B2_000044t.gif
(式中、Rは、アリール、シクロアルキルもしくは複素環式基で置換されたアルキル基またはアリール基を示す。)のとき、Xは硫黄原子である。」
で表される縮合三環化合物。
【請求項2】
Bが酸素原子または硫黄原子である1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール誘導体を母核とする請求の範囲1記載の縮合三環化合物。
【請求項3】
Bが式、
【化4】
JP0005366211B2_000045t.gif
(式中、Rは、アリール、シクロアルキルもしくは複素環式基で置換されたアルキル基またはアリール基を示す。)、Xが硫黄原子であるテトラヒドロ-β-カルボリン誘導体を母核とする請求の範囲1記載の縮合三環化合物。
【請求項4】
一般式
【化5】
JP0005366211B2_000046t.gif
「式中、Rは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アルキレンもしくはアルコキシ基、もしくは保護されていてもよい、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基から選ばれる1~3個の原子または置換基を;Rは、保護されていてもよいカルボキシル基を;Rは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、オキソ基、置換されていてもよい、アルキルもしくはアルコキシ基、もしくは保護されていてもよいカルボキシル基から選ばれる1~2個の原子または置換基を;Aは、アルキレン基を;Bは、酸素原子、硫黄原子または式
【化6】
JP0005366211B2_000047t.gif
(式中、Rは、アリール、シクロアルキルもしくは複素環式基で置換されたアルキル基またはアリール基を示す。)を;
Xは、酸素原子または硫黄原子を、それぞれ示す。但し、Bが式
【化7】
JP0005366211B2_000048t.gif
(式中、Rは、アリール、シクロアルキルもしくは複素環式基で置換されたアルキル基またはアリール基を示す。)のとき、Xは硫黄原子である。」
で表される縮合三環化合物を含有するアルドース還元酵素阻害剤。
【請求項5】
Bが酸素原子または硫黄原子である1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール誘導体を母核とする縮合三環化合物を含有する請求の範囲4記載のアルドース還元酵素阻害剤。
【請求項6】
Bが式、
【化8】
JP0005366211B2_000049t.gif
(式中、Rは、アリール、シクロアルキルもしくは複素環式基で置換されたアルキル基またはアリール基を示す。)、Xが硫黄原子であるテトラヒドロ-β-カルボリン誘導体を母核とする縮合三環化合物を含有する請求の範囲4記載のアルドース還元酵素阻害剤。
【請求項7】
一般式
【化9】
JP0005366211B2_000050t.gif
「式中、Rは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アルキレンもしくはアルコキシ基、もしくは保護されていてもよい、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基から選ばれる1~3個の原子または置換基を;Rは、保護されていてもよいカルボキシル基を;Rは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、オキソ基、置換されていてもよい、アルキルもしくはアルコキシ基、もしくは保護されていてもよいカルボキシル基から選ばれる1~2個の原子または置換基を;Aは、アルキレン基を;Bは、酸素原子、硫黄原子または式
【化10】
JP0005366211B2_000051t.gif
(式中、Rは、アリール、シクロアルキルもしくは複素環式基で置換されたアルキル基またはアリール基を示す。)を;
Xは、酸素原子または硫黄原子を、それぞれ示す。但し、Bが式
【化11】
JP0005366211B2_000052t.gif
(式中、Rは、アリール、シクロアルキルもしくは複素環式基で置換されたアルキル基またはアリール基を示す。)のとき、Xは硫黄原子である。」
で表される縮合三環化合物を主成分とする治療薬。
【請求項8】
Bが酸素原子または硫黄原子である1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール誘導体を母核とする縮合三環化合物が主成分である請求の範囲7記載の治療薬。
【請求項9】
Bが式、
【化12】
JP0005366211B2_000053t.gif
(式中、Rは、アリール、シクロアルキルもしくは複素環式基で置換されたアルキル基またはアリール基を示す。)、Xが硫黄原子であるテトラヒドロ-β-カルボリン誘導体を母核とする縮合三環化合物が主成分である請求の範囲7記載の治療薬。
【請求項10】
ポリオール代謝が亢進またはアルドース還元酵素が過剰発現している病気の治療に用いる請求の範囲7~9のいずれかに記載の治療薬。
【請求項11】
病気が、糖尿病合併症、動脈硬化症、心臓または脳の虚血・再還流障害、全身性炎症反応性症候群、敗血症状態での心筋障害・腎不全、癌のいずれかである請求の範囲10記載の治療薬。
発明の詳細な説明 【技術分野】
【0001】
本発明は、アルドース還元酵素阻害活性を有する縮合三環化合物に関する。さらに詳しくは、アルドース還元酵素阻害活性を有するβ-カルボリン誘導体および1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール誘導体およびそれらを含有するアルドース還元酵素阻害剤並びにそれらを主成分とする治療薬に関するものである。
【背景技術】
【0002】
糖尿病性合併症には神経症、網膜症および腎症などがあり、糖尿病患者の10%が十数年後に各種合併症に悩まされ、羅病期間が30年になると、これらの合併症が30~50%の患者に発生するとされている。
糖尿病合併症の促進要因としてポリオール経路の代謝亢進がある。
ポリオール経路はアルドース還元酵素(以下、アルドースレダクターゼ)とソルビトールデヒドロゲナーゼが触媒している。
正常の血中グルコース濃度ではグルコースからソルビトールへ変換される量はわずかにすぎないが、高血糖になるとアルドースレダクターゼが活性化され、ポリオール経路に流入するグルコース量が増加し、ソルビトール、フルクトースの生産量が増加する。
グルコースの細胞内流入はインスリン非依存性の組織で起こりやすく、細胞内に産生されたソルビトールやフルクトースは細胞膜透過性が低く排泄されにくい為に細胞内に蓄積されやすい。
神経症、網膜症および腎症は、それぞれ神経組織細胞、毛細血管壁細胞およびメサンギウム細胞が主に関与するが、ソルビトールの蓄積とミオイノシトール代謝異常により発症すると考えられている。
ミオイノシトールはホスホイノシチドの構成成分であり、これらの細胞内に高濃度に存在する。
ミオイノシトールとグルコースは細胞内への取り込みの際に競合する結果、高血糖はミオイノシトール減少の一因であると考えられる。
ミオイノシトールの低下はNa/K ATPase活性の低下をもたらし糖尿病性合併症をもたらす。
【0003】
また、研究の進歩により、ポリオール代謝が高血糖状態ばかりでなく、虚血・再還流状態や酸化ストレス亢進状態で活性化されることが判明しつつあり、動脈硬化症、心・脳の虚血・再還流障害、炎症、敗血症、癌などの多様な疾患の治療に、アルドースレダクターゼ阻害剤が応用できる可能性が高まりつつある(非特許文献1)。
【0004】
アルドースレダクダーゼ阻害を有する薬剤として、エパルレスタット(Epalrestat)、ゼナレスタット(Zenarestat)、アルレスタチン(Alrestatin)などその分子構造にカルボキシメチル基を有するもの、ソルビニル(Sorbinil)、フィダレスタット(Fidarestat)、ラニレスタット(ranirestat)などヒダントイン誘導体が知られている。
【0005】
一方、テトラヒドロ-β-カルボリン誘導体、特に、2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-oneを母核とする化合物は、例えば、サイクリン依存性リン酸化酵素(CDK=cyclin dependent kinase)のアンタゴニストであることが知られている(特許文献1)。

【非特許文献1】糖尿病合併症,Vol.21(1),25-32(2007)
【特許文献1】WO2006/011750
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
エパルレスタット、ラニレスタットなどのアルドースレダクダーゼ阻害薬は、糖尿病性神経障害の治療を目的に開発されてきたが、近年、アルドースレダクターゼ活性の亢進が、大腸癌を始めとする各種ガン細胞の増殖に影響を与えることが報告されており、新たな分子構造をもつアルドースレダクターゼ阻害剤の開発が求められている。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明者らは、ミカン科の薬用植物、呉茱萸(ゴシュユ)の成分の一つであるレトシニン(rhetsinine)など、縮合三環化合物に着目した。
その分子構造にカルボキシメチルなどのカルボキシアルキル基を有する化合物を種々合成し、それらの化合物がアルドースレダクターゼ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成させた。
以下、本発明を詳細に説明する。
【0008】
本明細書において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を; アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分岐鎖状のC1-12アルキル基を;低級アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分岐鎖状のC1-6アルキル基を;アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレンおよびイソプロピレン基などの直鎖状または分岐鎖状のC1-6アルキレン基を;シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を;アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のC1-12アルキルオキシ基を;低級アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のC1-6アルキルオキシ基を;アリール基とは、フェニル、ナフチル、インダニルおよびインデニル基などを;アシル基とは、ホルミル基、アルキルカルボニル基およびアロイル基を;アルキルカルボニル基とは、アセチルおよびプロピオニルなどのC2-6アルキルカルボニル基を;アロイル基とは、ベンゾイルおよびナフチルカルボニル基などのアリールカルボニル基を;
【0009】
複素環式基とは、ピロジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリル、チオモルホリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリル、キヌクリジニル、イミダゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、キノリジニル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピロニリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プリニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリル、2,3-ジヒドロベンゾチエニル、2,3-ジヒドロベンゾピロリル、2,3-4H-1-チアナフチル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[b]ジオキサニル、イミダゾ[2,3-a]ピリジル、ベンゾ[b]ピペラジニル、クロメニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、イソインドリルおよびイソキノリル基などの該環を形成する異項原子として一つ以上の酸素原子もしくは硫黄原子を含んでいてもよい、窒素、酸素もしくは硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ以上の異項原子を5員もしくは6員環、縮合環または架橋環の複素環式基を;
【0010】
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1,1-ジメチルプロピル、ブチルおよびtert-ブチルなどの低級アルキル基;フェニルおよびナフチルなどのアリール基;ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、p-ニトロベンジル、p-メトキシベンジルおよびビス(p-メトキシフェニル)メチルなどのアル低級アルキル基;アセチルメチル、ベンゾイルメチル、p-ニトロベンゾイルメチル、p-ブロモベンゾイルメチルおよびp-メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル-低級アルキル基;2-テトラヒドロピラニルおよび2-テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基;2,2,2-トリクロロエチルなどのハロゲノ-低級アルキル基;2-(トリメチルシリル)エチルなどの低級アルキルシリル-低級アルキル基;アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシ-低級アルキル基;フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式-低級アルキル基;シクロヘキシルなどのシクロアルキル基;メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび2-(トリメチルシリル)エトキシメチルなどの低級アルコキシ-低級アルキル基;ベンジルオキシメチルなどのアル-低級アルコキシ-低級アルキル基;メチルチオメチルおよび2-メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ-低級アルキル基;フェニルチオメチルなどのアリールチオ-低級アルキル基;1,1-ジメチル-2-プロペニル、3-メチル-3-ブテニルおよびアリルなどの低級アルケニル基;並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert-ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【0011】
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、4-ブロモベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、3,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、1,1-ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2,2,2-トリブロモエトキシカルボニル、2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、2-(フェニルスルホニル)エトキシカルボニル、2-(トリフェニルホスホニオ)エトキシカルボニル、2-フルフリルオキシカルボニル、1-アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、S-ベンジルチオカルボニル、4-エトキシ-1-ナフチルオキシカルボニル、8-キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基;メチル、tert-ブチル、2,2,2-トリクロロエチルおよび2-トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基;アリルなどの低級アルケニル基;ベンジル、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル低級アルキル基;テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基;メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、2-メトキシエトキシメチル、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、1-エトキシエチルおよび1-メチル-1-メトキシエチルなどの低級アルコキシ-および低級アルキルチオ-低級アルキル基;メタンスルホニルおよびp-トルエンスルホニルなどの低級アルキル-およびアリール-スルホニル基;並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、 tert-ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert-ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【0012】
本発明は、一般式[1]
【化1】
JP0005366211B2_000002t.gif
「式中、Rは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい、アルキル、シクロアルキル、アルキレンもしくはアルコキシ基、もしくは保護されていてもよい、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基から選ばれる1~3個の原子または置換基を;Rは、保護されていてもよいカルボキシル基を;Rは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、オキソ基、置換されていてもよい、アルキルもしくはアルコキシ基もしくは保護されていてもよいカルボキシル基から選ばれる1~2個の原子または置換基を;Aは、アルキレン基を;Bは、酸素原子、硫黄原子または式
【化2】
JP0005366211B2_000003t.gif
(式中、R4は、アリール、シクロアルキルもしくは複素環式基で置換されたアルキル基またはアリール基を示す。)を;
Xは、酸素原子または硫黄原子を、それぞれ示す。」
で表される縮合三環化合物またはその塩、並びに一般式[1]の縮合三環化合物またはその塩を含有するアルドースレダクダーゼ阻害剤である。
【0013】
一般式[1]の縮合三環化合物は塩とすることもできる。
一般式[1]の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩;ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩;並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩;カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩;アンモニウム塩;並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N-ベンジル-β-フェネチルアミン、1-エフェナミンおよびN,N-ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【0014】
一般式[1]の縮合三環化合物またはその塩において、異性体(例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など)が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を包含するものである。
【0015】
本発明の縮合三環化合物は、一般式[1a]
【化3】
JP0005366211B2_000004t.gif
「式中、B1は、OまたはSを;R1、R2、R3、AおよびXは、前記したと同様の意味を有する。」
で表される1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール誘導体またはその塩、および一般式[1b]
【0016】
【化4】
JP0005366211B2_000005t.gif
「式中、R4は、アリール、シクロアルキルもしくは複素環式基で置換されたアルキル基またはアリール基を示し、R1、R2、R3、AおよびXは、前記したと同様の意味を有する。」
で表されるテトラヒドロ-β-カルボリン誘導体またはその塩を含むものである。
【0017】
本発明において好ましい化合物は、例えば、以下の化合物またはその塩が挙げられる。
【化5a】
JP0005366211B2_000006t.gif

