TOP > 国内特許検索 > 光学活性な四置換不斉炭素を有するα,β-ジアミノ酸類の製造方法 > 明細書

明細書 :光学活性な四置換不斉炭素を有するα,β-ジアミノ酸類の製造方法

発行国 日本国特許庁(JP)
公報種別 公開特許公報(A)
公開番号 特開2015-145344 (P2015-145344A)
公開日 平成27年8月13日(2015.8.13)
発明の名称または考案の名称 光学活性な四置換不斉炭素を有するα,β-ジアミノ酸類の製造方法
国際特許分類 C07D 233/28        (2006.01)
C07D 409/04        (2006.01)
C07D 405/04        (2006.01)
C07D 235/02        (2006.01)
C07B  53/00        (2006.01)
C07B  61/00        (2006.01)
FI C07D 233/28
C07D 409/04
C07D 405/04
C07D 235/02 E
C07B 53/00 B
C07B 61/00 300
請求項の数または発明の数 3
出願形態 OL
全頁数 15
出願番号 特願2014-018164 (P2014-018164)
出願日 平成26年2月3日(2014.2.3)
発明者または考案者 【氏名】中村 修一
【氏名】林 真志
【氏名】塩見 法行
【氏名】岩永 優
出願人 【識別番号】304021277
【氏名又は名称】国立大学法人 名古屋工業大学
審査請求 未請求
テーマコード 4C063
4H006
4H039
Fターム 4C063AA01
4C063BB01
4C063CC75
4C063CC92
4C063DD23
4C063EE05
4H006AA02
4H006AC81
4H039CA42
4H039CF40
4H039CH40
要約 【課題】
この出願の発明が解決しようとする課題は、現状の技術では、ケチミン類に対するα-イソシアノ酢酸エステルを用いたMannich反応による光学活性な四置換不斉炭素を有するα,β-ジアミノ酸類およびその前駆体の簡便かつ高エナンチオ選択的合成法がない点である。
【解決手段】
下式(化30)
【化30】
JP2015145344A_000034t.gif
で表される種々のケチミン類に対し金属種と不斉配位子と塩基存在下でα-イソシアノ酢酸エステルを反応させることにより、光学活性な四置換不斉炭素を有するα,β-ジアミノ酸類の前駆体であるイミダゾリンの不斉触媒的製造方法を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲 【請求項1】
次式(化27)
【化27】
JP2015145344A_000031t.gif

で示されるケチミン類に対し金属種と不斉配位子と塩基存在下でα-イソシアノ酢酸エステルを反応させることにより光学活性な四置換不斉炭素を有するα,β-ジアミノ酸類の前駆体であるイミダゾリンを製造する方法。
(式中、R1、R2は、アルキル基、アリール基を示す。Rはジアリールホスフィノイル基、ジアルキルホスフィノイル基、アレーンスルホニル基、アルキルスルホニル基、アレーンカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリール基、アルキル基を示す。R4は、環状アルキル基、鎖状アルキル基、またはアリール基を示す。用いる金属塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、典型金属のアルキル金属、塩化物、臭化物、酸化物、酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩である。
用いる配位子は、シンコナアルカロイド類、光学活性ジアミン類、光学活性アミノアルコール類、光学活性ビスオキサゾリン類、光学活性ホスフィン類である。
また、塩基としては炭酸塩、炭酸水素塩、金属アルコキシド、水酸化塩、酢酸塩、トリアルキルアミン、DBUである。
【請求項2】
次式(化28)で示される請求項1記載のイミダゾリン。
【化28】
JP2015145344A_000032t.gif