【0018】
【化5b】
JP0005366211B2_000007t.gif

【0019】
【化6】
JP0005366211B2_000008t.gif

【0020】
一般式[1aa]、一般式[1ab]および一般式[1ba]におけるR1bは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルもしくはアルコキシ基もしくは保護されていてもよいヒドロキシル基であり、R4は、アリール、シクロアルキルもしくは複素環式基で置換されたアルキル基またはアリール基であり、Xは酸素原子または硫黄原子である。
一般式[1ab]におけるR1a、R1bおよびR1cは、同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基もしくは置換されていてもよいアルコキシ基またはR1aとR1bもしくはR1bとR1cが一緒になって形成するアルキレン基である。
一般式[1ab]におけるR1aおよびR1cは、同一または異なって水素原子、ハロゲン原子を;R1bは、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基またはヒドロキシ基である。
【0021】
一般式[1]の縮合三環化合物は、例えば、以下の方法により製造することができる。
・1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール誘導体の製造法
【化7】
JP0005366211B2_000009t.gif

【0022】
「式中、R2aは水素原子;R1、R2、R3、AおよびXは、前記したと同様の意味を有する。」
一般式[2]の化合物を、例えば、Arch. Pharm.,320,22-29(1987)に記載の方法に準じて一般式[3]の化合物を製造することができる。
一般式[3]の化合物をローソン試薬(Lawesson's reagent)を用いてチオラクタム化することにより一般式[4]の化合物を製造することができる。
一般式[3]、一般式[4]または一般式[4a]の化合物に、例えば、ブロム酢酸t-ブチル、ブロム酢酸エチル、ブロム酢酸メチルなどのハロゲノ低級脂肪酸エステルを反応させ、R2が保護されたカルボン酸である一般式[1a-1]、一般式[1a-2]または一般式[1a-3]の化合物を製造することができる。
さらに、ヨウ化トリメチルシリルでの脱アルキル化や加水分解などでカルボン酸保護基を脱保護することにより、R2がカルボン酸である一般式[1a-1]の化合物または一般式[1a-2]の化合物を製造することができる。
【0023】
一般式[4]の化合物または一般式[1a-2]の化合物を、例えば、ジクロロエタン溶液の加熱還流下、ヨウ化トリメチルシランで処理することにより、一般式[4a]の化合物または一般式[1a-3]の化合物を製造することができる。
【0024】
・テトラヒドロ-β-カルボリン誘導体の製造法
【化8】
JP0005366211B2_000010t.gif

【0025】
「式中、R1、R2、R3、R、AおよびXは、前記したと同様の意味を有する。」
一般式[2]の化合物を、例えば、Arch. Pharm.,320,22-29(1987)に記載の方法に準じて一般式[3]の化合物を製造することができる。
一般式[3]の化合物に各種アミンを用いて反応させることにより一般式[5]の化合物を製造することができる。
一般式[5]の化合物をローソン試薬(Lawesson's reagent)を用いてチオラクタム化することにより一般式[6]の化合物を製造することができる。
一般式[5]の化合物または一般式[6]の化合物に、例えば、ブロモ酢酸t-ブチル、ブロム酢酸メチルなどのハロゲノ低級脂肪酸エステルを反応させ、R2が保護されたカルボン酸である一般式[1b-1]の化合物または一般式[1b-2]の化合物を製造することができる。
さらに、ヨウ化トリメチルシリルでの脱アルキル化や加水分解などでカルボン酸保護基を脱保護することにより、R2がカルボン酸である一般式[1b-1]の化合物または一般式[1b-2]の化合物を製造することができる。
【0026】
・テトラヒドロ-β-カルボリン誘導体の製造法(その2)
【化8-2】
JP0005366211B2_000011t.gif

【0027】
「式中、R5は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシキ基またはヒドロキシル基を;Yはハロゲン原子を;R1、R2、R3、RおよびAは、前記したと同様の意味を有する。」
一般式[7]の化合物に、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、一般式[8]を反応されることにより、一般式[9]の化合物を製造することができる。
一般式[9]の化合物から、例えば、Chem. Pharm. Bull.,45,1248-1253(1997)に記載の方法に準じて一般式[10]の化合物を製造することができる。
一般式[10]の化合物に、例えば、ブロモ酢酸t-ブチル、ブロモ酢酸エチル、ブロモ酢酸メチルなどのハロゲノ低級脂肪酸エステルを反応させ、R2が保護されたカルボン酸である一般式[1c]の化合物を製造することができる。
さらに、ヨウ化トリメチルシリルでの脱アルキル化や加水分解などでカルボン酸保護基を脱保護することにより、R2がカルボン酸である一般式[1c]の化合物を製造することができる。
【0028】
一般式[2]~[10]の化合物において、ヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を有する化合物は、あらかじめこれらのヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を通常の保護基で保護しておき、反応後、必要に応じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
一般式[2]~[6]の化合物において、異性体(例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など)が存在する場合、これらすべての異性体を使用することができ、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することができる。
また、一般式[2]~[6]の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
このようにして得られた一般式[1a-1] 、[1a-2] 、[1a-3] 、[1b-1]、[1b-2]および[1c]の化合物は、抽出、晶出、蒸留およびカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって単離精製することができる。
【0029】
本発明化合物は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、固結・付着防止剤、滑沢剤、吸収・吸着担体、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤、被覆剤、吸収促進剤、ゲル化・凝固促進剤、光安定化剤、保存剤、防湿剤、乳化・懸濁・分散安定化剤、着色防止剤、脱酸素・酸化防止剤、矯味・矯臭剤、着色剤、起泡剤、消泡剤、無痛化剤、帯電防止剤、緩衝・ pH調節剤などの各種医薬品添加物を配合して、経口剤(錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤など)、注射剤、坐剤、外用剤(軟膏剤、貼付剤など)、エアゾール剤などの医薬品製剤とすることができる。
【0030】
上記製剤の投与方法は、特に限定されないが、製剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度に応じて適宜決定される。
本発明製剤の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜選択されるが、通常成人に対して、1日0.1~500mgを1回から数回に分割して投与すればよい。
【0031】
次に、本発明の代表的化合物の薬理作用について述べる。
試験例1
・アルドースレダクターゼの阻害活性
リン酸緩衝液200mM(pH6.2)、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸還元型 (NADPH)1.5mM、牛血清アルブミン1mg/mL、被験化合物および基質としてDL-グリセルアルデヒド100mMを含む反応溶液を調製した後、アルドースレダクダーゼII(5.1×10-1unit/mLを加え反応を開始し、反応によって減少するNADPH量を、分光光度計を用いて、吸収波長340nmにて測定した。
その結果を表1~5に示す。
なお、上記のアツセイ系においてエパルレスタットのIC50値は0.7μMであった。
【0032】
【化9】
JP0005366211B2_000012t.gif

【0033】
【表1】
JP0005366211B2_000013t.gif

【0034】
【化10】
JP0005366211B2_000014t.gif

【0035】
【表2】
JP0005366211B2_000015t.gif

【0036】
【化11】
JP0005366211B2_000016t.gif

【0037】
【表3】
JP0005366211B2_000017t.gif

【0038】
【化12】
JP0005366211B2_000018t.gif

【0039】
【表4】
JP0005366211B2_000019t.gif

【0040】
【化13】
JP0005366211B2_000020t.gif

【0041】
【表5】
JP0005366211B2_000021t.gif

【0042】
試験例2
・ソルビトールデヒドロゲナーゼの測定
トリス-塩酸緩衝液100mM(pH9.0)、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド酸化型 (NAD+) 0.2mM、牛血清アルブミン1mg/mL、被験化合物100μMおよび基質としてソルビトール500mMを含む反応溶液を調製した後、ソルビトールデヒドロゲナーゼ(1.28unit/mL)を加え反応を開始し、反応によってNADがNADHに還元される量を、分光光度計を用いて吸収波長340nmにて測定した。
その結果を表6に示す。
【0043】
【化14】
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【0044】
【表6】
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【0045】
試験例3
・ガン細胞に対する感受性試験
マウス白血病アドレアマイシン感受性株P388/Sを使用し、RPMI1640培地(5%牛胎児血清、20 mM 2-mercaptoethanol、30 μM kanamycin)で、37℃、5%-CO2条件下で培養し、薬物感受性試験に使用した。
細胞懸濁液(1.35×104 cells/mL)を96 well plateに100 μLずつ分注した。
37℃、5%-CO2条件下で16時間培養後、被験薬物を25μMとなるようDMSO溶液に溶解し、コントロールにはDMSOのみを加えて更に44時間培養した。
培養後、2 mg/mLに調製したMTT試薬のphosphate buffered saline (PBS,pH 7.4)を1 well当たり25μL加え、4時間インキュベートし、MTT-formazanを生成させた。
上清を吸引除去し、DMSOを200μl加え、MTT-formazanの540 nmにおける吸光度を測定した。その結果を表7に示す。
【0046】
【化15】
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【0047】
【表7】
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【0048】
試験例4
・急性毒性試験
化合物28を一回に投与しうる最大量と考えられる500mg/kg体重をマウス3匹に経口投与した。
その結果、3匹すべて生存し、臓器、行動等に変化は認められなかった。
【発明の効果】
【0049】
本発明の縮合三環化合物であるβ-カルボリン誘導体および1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール誘導体は、アルドースレダクターゼ阻害活性を示し、かつソルビトールデヒドロゲナーゼに対する阻害活性が弱く、酵素選択性が高い。
また、ガン細胞に対して阻害効果を示し、毒性も低い。
次に実施例で本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【実施例】
【0050】
(実施例1)
JP0005366211B2_000026t.gif(A)3-[(4-Chlorophenyl)hydrazono]tetrahydropyran-2-one(8.3g,34.8mmol)の酢酸(40 mL)溶液に1M塩化水素酢酸溶液(40mL)を加え、30分間加熱還流した。
反応混合物に氷冷下水(300mL)を加え、析出した固体をろ取し、水およびヘキサンで順次洗浄後、減圧乾燥し、6-Chloro-4,9-dihydro-3H-pyrano[3,4-b]indol-1-one(5.57g、72%)をオレンジ色固体として得た.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.08(2H,t,J=7.2Hz),4.62(2H,t,J=7.2Hz),
7.33(1H,d,J=7.8Hz),7.43(1H,d,J=7.8 Hz),7.80(1H,s),12.17(1H,br)
【0051】
(B)6-Chloro-4,9-dihydro-3H-pyrano[3,4-b]indol-1-one (150mg,0.68 mmol)のトルエン (7mL)溶液にLawesson試薬(164mg,0.41mmol)を加え15時間加熱還流後トルエンを留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル15g,溶出液:塩化メチレン)にて分離し、6-Chloro-4,9-dihydro-3H-pyrano[3,4-b]indole-1-thione (160mg,99%) を淡黄色固体として得た。
融点 172-175℃
IR(KBr) 3220,2986,1597,1537,1472,1260,1216,1074,803 cm-1
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 3.15(2H,t,J=6.4Hz),4.76(2H,t,J=6.4Hz),7.35(2H,m),
7.61(1H,s),8.88(1H,br)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ20.98(t),71.17(t),113.51(d),114.86(s),120.99(d),
125.67(s),126.91(s),127.94(d),132.90(s),137.04(s),198.10(s)
【0052】
(C)6-Chloro-4,9-dihydro-3H-pyrano[3,4-b]indole-1-thione (279mg,1.17mmol) のジメチルホルムアミド (5ml) 溶液に氷冷下水素化ナトリウム(60%,51.6mg,1.29mmol)を加え室温にて30分間攪拌した。
反応液を再び0 ℃ に冷却し、ブロモ酢酸tert-ブチル(0.21mL,1.40mmol) を加え室温で17時間攪拌後、水 (10mL) を加え反応を停止した。
水層をエーテル(10mL)で3回抽出し、エーテル層を合わせ、硫酸マグネシウムにて乾燥後エーテルを留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル20g,ヘキサン:アセトン=20:1) にて分離し、(6-Chloro-1-thioxo-3,4-dihydro-1H-pyrano[3,4-b]indol-9-yl) acetic acid tert-butyl ester (267mg,65%) を無色固体 として得た。
IR (KBr) 2977,1737,1525,1276,1231,1173,1090 cm-1
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 1.45(9H,s),3.14(2H,t,J=6.4Hz),4.68(2H,t,J=6.4Hz),
5.49(2H,br),7.21(1H,d,J=9.0Hz),7.38(1H,d,J=9.0Hz),7.63(1H,s)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 21.41(t),28.17(q),47.08(t),70.21(t),82.66(s),111.56(d),
115.03(s),117.66(s),120.83(d),123.60(s),127.21(s),128.06(d),139.29(s),
167.19(s),196.52(s)
【0053】
(D)ヨウ化ナトリウム (108mg,0.72mmol) のクロロホルム (2mL) 懸濁液にヨウ化トリメチルシリル(0.1mL,0.72mmol) を加え室温で30分間攪拌した懸濁液に、(6-Chloro-1-thioxo-3,4-dihydro-1H-pyrano[3,4-b]indol-9-yl)acetic acid tert-butyl ester (63mg,0.18mmol) のクロロホルム(2mL) 溶液を加え3時間加熱還流した。
氷冷下10%塩酸で酸性とした水層をクロロホルム (10mLx6) で抽出し、クロロホルム層を合わせ、硫酸マグネシウムにて乾燥後クロロホルムを留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル10g,ヘキサン:アセトン=20:1~3:1) にて分離し、
(6-Chloro-1-thioxo-3,4-dihydro-1H-pyrano[3,4-b]indol-9-yl)acetic acid を無色固体として得た(化合物31,37 mg,70%)。
IR(KBr) 3062,2943,1712,1527,1440,1279,1254,1204,1173,1092 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.21(2H,t,J=6.3Hz),4.65(2H,t,J=6.3Hz),5.58(2H,br),7.45(1H,d,J=7.1Hz),7.67(1H,d,J=7.1Hz,7.92(1H,s)
【0054】
(実施例2)
JP0005366211B2_000027t.gif 実施例1(C)および(D)に記載の方法に準じて以下の化合物を得た。
(6-Chloro-1-oxo-3,4-dihydro-1H-pyrano[3,4-b]indol-9-yl)acetic acid(化合物30)
IR(KBr) 2962,1715,1665,1475,1288,1205,1117,1105,771
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.15(2H,t,J=6.4Hz),4.61(2H,t,J=6.4Hz),5.26(2H,s),7.41(1H,dd,J=9.0,2.1Hz),7.70(1H,d,J=9.0Hz),7.87(1H,d,J=2.1Hz)
【0055】
(実施例3)
JP0005366211B2_000028t.gif(A)3-[(4-Fluorophenyl)hydrazono]tetrahydropyran-2-one (14.8g,66.8mmol)の酢酸(40mL)溶液に1M塩化水素酢酸溶液(40mL)を加え30分間加熱還流した。
反応混合物に氷冷下水(300mL)を加え析出した固体をろ取し、水およびヘキサンで順次洗浄後、減圧乾燥し、6-Fluoro-4,9-dihydro-3H-pyrano[3,4-b]indol-1-one (8.2g,60%)をオレンジ色固体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.08(2H,t,J=7.2Hz),4.62(2H,t,J=7.2Hz),7.20(1H,t,J=7.8Hz),7.42(1H,m),7.50(1H,d,J=7.8Hz),12.01(1H,br).
【0056】
(B)6-Fluoro-4,9-dihydro-3H-pyrano[3,4-b]indol-1-one (1.5g,7.3mmol)にベンジルアミン(0.9mL,8.2mmol)を加え210℃で3時間加熱した。
反応混合物をエタノールにて再結晶し、2-Benzyl-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-one (1g,49%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.98(2H,t,J=7.2Hz),3.61(2H,t,J=7.2Hz),4.73(2H,s),7.07(1H,t,J=7.8Hz),7.27-7.42(7H,m),11.79(1H,br).
【0057】
(C)2-Benzyl-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-one (528mg,1.8mmol)のトルエン(15mL)溶液に Lawesson 試薬 (434mg,1.1mmol)を加え14時間加熱還流後トルエンを留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル30g,ヘキサン:アセトン=20:1)にて分離し、2-Benzyl-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione (292mg,53%)を淡黄色固体として得た。
融点 127-130℃
IR(KBr)3320,3060,3027,2915,2898,1555,1506,1465,1452,1422,1338,1302,1243,1170,804,695 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.97(2H,t,J=7.2Hz),3.77(2H,t,J=7.2Hz),5.37(2H,s),7.11(1H,td,J=9.4,2.5Hz),7.26-7.41(6H,m),7.47(1H,m),11.43(1H,br)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ19.55(t),49.60(t),55.03(t),104.68&104.99(each,d),111.39&111.47(each,s),113.13&113.49(each,d),113.89&114.02(each,d),124.41&124.54(each,s),127.26(d),127.39(d),128.44(d),133.75(s),135.01(s),136.35(s),155.30&158.39(each,s),182.70(s)
【0058】
(D)2-Benzyl-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione (257mg,0.83mmol)のジメチルホルムアミド(5ml)溶液に氷冷下水素化ナトリウム(60%,49.8mg,1.25mmol)を加え室温にて30分間攪拌した。
反応液を再び0℃に冷却しブロモ酢酸t-ブチル(0.18mL,1.25mmol)を加え室温で16時間攪拌後水(10mL)を加え反応を停止した。
水層をエーテル (10mL×3)で抽出し、エーテル層を合わせ、硫酸マグネシウムにて乾燥後エーテルを留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル20g,ヘキサン:アセトン=20:1)にて分離し、(2-Benzyl-6-fluoro-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin- 9-yl)acetic acid tert-butyl ester (328mg,93%)を無色固体として得た。
融点:54-56℃
IR (KBr)2978,1742,1496,1415,1368,1228,1155,851,795,735 cm-1
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.47(9H,s),2.92(2H,t,J=7.2Hz),3.75(2H,t,J=7.2Hz),5.46(2H,s),5.71(2H,br),7.10(1H,td,J=9.4,2.5Hz),7.18-7.37(7H,m)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ20.22(t),27.92(q),47.37(t),55.31(t),81.72(s),104.81& 105.00(each d),111.01&111.08(each d),114.08&114.29(each d),114.68&114.72(each s),123.05&123.13(each s),127.41(d),127.46(d),128.49(d),133.27(s),136.19(s),137.07(s),157.04&158.93(s),167.96(s),183.17(s)
【0059】
(E)ヨウ化ナトリウム(450mg,3mmol)のクロロホルム(4mL)懸濁液にヨウ化トリメチルシリル(0.38mL,3mmol)を加え室温で30分間攪拌した懸濁液に(2-Benzyl-6-fluoro-1-thioxo-1,2,3,4- tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid tert-butyl ester (318mg,0.75mmol)のクロロホルム(2mL)溶液を加え3時間加熱還流した。