【請求項3】
次式(化29)で示される請求項1記載のイミダゾリン。
【化29】
JP2015145344A_000033t.gif
発明の詳細な説明 【技術分野】
【0001】
本発明は、光学活性な四置換不斉炭素を有するα,β-ジアミノ酸類の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【0002】
光学活性なα,β-ジアミノ酸誘導体は、様々な生理活性物質や医農薬品合成の中間体として広く用いられるため、その不斉合成技術は盛んに研究されてきた(非特許文献1-2)。このような光学活性α,β-ジアミノ酸類を合成する有力な手法としては、α-アミノ酸等価体のマンニッヒ型反応が挙げられ(非特許文献3-5)、特にイミン類に対するα-イソシアノ酢酸エステルの不斉付加反応は、生成物であるイミダゾリン類を加水分解することで対応するα,β-ジアミノ酸類が得られるため、広範囲にわたって研究が行われている(非特許文献6—12)。しかしながら、反応性が低く立体制御が困難であるケトン由来のイミン(ケチミン)とα-イソシアノ酢酸エステルの反応は、光学活性な四置換不斉炭素を有するα,β-ジアミノ酸類を与える重要な合成技術であるものの、その報告例は無い。
【先行技術文献】
【0003】

【非特許文献1】Viso, A.; de la Pradilla, R. F.; Tortosa, M.; Garca, A.; Flores, A. Chem. Rev.2011, 111, PR1-PR42
【非特許文献2】Kizirian, J.-C. Chem. Rev. 2008, 108, 140-205.
【非特許文献3】Arrayas, R. G.; Carretero, J. C. Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 1940-1948.
【非特許文献4】Marques-Lopez, E.; Marino, P.; Tejero, T.; Herrera, R. P. Eur. J. Org. Chem. 2009, 2401-2420.
【非特許文献5】Alba, A.-N. R.; Rois, R. Chem. Asian J. 2011, 6, 720-734.
【非特許文献6】Gulevich, A. V.; Zhdanko, A. G.; Orru, R. V. A.; Nenajdenko, V. G. Chem. Rev. 2010, 110, 5235-5331.
【非特許文献7】Zhou, X.-T.; Lin, Y.-R.; Dai, L.-X.; Sun, J.; Xia, L.-J.; Tang, M.-H. J. Org. Chem. 1999, 64, 1331-1334.
【非特許文献8】Zhou, X.-T.; Lin, Y.-R.; Dai, L.-X. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 855-862.
【非特許文献9】Dai, L.-X.; Lin, Y.-R.; Hou, X-L.; Zhou, Y.-G. Pure Appl. Chem. 1999, 71, 1033-1040.
【非特許文献10】Aydin, J.; Ryden, A.; Szabo, K. J. Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 1867-1870.
【非特許文献11】Zhang, Z.-W.; Lu, G.; Chen, M.-M.; Lin, N.; Li, Y.-B.; Hayashi, T.; Chan, A. S. C. Tetrahedron: Asymmetry 2010, 21, 1715-1721.
【非特許文献12】Nakamura, S.; Maeno, Y.; Ohara, M.; Yamamura, A.; Funahashi, Y.; Shibata, N. Org. Lett. 2012, 14, 2960-2963.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
この出願の発明が解決しようとする課題は、現状の技術では、ケチミン類に対するα-イソシアノ酢酸エステルを用いたMannich反応による光学活性な四置換不斉炭素を有するα,β-ジアミノ酸類およびその前駆体の簡便かつ高エナンチオ選択的合成法がない点である。
【0005】
本発明の目的は、上記点に鑑みて、適切な不斉触媒を用いて光学活性な四置換不斉炭素を有するα,β-ジアミノ酸類の前駆体であるイミダゾリンの不斉触媒的製造方法を提供することにある。

【課題を解決するための手段】
【0006】
上記目的を達成するため、本発明は、次式(化1)
【0007】
【化1】
JP2015145344A_000002t.gif