氷冷下10%塩酸で酸性とした水層をクロロホルム(10mL×6)で抽出し、クロロホルム層を合わせ、硫酸マグネシウムにて乾燥後クロロホルムを留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル15g,ヘキサン:アセトン=20:1~3:1)にて分離し、(2-Benzyl-6-fluoro-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid (化合物23,235mg,85%)を無色固体として得た。
融点:190-191℃
IR(KBr)3061,2925,1722,1541,1496,1415,1333,1246,1174,701 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.97(2H,t,J=7.2Hz),3.76(2H,t,J=7.2Hz),5.43(2H,s),5.76(2H,br),7.20(1H,td,J=9.4,2.5Hz),7.30(1H,m),7.36(4H,m),7.48(1H,dd,J=9.4,2.5Hz),7.58(1H,dd,J=9.0,4.3Hz)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ19.75(t),46.68(t),49.53(t),54.81(t),104.85&105.16(each d),112.42&112.55(each d),113.63&113.99(each d),114.91&114.98(each s),122.52&122.65(each s),127.19(d),128.41(d),132.69(s),136.32&136.84(each s),155.75(s),158.86(s),170.00 (s),181.96(s)
【0060】
(実施例4-1A)
JP0005366211B2_000029t.gif(A)実施例3(A)~(B)に記載の方法に準じて以下の化合物を得た。
○2-(2-Fluorophenylmethyl)-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-one
【0061】
(実施例4-1B)
JP0005366211B2_000030t.gif(B)実施例3(D)に記載の方法に準じて以下の化合物を得た。
○(2-Benzyl-6-fluoro-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid ethyl ester
・[2-(2-Fluorophenylmethyl)-6-fluoro-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]acetic acid tert-butyl ester
【0062】
(実施例4-1C)
JP0005366211B2_000031t.gif(C)実施例3(E)に記載の方法に準じて以下の化合物を得た。
○(2-Benzyl-6-fluoro-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid (化合物22)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.98(2H,t,J=7.2Hz),3.58(2H,t,J=7.2Hz),4.64(2H,s),5.38(2H,s),7.17(1H,td,J=9.4,2.5Hz),7.22-7.38(5H,m),7.42(1H,dd,J=9.4,2.5Hz),7.60(1H,dd,J=9.0,4.3Hz)
【0063】
○[2-(2-Fluorophenylmethyl)-6-fluoro-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]acetic acid (化合物25)
IR(KBr)2929,17241647,1498,1247,1195,851,795 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.99(2H,t,J=7.3Hz),3.59(2H,t,J=7.3Hz),4.65(2H,s),5.35(2H,br),7.14-7.18(3H,m),7.33-7.37(2H,m),7.43(1H,dd,J=9.4,2.6Hz),7.59(1H,dd,J=9.0,4.2Hz)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ19.92(t),45.81(t),46.99(t),47.98(t),104.53&104.83(each d),111.95&112.08(each d),112.86&113.20(each d),115.01&115.30(each d),118.55(s),123.71(s),126.93(s),129.41&129.52(each d),133.86(s),135.27(s),155.70(s),158.44(s),160.25(s),170.17(s)
【0064】
(実施例4-2A)
JP0005366211B2_000032t.gif(A)実施例3(A)~(C)に記載の方法に準じて以下の化合物を得た。
○2-(4-Fluorophenyl)methyl-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione (化合物24a)
融点151-152℃
○2-Benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione (化合物26a)
融点197-198℃
○2-Benzyl-6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione (化合物27a)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.99(2H,t,J=7.3Hz),3.78(2H,t,J=7.3Hz),5.37(2H,s),7.23(1H,d,J=9.4Hz),7.30(1H,t,J=9.4Hz),7.31-7.40(4H,brm),7.49(1H,d,J=9.4Hz),7.69(1H,s),11.53(1H,brs)
○2-Benzyl-5,7-difluoro-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione (化合物28a)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.98(2H,t,J=7.2Hz),3.79(2H,t,J=7.2Hz),5.38(2H,s),6.98-7.62(7H,brm),11.83(1H,brs)
【0065】
○2-Benzyl-6-methoxy-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione (化合物29a)
融点173-174℃
○2-Benzyl-6-bromo-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione (化合物32a)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.98(2H,t,J=7.2Hz),3.76(2H,t,J=7.2Hz),5.36(2H,s),7.27-7.47(7H,brm),7.82(1H,s),11.94(1H,brs)
○2-(2-Fluoro-4-bromophenyl)methyl-7-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione (化合物37a)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.06(2H,t,J=7.1Hz),3.79(2H,t,J= 7.1Hz),5.34(2H,s),6.97-7.67(6H,brm),11.45(1H,brs)
○2-Benzyl-7-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione (化合物38a)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.00(2H,t,J=6.9Hz),3.79(2H,t,J=6.9Hz),5.37(2H,s),7.06(2H,d-like,J=6.6Hz),7.30-7.62(6H,brm),11.45(1H,brs)
【0066】
○2-(2-Fluoro-4-bromophenyl)methyl-5,7-difluoro-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione (化合物39a)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.14(2H,t,J=7.2Hz),3.87(2H,t,J=7.2Hz),5.33(2H,s),6.90(2H,t,J=8.0Hz),7.05(1H,d,J=8.0Hz),7.33(1H,t,J=8.0Hz),7.41(1H,d,J=8.0Hz),11.72(1H,brs)
○2-Benzyl-6-hydroxy-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione (化合物40a)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.93(2H,t,J=7.1Hz),3.75(2H,t,J=7.1Hz),5.42(2H,s),6.80(1H,d,J=7.8Hz),6.83(1H,s),7.29-7.44(6H,m),8.92(1H,s),11.03(1H,brs)
○2-Benzyl-6-hydroxy-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione (化合物42a)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.93(2H,t,J=7.1Hz),3.75(2H,t,J=7.1Hz),5.42(2H,s),6.80(1H,d,J=7.8Hz),6.83(1H,s),7.29-7.44(6H,m),8.92(1H,s),11.03(1H,brs)
○2-Benzyl-6-iodo-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.97(2H,t,J=7.7Hz),3.76(2H,t,J=7.7Hz),5.39(2H,s),7.20-7.44(7H,brm),7.54(1H,d,J=8.5Hz),9.12(1H,brs)
【0067】
(実施例4-2B)
JP0005366211B2_000033t.gif(B)実施例3(D)に記載の方法に準じて以下の化合物を得た。
○[2-(4-Fluorophenyl)methyl-6-fluoro-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin- 9-yl]acetic acid tert-butyl ester (化合物24b)
融点54-56℃
○(2-Benzyl-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid methyl ester (化合物26b)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 2.97(2H,t,J=7.3Hz),3.76(2H,t,J=7.3Hz),3.77(3H,s),
5.46(2H,s),5.86(2H,br s),7.18(1H,t,J=7.7Hz),7.27-7.38(7H,br m),
7.58(1H,d,J=7.7Hz)
○(2-Benzyl-6-chloro-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin- 9-yl)acetic acid tert-butyl ester (化合物27b)
融点34-35℃
○(2-Benzyl-5,7-difluoro-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid tert-butyl ester (化合物28b)
融点63-64℃
【0068】
○(2-Benzyl-6-methoxy-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin- 9-yl)acetic acid tert-butyl ester (化合物29b1)
融点44-45℃
○(2-Benzyl-6-methoxy-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid methyl ester (化合物29b2)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.93(2H,t,J=7.2Hz),3.75(2H,t,J=7.2Hz),3.76(3H,s),
3.84(3H,s),5.45(2H,s),5.83(2H,brs),6.93-7.37(8H,brm)
○(2-Benzyl-6-bromo-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin- 9-yl)acetic acid tert-butyl ester (化合物32b)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.47&1.55(eachs,9H),2.92(2H,t,J=7.2Hz),3.74(2H,t,J=7.2Hz),5.45(2H,s),5.70(2H,brs),7.15(1H,d,J=8.7Hz),7.31-7.43(6H,brm),7.69(1H,s)
○[2-(2-Fluoro-4-bromophenyl)methyl-7-chloro-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]acetic acid tert-butyl ester (化合物37b)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.48&1.56(eachs,9H),3.03(2H,t,J=7.4Hz),3.82(2H,t,J=7.4Hz),5.38(2H,s),5.43&5.61(2H,each brs),7.01(1H,d,J=8.5Hz),7.28-7.49(5H,brm)
【0069】
○(2-Benzyl-7-chloro-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid tert-butyl ester (化合物38b)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.47&1.56(eachs,9H),2.94(2H,t,J=7.3Hz),3.74(2H,t,J=7.3Hz),5.46(2H,s),5.66(2H,brs),7.12(1H,d-like,J=8.7Hz),7.29-7.46(7H,brm)
○[2-(2-Fluoro-4-bromophenyl)methyl-5,7-difluoro-1-thioxo-1,2,3,4- tetrahydro-β-carbolin- 9-yl}acetic acid tert-butyl ester (化合物39b)
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ1.49&1.55(eachs,9H),3.13(2H,t,J=7.3Hz),3.78(2H,t,J=7.3Hz),5.41(2H,s),5.58(2H,brs),6.62(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),6.74(1H,d,J=8.1Hz),7.24(1H,d,J=8.1Hz),7.27(1H,d,J=8.1Hz),7.35(1H,t,J=8.1Hz)
○(2-Benzyl-6-hydroxy-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid ethyl ester (化合物40b)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.29(3H,t,J=7.3Hz),2.86(2H,br),3.73(2H,t,J=7.2Hz),4.23(2H,q,J=7.3Hz),4.85(1H,br),5.44(2H,s),5.79(2H,brs),6.91(2H,br),7.12(1H,d-like,J=8.9Hz),7.29-7.38(5H,brm)
○(2-Benzyl-6-(metoxycarbonylmethoxy)-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid ethyl ester (化合物42b)
1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ1.29(3H,t,J=7.3Hz),2.91(2H,t,J=7.2Hz),3.74(2H,t,J=7.2Hz),3.81(3H,s),4.23(2H,q,J=7.3Hz),4.67(2H,s),5.45(2H,s),5.80(2H,brs),6.94(1H,d,J=2.6Hz),7.11(1H,dd,J=9.4,2.6Hz),7.19(1H,d,J=9.4Hz),7.30-7.36(5H,brm)
【0070】
○(2-Benzyl-6-benzyloxy-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid tert-butyl ester
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.47&1.55(eachs,9H),2.91(2H,t,J=7.2Hz),3.73(2H,t,J=7.2Hz),5.09(2H,s),5.46(2H,s),5.69(2H,brs),7.02(1H,s-like),7.11(1H,d-like,J=8.7Hz),7.19(1H,d-like,J=8.7Hz),7.29-7.46(7H,brm),7.69(1H,s)
○(2-Benzyl-6-iodo-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid methyl ester
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.92(2H,t,J=6.9Hz),3.74(2H,t,J=6.9Hz),3.77(3H,s),5.44(2H,s),5.83(2H,brs),7.04(1H,d,J=9.0Hz),7.31-7.36(5H,brm),7.58(1H,d,J=9.0Hz),7.92(1H,s)
○(2-Benzyl-6-methoxcarbonyl-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid methyl ester
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.15(2H,t,J=7.2Hz),3.78(2H,t,J=7.2Hz),3.78(3H,s),3.94(3H,s),5.45(2H,s),5.87(2H,brs),7.27-7.37(6H,brm),8.02(1H,dd,J=9.0,1.3Hz),8.36(1H,d,J=1.3Hz)
【0071】
(実施例4-2C)
JP0005366211B2_000034t.gif(C)実施例3(E)に記載の方法に準じて以下の化合物を得た。
○[2-(2-Fluorophenylmethyl)-6-fluoro-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β- carbolin-9-yl]acetic acid (化合物24)
融点201-202℃
IR(KBr)2932,1731,1509,1496,1332,1246,1223,1175,852 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.96(2H,t,J=7.2Hz),3.76(2H,t,J=7.2Hz),5.40(2H,s),5.75(2H,br),7.12-7.25(3H,m),7.37-7.48(3H,m),7.57(1H,dd,J=9.1,4.2Hz)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ19.73(t),46.70(t),49.47(t),54.05(t),104.85&105.17(eachd),112.44&112.55(eachd),114.04&114.96(eachd),115.07&115.35(eachd),122.48&122.63(eachs),129.30&129.41(eachd),132.56&132.66(eachs),136.85(s),155.75(s),158.87(s),159.63(s),170.00(s),181.96(s)
【0072】
○(2-Benzyl-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid (化合物26)
融点207-209℃
IR(KBr)3052,2924,1722,1542,1495,1332,1284,1244,742,700 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.99(2H,t,J=7.2Hz),3.76(2H,t,J=7.2Hz),5.43(2H,s),5.77(2H,br),7.15(1H,t,J= 7.5Hz),7.28-7.37(6H,m),7.52(1H,d,J=7.5Hz),7.66(1H,d,J=7.5Hz)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ19.81(t),46.49(t),49.48(t),54.71(t),110.90(d),115.17(s),120.54&120.69(eachd),122.48(s),125.24(d),127.19(d),128.41(d),131.51(s),136.46(s),140.17(s),170.12(s),182.14(s)
【0073】
○(2-Benzyl-6-chloro-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid (化合物27)
融点228-229 ℃
IR(KBr)2360,1728,1541,1487,1411,1335,1296,1247,1227,1078 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.98(2H,t,J=7.3Hz),3.76(2H,t,J=7.3Hz),5.42(2H,s),5.76(2H,br),7.28-7.38(6H,m),7.59(1H,d,J=9.0Hz),7.77(1H,s)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ19.63(t),46.68(t),49.52(t),54.81(t),112.78(d),114.57(s),119.85(d),122.48(s),123.50(s),124.96(s),125.07(d),127.23(d),128.42(d),132.44(s),136.29(s),138.52(s),169.91(s),181.88(s)
【0074】
○(2-Benzyl-5,7-difluoro-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid (化合物28)
融点219-220℃
IR(KBr)2922,1709,1642,1580,1540,1479,1260,1208,1094,829,702 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.08(2H,t,J=7.3Hz),3.76(2H,t,J=7.3Hz),5.41(2H,s),5.71(2H,br),6.99(1H,t,J=10.2Hz),7.26-7.36(5H,m),7.41(1H,d,J=10.2Hz)
【0075】
○(2-Benzyl-6-methoxy-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid (化合物29)
IR(KBr)2937,1711,1496,1328,1220,1172,1047,797,736 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.96(2H,t,J=7.3Hz),3.74(2H,t,J=7.3Hz),3.78(3H,s),5.42(2H,s),5.73(2H,br),6.98(1H,dd,J=9.0,2.6Hz),7.12(1H,d,J=2.6Hz),7.27-7.34(1H,m),7.35(4H,m),7.44(1H,d,J=9.0Hz),
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ19.91(t),46.55(t),49.55(t),54.69&54.89(eacht),55.40(q),100.90(d),111.95(d),114.77(s),116.47(d),122.68(s),127.16&127.23(eachd),128.42(d),131.85(s),135.67(s),136.53(s),154.18(s),170.18(s),182.11(s)
【0076】
○(2-Benzyl-6-bromo-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid (化合物32)
IR(KBr)2918,1727,1538,1486,1453,1409,1333,1295,1248,1160,793,736,700 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.98(2H,t,J=7.2Hz),3.75(2H,t,J= 7.2Hz),5.42(2H,s),5.76(2H,br),7.27-7.32(1H,m),7.36(4H,m),7.43(1H,dd,J=9.0,2.1Hz),7.54(1H,d,J=9.0Hz),7.91(1H,d,J=2.1Hz)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ19.63(t),46.67(t),49.52(t),54.82(t),112.84(s),113.17(d),114.48(s),122.97(d),124.22(s),127.24(d),127.57(d),132.24(s),136.30(s),138.76(s),169.89(s),181.86(s)
【0077】
○[(2-(2-Fluoro-4-bromophenylmethyl)-7-chloro-1-thioxo-1,2,3,4- tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid (化合物37)
IR(KBr)2922,1717,1488,1416,1335,1283,1243,1176,1068,876,805 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.06(2H,t,J=7.3Hz),3.84(2H,t,J=7.3Hz),5.37(2H,s),5.71(2H,br),7.18(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),7.25(1H,t,J=8.5Hz),7.38(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),7.59(1H,dd,J=9.8,2.1Hz),7.70-7.74(2H,m)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ19.70(t),46.73(t),49.32(t),50.11(t),110.97(d),115.56(s),118.50(s),118.83(d),121.24(d),122.31(d),122.66&122.84(eachs),127.53(s),130.12(d),132.16(s),130.38(s),132.10(d),140.56(s),157.01(s),158.24(s),169.84(s),182.35(s)
【0078】
○(2-Benzyl-7-chloro-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid (化合物38)
IR(KBr)2921,1721,1538,1483,1452,1415,1334,1281,1156,1069,922,806,736,699 cm-1
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ2.98(2H,t,J=7.3Hz),3.76(2H,t,J=7.3Hz),5.42(2H,s),5.74(2H,br),7.16(1H,dd,J=8.5,1.8Hz),7.27-7.32(1H,m),7.36(4H,m),7.69(1H,d,J= 8.5 Hz),7.74(1H,d,J=1.8Hz)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ19.65(t),46.73(t),49.42(t),54.74(t),110.93(d),115.22(s),121.06(s),121.26(d),122.21(d),127.19(d),128.41(d),129.96(s),132.16(s),136.32(s),140.48(s),169.91(s),181.81(s)
【0079】
○[(2-(2-Fluoro-4-bromophenylmethyl)-5,7-difluoro-1-thioxo-1,2,3,4- tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid (化合物39)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.15(2H,t,J=7.2Hz),3.85(2H,t,J=7.2Hz),5.36(2H,s),5.66(2H,br),7.00(1H,t,J=8.5Hz),7.26(1H,t,J=8.1Hz),7.36-7.43(2H,m),7.60(1H,dd,J=8.5,1.7Hz)
【0080】
○(2-Benzyl-6-hydroxy-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid (化合物40)
IR(KBr)2924,1721,1537,1496,1415,1331,1208,1175,1073,1042,801 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.95(2H,t,J=7.2Hz),3.77(2H,t,J=7.2Hz),5.42(2H,s),5.66(2H,br),6.84-6.88(2H,m),7.29-7.36 (6H,m),9.07 (1H,br)
【0081】
○(2-Benzyl-6-carboxymethoxy-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-
carbolin-9-yl)acetic acid (化合物42)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.89(2H,t,J=7.3Hz),3.72(2H,t,J=7.3Hz),4.68(2H,s),5.42(2H,s),5.71(2H,br),6.97(1H,dd,J=9.0,2.2Hz),7.16(1H,d,J=2.2Hz),7.28-7.36(5H,m),7.44(1H,d,J=9.0Hz),8.33(1H,s)
【0082】
(実施例4-3A)
JP0005366211B2_000035t.gif(A)実施例3(A)~(B)に記載の方法に準じて以下の化合物を得た。
○2-Phenyl-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione (化合物33a)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.18(2H,t,J=7.1Hz),4.11(2H,t,J=7.1Hz),6.98-7.67(9H,brm),11.31(1H,brs)
○2-Cyclohexylmethyl-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione (化合物34a)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.05-1.21(5H,m),1.61-1.71(5H,m),1.96(1H,m),3.00(2H,t,J=7.3Hz),3.79(2H,m),3.92(2H,d,J=5.7Hz),7.04(1H,t,J=6.9Hz),7.21(1H,t,J=6.9Hz),7.46(1H,d,J=6.9Hz),7.59(1H,d,J=6.9Hz),11.18(1H,brs)
○2-(2-Furylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione (化合物35a)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.09(2H,t,J=7.1Hz),3.83(2H,t,J=7.1Hz),5.35(2H,s),6.45(2H,m),7.05(1H,t,J=7.7Hz),7.23(t,J=7.7Hz),7.47(1H,d,J=7.7Hz),7.58(1H,d,J=8.8Hz),7.63(1H,s),11.28(1H,brs)