【0008】
で示されるケチミン類に対し金属種と不斉配位子と塩基存在下でα-イソシアノ酢酸エステルを反応させることにより光学活性な四置換不斉炭素を有するα,β-ジアミノ酸類の前駆体であるイミダゾリンを製造する方法と、前記イミダゾリンである。
(式中、R1、R2は、アルキル基、アリール基を示す。Rはジアリールホスフィノイル基、ジアルキルホスフィノイル基、アレーンスルホニル基、アルキルスルホニル基、アレーンカルボニル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アリール基、アルキル基を示す。R4は、環状アルキル基、鎖状アルキル基、またはアリール基を示す。用いる金属塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、典型金属のアルキル金属、塩化物、臭化物、酸化物、酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩である。
用いる配位子は、シンコナアルカロイド類、光学活性ジアミン類、光学活性アミノアルコール類、光学活性ビスオキサゾリン類、光学活性ホスフィン類である。
【0009】
また、塩基としては炭酸塩、炭酸水素塩、金属アルコキシド、水酸化塩、酢酸塩、トリアルキルアミン、DBUである。
以下、種々の実施例を示す。
【発明を実施するための形態】
【0010】
発明者らは、ケチミンの窒素上にジアリールホスフィノイル基を導入し、α-イソシアノ酢酸エステル類を求核剤として用いる触媒的不斉Mannich型イミダゾリン形成反応を実施検討した。
(第1実施形態)
次式(化2)

【0011】
【化2】
JP2015145344A_000003t.gif

【0012】
(実施例1)
次式(化3)の化学式で与えられる(4R,5R)-Methyl 4,5-dihydro-5-methyl-
5-phenyl-1-diphenylphosphinoyl-1H-imidazole-4-carboxylateの合成について記述する。

【0013】
【化3】
JP2015145344A_000004t.gif

【0014】
乾燥させた試験管にシンコニン由来の9-epi-アミノ-4-トリフルオロメチルピコリンアミド触媒(4.7 mg, 0.01 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)(3.6 mg, 0.01 mmol)、MS 5A(20 mg)、炭酸セシウム(6.5 mg, 0.02 mmol)とアセトフェノン由来のN-Diphenylphosphinoyl imine(32 mg, 0.1 mmol)をテトラヒドロフラン1.0 mLに溶解させ、-20 ℃に冷却した。続いてイソシアノ酢酸メチル(13.6 mL, 0.15 mmol)を加え-20 ℃で4時間攪拌した。反応はTLC(薄層クロマトグラフィー)にて確認後、酢酸エチル:メタノール(95:5)の混合溶媒2.0 mLを加え、短いシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:AcOEt)で金属塩を留去し、粗生成物とした。減圧下で溶媒を留去後、1H NMRと31P NMRにて生成物の転化率とジアステレオマー比を測定した。精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:MeOH = 95:5)で行い(4R,5R)-Methyl 4,5-dihydro-5-methyl-4-phenyl-1-diphenylphosphinoyl-1H-imidazole-4-carboxylate(syn)を38.0 mg (91 %, 92:8 Dr, 99% ee) で得た。
得られた生成物のスペクトル等は以下の通り。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.03 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 4.86 (s, 1H), 7.18-7.34 (m, 8H), 7.45-7.62 (m, 6H), 7.69-7.75 (m, 2H); HPLC (DAICEL CHIRALPAK OD-3, Hexane:iPrOH = 90:10, 1.0 mL/min, 254 nm, Column Oven 50 oC) t(4R,5R) = 25.6, t(4S,5S)= 31.5 min
(実施例2-14)
窒素上に種々の保護基を有するケチミンを用い、下式(化4)

【0015】
【化4】
JP2015145344A_000005t.gif

【0016】
の反応により様々な金属塩、下表1に示す種々の不斉有機触媒(Ligand 1)そして様々な塩基を用いて行った実施例の結果を下表2に示す。

【0017】
【表1】
JP2015145344A_000006t.gif



【0018】
【表2】
JP2015145344A_000007t.gif

【0019】
Conv.は、転化率を示し、Eeは、エナンチオ過剰率を示す。
上記の結果より金属塩としてはトリフルオロメタンスルホン酸銅(II)が最もよく、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛(II)やトリフルオロメタンスルホン酸ニッケル(II)でも反応が進行する(実施例1-7参照)。また触媒は、ピリジン環の4位にトリフルオロメチル基を有するシンコニン由来のピコリンアミドが最も良い(実施例8-13参照)。また、シンコニジンやキニン由来のピコリンアミド触媒を用いると、逆の立体化学を有する目的物を高い不斉収率で得られる。用いる塩基はトリアルキルアミン類でもよく炭酸セシウムが最も良い。