○2-(2-Thienylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione (化合物36a)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.99(2H,t,J=6.9Hz),3.78(2H,t,J=6.9Hz),6.98-7.62(7H,brm),11.31(1H,brs)
○2-Phenetyl-2,3,4,9-tetrahydro-β-carbolin-1-thione
【0083】
(実施例4-3B)
JP0005366211B2_000036t.gif(B)実施例3(D)に記載の方法に準じて以下の化合物を得た。
○(2-Pheny-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin- 9-yl)acetic acid tert-butyl ester (33b)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.45 & 1.56 (each s,9H),3.21 (2H,t,J= 6.8 Hz),4.09 (2H,t,J= 6.8 Hz),5.66 (2H,br s),7.25-7.50 (8H,br m),7.64 (1H,d,J= 7.7 Hz)
○(2-Cyclohexylmethyl-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid t-butyl ester (No.34b)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.08-1.25(5H,m),1.45&1.48(eachs,9H),1.66-1.79(5H,m),2.03(1H,m),3.01(2H,t,J=6.8Hz),3.78(2H,t,J=6.8Hz),5.69(2H,brs),7.12-7.40(3H,brm),7.58(1H,d,J=8.1Hz)
○[2-(2-Furylmethyl)-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]acetic acid t-butyl ester (No.35b)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.42&1.49(eachs,9H),3.02(2H,t,J=6.8Hz),3.83(2H,t,J=6.8Hz),5.41(2H,s),5.65(2H,brs),6.37(1H,m),6.41(1H,m),7.16-7.57(5H,m)
○[2-(2-Thienlmethyl)-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]acetic acid t-butyl ester (No.36b)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.43&1.53(eachs,9H),3.00(2H,t,J=6.8Hz),3.82(2H,t,J=6.8Hz),5.56(2H,s),5.72(2H,brs),6.96-7.55(7H,m)
○(2-Phenetyl-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin- 9-yl)acetic acid methyl ester
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.85(2H,t,J=7.2Hz),3.12(2H,t,J=7.2Hz),3.60(2H,t,J=7.2Hz),3.76(3H,s),5.85(2H,s),7.16(1H,t,J=7.6Hz),7.25-7.35(7H,brm),7.56(1H,d,J=7.6Hz)
【0084】
(実施例4-3C)
JP0005366211B2_000037t.gif(C)実施例3(E)に記載の方法に準じて以下の化合物を得た。
○(2-Phenyl-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid (化合物33)
IR(KBr)3047,2974,2914,1772,1721,1538,1493,1455,1325,1278,1253,1091,743,694 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.20(2H,t,J=7.3Hz),4.04(2H,t,J=7.3Hz),5.75(2H,s),7.19(1H,t,J=7.5Hz),7.34-7.38(4H,m),7.46-7.53(3H,m),7.74(1H,d,J=7.5Hz)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ20.34(t),46.46(t),53.67(t),110.95(d),115.71(s),120.66(d),120.90(d),122.53(s),125.51(d),127.14(d),129.13(d),131.58(s),140.28(s),146.22(s),170.02(s),183.38(s)
【0085】
○(2-Cyclohexylmethyl-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid (化合物34)
IR(KBr)3058,2921,1720,1541,1487,1288,1249,1214,1141,738 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.02-1.20(5H,m),1.63-1.70(5H,m),1.95(1H,m),2.99(2H,t,J=7.3Hz),3.78(2H,t,J=7.3Hz),3.96(2H,d,J=7.3Hz),5.75(2H,br),7.14(1H,t,J=7.5Hz),7.31(1H,t,J=7.5Hz),7.47(1H,d,J=7.5Hz),7.66(1H,d,J=7.5Hz)
13C NMR(75 MHz,DMSO-d6)δ19.78(t),25.49(t),26.01(t),30.28(t),35.96(d),46.39(t),51.05(t),58.35(t),110.80(d),114.85(s),120.46(d),120.59(d),122.52(s),125.03(d),131.84(s),140.02(s),170.10(s),181.56(s)
【0086】
○[2-(2-Furanylmethyl)-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]acetic acid (化合物35)
融点195-196℃
IR(KBr)3130,3107,3067,2967,2947,2856,2775,2662,1710,1535,1475,1435,1327,1284,1251,1013,740 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.00(2H,t,J=7.3Hz),3.83(2H,t,J=7.3Hz),5.40(2H,s),5.74(2H,br),6.44(2H,m),7.15(1H,t,J=7.5Hz),7.33(1H,t,J=7.5Hz),7.50(1H,d,J=7.5Hz),7.64(1H,s),7.65(1H,d,J=7.5Hz)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ19.75(t),46.43(t),48.02(t),49.53(t),108.62(d),110.45(d),110.88(d),115.28(s),120.54(d),120.72(d),122.42(s),125.28(d),131.45(s),140.19(s),142.58(d),149.54(s),170.05(s),181.90(s)
【0087】
○[2-(2-Thienylmethyl)-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]acetic acid (化合物36)
融点210-212℃
IR(KBr)3049,2920,1720,1541,1484,1435,1329,1287,1245,1209,745,698 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.97(2H,t,J=7.3Hz),3.82(2H,t,J=7.3Hz),5.54(2H,s),5.75(2H,br),7.01(1H,dd,J=5.1,3.4Hz),7.14(1H,t,J=7.5Hz),7.22(1H,dd,J=3.4,1.3Hz),7.33(1H,t,J=7.5Hz),7.45(1H,dd,J=5.1,1.3Hz),7.50(1H,d,J=7.5Hz),7.65(1H,d,J=7.5Hz)
【0088】
○(2-Phenetyl-1-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.89(2H,t,J=6.8Hz),3.03(2H,t,J=8.2Hz),3.71(2H,t,J=6.8Hz),4.29(2H,t,J=8.2Hz),5.76(2H,s),7.15(1H,t,J=7.6Hz),7.30(1H,m),7.32(5H,m),7.47(1H,d,J=7.6Hz),7.65(1H,d,J=7.6Hz)
【0089】
(実施例5)
JP0005366211B2_000038t.gif(A)1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline-1-carboxylic acid (8mmol)の2N-水酸化ナトリウム水溶液(4.2mL)-ジオキサン(4.2mL)の混合溶液に、4-フルオロベンゾイルクロリド(8 mmol)と2N-水酸化ナトリウム水溶液(6.2mL)を加え、0℃で20分間攪拌後、反応混合物を室温で20時間攪拌した。
反応混合物を濃塩酸で酸性とし固形物を得た。
水で洗浄した後乾燥し、カルボン酸体とした。
【0090】
(B)得られたカルボン酸体(2mmol)の塩化メチレン(10mL)に、1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (EDC)(403mg,2.1mmol)を加え、酸素存在下(1atm)、室温で24時間攪拌した。
反応混合物に酢酸(0.41 mL)を加え、0.5時間攪拌した後塩化メチレンで希釈した。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:酢酸エチル=10:1)にて分離し、2-(4-Fluorobenzoyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline を得た(収率54%)。
融点255-256℃
IR(KBr)3281,1672cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.21(2H,t,J=6.4Hz),4.21(2H,t,J=6.4Hz),7.13(1H,t,J=7.7Hz),7.25(2H,t,J=8.5Hz),7.32(1H,t,J=7.7Hz),7.42(1H,d,J=7.7Hz),7.66(2H,m),7.71(1H,d,J=7.7Hz),11.79(1H,s)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ20.6(t),46.6(t),112.7(d),114.7(d),115.0(d),120.0(d),120.9(d),123.2(s),124.2(s),125.5(s),125.8(d),130.7(d),130.8(d),132.9(s),138.4(s),160.9(s),171.8(s)
【0091】
(C)2-(4-Fluorobenzoyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline(1.0mmol)のジメチルホルムアミド(10mL) 溶液に0℃で水素化ナトリウム(60%,60mg,1.5mmol) を加え室温にて30分間攪拌した。
反応液を再び0℃ に冷却し、ブロモ酢酸tert-ブチル(0.22mL,1.5mmol)を加え室温で24時間攪拌した。
反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、有機層を水で洗浄後分離した。
水層をジエチルエーテルで3回抽出し、有機層と抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン=15:1~10:1) にて分離し、
t-Butyl [2-(4-Fluorobenzoyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]acetate を得た(収率80%)。
融点82-84℃
IR(KBr)3056,1746,1686 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.38(9H,s),3.25(2H,t,J=6.4Hz),4.32(2H,t,J=6.4Hz),5.14(2H,s),7.04(2H,t,J=8.5Hz),7.20-7.30(2H,m),7.43(1H,t-like,J=8.2Hz),7.63-7.70(3H,m)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ21.3(t),27.9(q),46.4(t),46.5(t),82.1(s),109.8(d),114.8(d),115.1(d),121.0(d),121.1(d),123.8(s),124.7(s),126.7(d),130.6(d),130.7(d),132.2(s),140.0(s),161.9(s),167.5(s),172.4(s)
【0092】
(D)ヨウ化ナトリウム(2.0mmol)と塩化トリメチルシリル(2.0mmol)のクロロホルム(3mL)を加え0℃で1時間攪拌し調製したヨウ化トリメチルシリル溶液に、t-Butyl [2-(4-Fluorobenzoyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]acetate(0.5mmol)のクロロホルム(2mL)溶液を加え16時間加熱還流した。
氷冷下10%塩酸で酸性とした水層をクロロホルム(10mL)で6回抽出した。
クロロホルム層を合わせ、硫酸マグネシウムにて乾燥後クロロホルムを留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン=20:1~2:1) にて分離し、[2-(4-Fluorobenzoyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]acetic acid (化合物46)を収率66%で得た。
融点240-242℃
IR(KBr)3058,2661,2571,1729,1671 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.25(2H,t,J=6.0Hz),4.18(2H,t,J=6.0Hz),5.19(2H,s),7.19-7.26(3H,m),7.41(1H,t,J=7.7Hz),7.62-7.66(2H,m),7.77(1H,d,J=7.7Hz)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ20.6(t),45.8(t),46.4(t),110.8(d),114.8(d),115.1(d),120.6(d),121.1(d),123.3(s),124.4(s),124.6(s),126.3(d),130.7(d),130.6(d),130.7(d),132.7(s),139.8(s),161.4(s),169.9(s),172.0(s)
【0093】
(実施例6)
JP0005366211B2_000039t.gif 実施例5に記載の方法に準じて以下の化合物を得た。
○[2-(4-Bromobenzoyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]acetic acid
(化合物47)
収率66%、融点260-262℃
IR(KBr)3054,2660,2574,1726,1666 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.25(2H,t,J=6.3Hz),4.19(2H,t,J=6.3Hz),5.18(2H,s),7.21(1H,t,J=7.7Hz),7.41(1H,t,J=7.7Hz),7.50(2H,d,J=8.5Hz),7.60(2H,d,J=8.5Hz),7.61(1H,d,J=7.7Hz),7.77(1H,d,J=7.7Hz)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ20.6(t),45.8(t),46.2(t),110.8(d),120.6(d),121.1(d),123.3(s),124.3(s),124.7(s),124.8(s),126.4(d),129.8(d),130.9(d),135.5(s),139.8(s),161.3(s),169.9(s),172.0(s)
【0094】
○[2-(4-Methoxybenzoyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]acetic acid (化合物48)
収率73%、融点235-236℃
IR(KBr)3076,2662,2571,1707,1667 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.22(2H,t,J=6.4Hz),3.82(3H,s),4.13(2H,t,J=6.4Hz),5.20(2H,s),6.95(2H,d,J=8.6Hz),7.20(1H,t,J=7.7Hz),7.40(1H,t,J=7.7Hz),7.62(1H,d,J=7.7Hz),7.56(2H,d,J=8.6Hz),7.75(1H,d,J=7.7Hz)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ20.7(t),45.8(t),46.7(t),55.4(q),110.8(d),113.2(d),120.6(d),121.0(d),123.3(s),124.2(s),124.6(s),126.2(d),128.0(s),130.5(d),139.7(s),161.6(s),161.8(s),170.0(s),172.6(s)
【0095】
○[2-(2,4-Difluorobenzoyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]acetic acid (化合物49)
収率60%、融点237-239℃
IR(KBr)3056,2661,2575,1711,1681 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.21(2H,t,J=6.4Hz),4.27(2H,t,J=6.4Hz),5.18(2H,s),7.12-7.31(3H,m),7.41(1H,t,J=7.4Hz),7.61(2H,ABq-like,J=15.4Hz),7.76(1H,d,J=7.4Hz)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ20.5(t),45.3(t),45.7(t),104.1(d),110.9(d),111.4(d),111.7(d),120.7(d),121.1(d),123.2(s),124.1(s),125.1(s),126.5(d),130.8(d),139.9(s),160.6(s),166.2(s),169.7(s)
【0096】
○[2-(3,5-Difluorobenzoyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]acetic acid (化合物50)
収率70%、融点240-241℃
IR(KBr)3057,2661,2573,1713,1679 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.27(2H,t,J=6.4Hz),4.20(2H,t,J=6.4Hz),5.18(2H,s),7.21(1H,t,J=7.7Hz),7.28(2H,d-like,J=6.8Hz),7.41(2H,m),7.62(1H,d,J=7.7Hz),7.77(1H,m),7.71(1H,d,J=7.7Hz),7.76(1H,m),11.84(1H,s)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ20.4(t),45.8(t),46.1(t),106.1(d),110.6(d),110.9(d),111.0(d),120.7(d),121.1(d),123.2(s),124.1(s),125.2(s),126.5(d),139.9(s),140.2(s),160.1(s),160.9(s),169.9(s),170.4(s)
【0097】
○[2-(2-Fluoro-4-bromobenzoyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]- acetic acid (化合物51)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.21(2H,t,J=6.4Hz),4.28(2H,t,J=6.4Hz),5.17(2H,s),7.21(1H,t,J=8.1Hz),7.41(1H,t,J=8.1Hz),7.49(2H,m),7.58(1H,d,J=8.1Hz),7.61(1H,d,J=8.1Hz),7.76(1H,d,J=8.1Hz)
【0098】
○[2-(3,4,5-Trifluorobenzoyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]- acetic acid (化合物52)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.22(2H,t,J=6.0Hz),4.27(2H,t,J=6.0Hz),5.18(2H,s),7.21(1H,t,J=7.1Hz),7.41(1H,t,J=7.1Hz),7.55-7.78(4H,m)
【0099】
○[2-(3,4,5-Trimetoxybenzoyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]- acetic acid (化合物53)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.25(2H,t,J=6.0Hz),4.16(2H,t,J=6.0Hz),5.20(2H,s),6.87(2H,s),7.21(1H,t,J=8.2Hz),7.40(1H,t,J=8.2Hz),7.62(1H,d,J=8.2Hz),7.76(1H,d,J=8.2Hz)
【0100】
○[2-(3,4,5-Trihydoxybenzoyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl]- acetic acid (化合物54)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.18(2H,t,J=6.4Hz),4.04(2H,t,J=6.4Hz),5.21(2H,s),6.63(2H,s),7.19(1H,t,J=8.1Hz),7.39(1H,t,J=8.1Hz),7.59(1H,d,J=8.1Hz),7.75(1H,d,J=8.1Hz)
【0101】
○(2-Benzoyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolin-9-yl)acetic acid (化合物55)
IR(KBr)3058,2937,1681,1469,1320,1293,1243,1138,1047 cm-1
【0102】
(実施例7)
JP0005366211B2_000040t.gif(A)6-Chloro-4,9-Dihydro-3H-pyrano[3,4-b]indol-1-oneのトルエン溶液にLawesson試薬(0.55当量)を加え15時間加熱還流後溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘキサン:アセトン=20:1)にて分離し、6-Chloro-4,9-dihydro-3H-pyrano[3,4-b]indole-1-thioneを収率84%で得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.15(2H,t,J=6.6Hz),4.76(2H,t,J=6.6Hz),7.35(2H,s),7.61(1H,s),8.88 (1H,br)
【0103】
(B)6-Chloro-4,9-dihydro-3H-pyrano[3,4-b]indole-1-thioneのジメチルホルムアミド溶液に0℃で水素化ナトリウム(1.2当量)を加え30分攪拌後、ブロモ酢酸tert-ブチル(1.2当量)を加え室温で15時間攪拌した。
反応液に水およびジエチルエーテルを加え有機層を分離し、水層をジエチルエーテルで3回抽出した。
有機層と抽出ジエチルエーテルを合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン=20:1~15:1)にて精製し、(6-Chloro-1-thioxo-3,4-dihydro-1H-pyrano[3,4-b]indol-9-yl) acetic acid tert-butyl esterを収率84%で得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.45(9H,s),3.15(2H,t,J=6.4Hz),4.68(2H,t,J=6.4Hz),5.49(2H,brs),7.21(1H,d,J=9.0Hz),7.39(1H,d,J=9.0Hz),7.63(1H,s)
【0104】
(C)ヨウ化ナトリウム(4当量)のジクロルエタン懸濁液にトリメチルシリルクロライド(4当量)を加え0℃で1時間攪拌した懸濁液に(6-Chloro-1-thioxo-3,4-dihydro-1H-pyrano[3,4-b]indol-9-yl)acetic acid tert-butyl esterのジクロルエタン溶液を加え48時間加熱還流する。
氷冷下10%塩酸で酸性とした水層をクロロホルムで6回抽出した。
クロロホルム層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を減圧留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン=3:1~2:1)にて精製し、(6-Chloro-1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-thia-9-azafluoren-9-yl)acetic acid(化合物56)を収率40%で得た。
IR(KBr)1727,1624 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.41(3H,s),3.27(2H,t,J=6.8Hz),3.47(2H,t,J=6.8Hz),5.18(2H,s),7.25(1H,d,J=8.5Hz),7.50(1H,t,J=8.5Hz),7.54(1H,s)
【0105】
(実施例8)
JP0005366211B2_000041t.gif実施例7と同様にして以下の化合物を得た。
○4,9-Dihydro-3H-pyrano[3,4-b]indole-1-thione
収率99%
○1-Thioxo-3,4-dihydro-1H-pyrano[3,4-b]indol-9-yl)acetic acid tert-butyl ester
収率92%
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.46(9H,s),3.15(2H,t,J=6.4Hz),4.61(2H,t,J=6.4Hz),5.47(2H,brs),7.18(1H,t,J=8.7Hz),7.23(1H,d,J=8.7Hz),7.41(1H,t,J=8.7Hz),7.61(1H,d,J=8.7Hz)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ21.2(t),27.9(q),46.6(t),70.0(t),82.0(s),110.0(d),118.5(s),121.3(d),121.5(d),122.4(s),127.5(d),131.3(s),140.8(s),167.2(s),196.4(s)
○(1-Oxo-3,4-dihydro-1H-2-thia-9-azafluoren-9-yl)acetic acid(化合物57)
収率66%
IR(KBr)1720,1612 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.29(2H,t,J=6.6Hz),3.47(2H,t,J=6.6Hz),5.22(2H,s),7.18(1H,t,J=7.4Hz),7.41(1H,t,J=7.4Hz),7.59(1H,d,J=7.4Hz),7.76(1H,d,J=7.4Hz)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ21.7(t),30.8(t),46.3(t),110.8(d),120.5(d),121.2(d),124.0(s),126.3(d),126.9(s),127.0(s),138.1(s),169.9(s),183.0(s)
【0106】
○6-Methyl-4,9-dihydro-3H-pyrano[3,4-b]indole-1-thione
収率99%
IR(KBr)3349,1538 cm-1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.38(3H,s),3.12(2H,t,J=6.6Hz),4.67(2H,t,J=6.6Hz),7.19(1H,d,J=8.5Hz),7.38(1H,d,J=8.5Hz),7.46(1H,s),11.53(1H,br)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ20.5(t),21.1(q),71.2(t),112.6(d),115.6(s),120.8(d),123.9(s),129.0(d),129.3(s),132.2(s),138.0(s),197.9(s)
○(6-Methyl-1-thioxo-3,4-dihydro-1H-pyrano[3,4-b]indol-9-yl)acetic acid tert-butyl ester
収率99%
IR(KBr)1745,1704,1523 cm-1
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.45(9H,s),2.45(3H,s),3.15(2H,t,J=6.4Hz),4.67(2H,t,J=6.4Hz),5.50 (2H,brs),7.16(1H,d,J=8.6Hz),7.28(1H,d,J=8.6Hz),7.42(1H,s)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ20.8(q),20.9(t),27.5(q),46.3(t),69.7(t),81.4(s),109.4(d),117.7(s),120.3(d),122.1(s),129.2(d),130.3(s),131.0(s),139.1(s),166.9(s),196.0(s)
○(6-Methyl-1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-thia-9-azafluoren-9-yl)acetic acid(化合物58)
収率70%
IR(KBr)1715,1625 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.41(3H,s),3.27(2H,t,J=6.8Hz),3.47(2H,t,J=6.8Hz),5.18(2H,s),7.25(1H,d,J=8.5Hz),7.50(1H,t,J=8.5Hz),7.54(1H,s)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ21.0(q),21.7(t),30.8(t),46.3(t),110.5(d),120.2(d),124.2(s),125.7(s),127.1(s),128.9(d),129.4(s),136.7(s),169.9(s),182.8(s)
【0107】
○6-tert-Butyl-4,9-dihydro-3H-pyrano[3,4-b]indole-1-thione
収率 95%;
IR(KBr)3373,1541 cm-1
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.38(9H,s),3.18(2H,t,J=6.9Hz),4.74(2H,t,J=6.9Hz),7.35(1H,d,J=8.2Hz),7.50(1H,d,J=8.2Hz),7.56(1H,s),8.80(1H,br)
○(6-tert-Butyl-1-thioxo-3,4-dihydro-1H-pyrano[3,4-b]indol-9-yl)acetic acid tert-butyl ester
収率95%
IR(KBr)1748,1527 cm-1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.36(9H,s),1.45(9H,s),3.17(2H,t,J=6.4Hz),4.66(2H,t,J=6.4Hz),5.47(2H,brs),7.19(1H,d,J=8.7Hz),7.53(1H,d,J=8.7Hz),7.55(1H,s)
13C NMR(75MHz,CDCl3) δ 21.3(t),27.9(q),31.4(q),34.5(s),46.6(t),69.9(t),81.8(s),109.7(d),116.7(d),118.6(s),122.0(s),126.5(d),131.4(s),139.3(s),144.2(s),167.3(s),196.3(s)
○(6-tert-Butyl-1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-thia-9-azafluoren-9-yl)acetic acid(化合物59)
収率66%
IR(KBr)1727,1623 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.35(9H,s),3.31(2H,t,J=6.3Hz),3.46(2H,t,J=6.3Hz),5.19(2H,brs),7.52(2H,brs),7.67(1H,brs)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ21.7(t),31.4(q),34.4(s),46.3(t),110.4(d),116.1(d),123.7(s),125.8(d),126.5(s),127.1(s),136.6(s),143.0(s),170.0(s),182.8(s)
【0108】
○(6-Benzyl-1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-thia-9-azafluoren-9-yl)acetic acid tert-butyl ester
○(6-Benzyl-1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-thia-9-azafluoren-9-yl)acetic acid(化合物60)
収率48%
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.26(2H,t,J=6.8Hz),3.46(2H,t,J=6.8Hz),4.03(2H,s),5.18(2H,s),7.14-7.30(6H,brm),7.52(1H,d,J=8.5Hz),7.62(1H,s)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ21.7(t),30.8(t),41.0(t),46.4(t),110.9(d),120.3(d),124.1(s),125.7(s),126.0(d),127.2(s),128.2(d),128.4(d),128.6(d),133.6(s),141.6(s),169.9(s),182.9(s)
【0109】
○(6-Methoxy-1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-thia-9-azafluoren-9-yl)acetic acid tert-butyl ester
○(6-Methoxy-1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-thia-9-azafluoren-9-yl)acetic acid(化合物61)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 3.28(2H,t,J=6.6Hz),3.47(2H,t,J=6.6Hz),3.81(3H,s),5.18(2H,s),7.05(1H,dd,J=9.1,2.5Hz),7.22(1H,d,J=2.5Hz),7.52(1H,d,J=9.1Hz)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ 21.8(t),30.8(t),46.4(t),55.4(q),101.0(d),111.9(d),118.6(d),124.2(s),125.6(s),127.3(s),133.7(s),154.1(s),170.0(s),182.8(s)
【0110】
○6-Cyclohexyl-4,9-dihydro-3H-pyrano[3,4-b]indole-1-thione
収率95%
IR(KBr)3348,1541 cm-1
○(6-Cyclohexyl-1-thioxo-3,4-dihydro-1H-pyrano[3,4-b]indol-9-yl)acetic acid tert-butyl ester
収率93%
IR(KBr)1740,1525 cm-1
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.28(1H,m),1.38-1.48(4H,m),1.46(9H,s),1.76(1H,m),1.85-1.92(4H,m),2.59(1H,m),3.17(2H,t,J=6.4Hz),4.67(2H,t,J=6.4Hz),5.49(2H,brs),7.19(1H,d,J=8.8Hz),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,s)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ21.6(t),26.2(t),27.0(t),28.2(q),34.9(t),44.5(d),46.9(t),70.2(t),82.3(s),111.0(d),118.5(s),118.6(d),122.7(s),128.2(d),131.7(s),140.1(s),141.6(s),167.6(s),196.6(s)
○(6-Cyclohexyl-1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-thia-9-azafluoren-9-yl)acetic acid(化合物62)
収率64%
IR(KBr)1717,1619 cm-1
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.26-1.32(1H,m),1.44(4H,sext-like,J=12.4Hz),1.77(1H,d-like,J=13.2Hz),1.89(4H,q-like,J=12.4Hz),2.60(1H,t-like,J= 11.1Hz),3.20(1H,br),3.32(2H,t,J=6.5Hz),3.43(2H,t,J=6.5Hz),5.26(2H,s),7.21(1H,d,J=8.5Hz),7.33(1H,d,J=8.5Hz),7.45(1H,s)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ 21.7(t),25.7(t),26.5(t),30.8(t),34.4(t),43.8(d),46.3(t),110.6(d),117.8(d),124.0(d),126.1(d),127.0(s),127.1(s),137.0(s),140.1(s),170.0(s),182.8(s)
【0111】
○5,7-Dimethyl-4,9-dihydro-3H-pyrano[3,4-b]indole-1-thione
収率 85%
IR(KBr)3324,3244,1527 cm-1
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ19.1(q),21.7(q),22.5(t),70.8(t),109.9(d),117.0(s),121.3(s),123.4(d),131.6(s),133.0(s),136.9(s),140.3(s),197.5(s)
○(5,7-Dimethyl-1-thioxo-3,4-dihydro-1H-pyrano[3,4-b]indol-9-yl)acetic acid tert-butyl ester
収率85%
IR(KBr)1716,1515 cm-1
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.47(9H,s),2.42(3H,s),2.59(3H,s),3.36(2H,t,J=6.4Hz),4.63(2H,t,J=6.4Hz),5.48(2H,brs),6.75(1H,s),6.85(1H,s)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ19.9(q),22.3(q),23.7(t),28.1(q),46.9(t),69.7(t),82.1(s),107.5(d),119.6(s),119.9(s),124.8(d),131.3(s),133.5(s),138.5(s),142.1(s),167.5(s),196.1(s)
○(5,7-Dimethyl-1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-thia-9-azafluoren-9-yl)acetic acid(化合物63)
収率86%
IR(KBr)1732,1618 cm-1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.36(3H,s),2.60(3H,s),3.44(2H,t,J=6.1Hz),3.47(2H,t,J=6.1Hz),5.14(2H,s),6.74(1H,s),7.17(1H,s)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ20.3(q),21.7(q),23.8(t),30.4(t),46.3(t),107.8(d),121.2(s),124.1(d),126.7(s),127.1(s),132.6(s),136.6(s),139.0(s),169.9(s),182.6(s)
【0112】
○(5-Chloro-1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-thia-9-azafluoren-9-yl)acetic acid tert-butyl ester・
○(5-Chloro-1-oxo-3,4-dihydro-1H-2-thia-9-azafluoren-9-yl)acetic acid(化合物64)
収率67%
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ3.48(2H,t,J=6.6Hz),3.65(2H,t,J=6.6Hz),5.24(2H,s),7.21(1H,d,J=8.6Hz),7.35(1H,t,J=8.6Hz),7.62(1H,d,J=8.6Hz)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ23.0(t),30.2(t),46.7(t),110.3(d),120.8(s),121.5(d),125.0(s),127.0(d),126.9(s),127.0(s),127.1(s),128.1(s),139.3(s),169.6(s),183.3(s)
【0113】
○4,6,7,8,9,11-Hexahydro-3H-2-oxa-11-aza-benzo[b]fluorene-1-thione
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.82-1.84(4H,m),2.88-2.90(4H,m),3.12(2H,t,J=6.4Hz),4.72(2H,t,J=6.4Hz),7.09(1H,s),7.31(1H,s),8.61(1H,br)
13C NMR (75MHz,DMSO-d6)δ 20.6(t),22.8(t),23.0(t),29.2(t),29.9(t),71.1(t),111.6(d),115.9(s),120.5(d),122.4(s),130.1(s),132.0(s),137.4(s),138.6(s),197.6(s)
○(1-Thioxo-3,4,6,7,8,9-hexahydro-1H-2-oxa-11-azabenzo[b]fluoren-11-yl) acetic acid tert-butyl ester
収率88%
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.46(9H,s),1.82(4H,br),2.88(2H,br),2.92(2H,br),3.13(2H,t,J=6.4Hz),4.65(2H,t,J=6.4Hz),5.46(2H,brs),6.95(1H,s),7.33(1H,s)
13C NMR (75MHz,CDCl3)δ21.4(t),23.1(t),23.2(t),28.0(q),29.5(t),30.7(t),46.7(t),69.9(t),81.9(s),109.2(d),118.4(s),120.5(d),121.0(s),131.3(s),131.5(s),138.8(s),140.2(s),167.6(s),196.3(s)
○(1-Oxo-3,4,6,7,8,9-hexahydro-1H-2-thia-11-azabenzo[b]fluoren-11-yl)acetic acid (化合物65)
収率67%
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.76(4H,br),2.85(4H,d-like,J=6.1Hz),3.22(2H,t,J=6.6Hz),3.43(2H,t,J=6.6Hz),5.13(2H,s),7.26(1H,s),7.42(1H,s)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ21.8(t),22.8(t),23.0(t),29.1(t),30.1(t),46.2(t),109.5(d),119.9(d),122.6(s),125.9(s),126.8(s),130.0(s),137.3(s),137.4(s),170.0(s),182.5(s)
【0114】
○(8-Thioxo-1,3,4,8,10,11-hexahydro-2H-9-oxa-7-azabenzo[c]fluoren-7-yl) acetic acid tert-butyl ester
収率88%
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.46(9H,s),1.85(4H,br),2.80(2H,t-like,J=6.1Hz),3.09(2H,t-like,J=6.1Hz),3.38(2H,t,J=6.3Hz),4.62(2H,t,J=6.3Hz),5.51(2H,brs),7.00(1H,d,J=8.5Hz),7.13(1H,d,J=8.5Hz)
13C NMR (75MHz,CDCl3)δ22.5(t),22.6(t),23.7(t),26.8(t),27.7(q),29.1(t),46.4(t),69.5(t),81.5(s),107.3(d),118.9(s),121.2(s),129.3(d),129.9(s),131.0(s),139.7(s),167.0(s),195.9(s)
○(8-Oxo-1,3,4,8,10,11-hexahydro-2H-9-thia-7-azabenzo[c]fluoren-7-yl)acetic acid (化合物66)
収率71%
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.78(4H,br),2.76(2H,t-like,J=5.5Hz),3.13(2H,t-like,J=5.5Hz),3.40(2H,t,J=6.6Hz),3.51(2H,t,J=6.6Hz),5.16(2H,s),7.06(1H,d,J=8.5Hz),7.29(1H,d,J=8.5Hz)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ22.5(t),22.7(t),24.3(t),27.0(t),29.2(t),30.4(t),46.3(t),108.2(d),122.9(s),126.5(s),127.0(s),128.5(s),129.1(d),131.1(s),137.0(s),169.9(s),182.9(s)
【産業上の利用可能性】
【0115】
本発明の縮合三環化合物であるβ-カルボリン誘導体および1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール誘導体は、アルドースレダクターゼ阻害活性を示すが、ソルビトールデヒドロゲナーゼに対する阻害活性が弱く、酵素選択性が高い。
従って、本発明の縮合三環化合物は、ポリオール代謝が亢進またはアルドース還元酵素が過剰発現している病気の治療、例えば、ポリオール経路においてソルビトールの蓄積が原因とされている糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害など糖尿病合併症を治療するための薬剤、さらに、アルドースレダクターゼ活性の亢進が、細胞の増殖に影響しているとされる大腸ガンを始めとする各種ガン細胞を治療するための薬剤、さらに、動脈硬化症、心臓または脳の虚血・再還流障害、全身性炎症反応性症候群、敗血症状態での心筋障害・腎不全などの病気の治療薬として有用である。