【0020】

発明者らは、ケチミンの窒素上にジアリールホスフィノイル基を導入し、α-イソシアノ酢酸エステル類を求核剤として用いる触媒的不斉Mannich型イミダゾリン形成反応、続くジアリールホスフィノイル基の変換を実施検討した。
(第2実施形態)
次式(5)

【0021】
【化5】
JP2015145344A_000008t.gif

【0022】
(実施例15)
次式(6)の化学式で与えられる(4R,5R)-Methyl 4,5-dihydro-4-methyl-1- [(4-methylbenzene)sulfonyl]-4-phenyl-1H-imidazole-5-carboxylateの合成について記述する。

【0023】
【化6】
JP2015145344A_000009t.gif

【0024】
乾燥させた試験管にシンコニン由来の9-epi-アミノ-4-トリフルオロメチルピコリンアミド触媒(4.7 mg, 0.01 mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)(3.6 mg, 0.01 mmol)、MS 5A(20 mg)、炭酸セシウム(6.5 mg, 0.02 mmol)とアセトフェノン由来のN-Diphenylphosphinoyl imine(32 mg, 0.1 mmol)をテトラヒドロフラン1.0 mLに溶解させ、-20 ℃に冷却した。続いてイソシアノ酢酸メチル(13.6 mL, 0.15 mmol)を加え、-20 ℃で12時間攪拌した。反応はTLC(薄層クロマトグラフィー)にて確認後、酢酸エチル:メタノール(95:5)の混合溶媒2.0 mLを加え、短いシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:AcOEt)で金属塩を留去し、粗生成物とした。減圧下で溶媒を留去後、1H NMRと31P NMRにて生成物の転化率とジアステレオマー比を測定した。精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:MeOH = 95:5)で行い(4R,5R)-Methyl 4,5-dihydro-5-methyl-4-phenyl-1-diphenylphosphinoyl-1H-imidazole-4-carboxylate(syn) を得た。
生成物をテトラヒドロフラン(1.0ml)に溶解させた後、4M塩酸(1,4-ジオキサン溶液)(50 μl)を加え、室温で30分攪拌した。反応はTLC(薄層クロマトグラフィー)にて確認後、飽和炭酸水素水溶液(5 ml)を加え、塩化メチレン(5 ml)で3回抽出を行った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。この粗生成物をジクロロメタン(1.0 ml)に溶解させ、トリエチルアミン(20.8 mL, 0.12 mmol)を加え、0 ℃に冷却した。続いて、p-トルエンスルホニルクロライド(22.9 mg, 0.15 mmol)を加え、0 ℃で2時間攪拌した。反応はTLC(薄層クロマトグラフィー)にて確認後、水(5 ml)を加え、塩化メチレン(5 ml)で3回抽出を行った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hexane:AcOEt = 7:3)で行い、(4R,5R)-Methyl 4,5-dihydro-4-methyl-1-[(4-methylbenzene)sulfonyl]-4-phenyl-1H-imidazole-5-carboxylateを23.0 mg (62 %, 92:8 Dr, 99% ee) で得た。
得られた生成物のスペクトル等は以下の通り。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 4.23 (s, 1H), 7.20-7.27 (m, 5H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 21.8, 29.9, 51.8, 69.0, 80.1, 126.8, 127.5, 127.9, 130.2, 134.7, 139.6, 145.3, 146.2, 167.8; HPLC (DAICEL CHIRALPAK IA, Hexane:iPrOH = 80:20, 1.0 mL/min, 254 nm, Column Oven 50 oC) t(4S,5S)= 8.5, t(4R,5R) = 10.6 min
(実施例16—31)
上記のアセトフェノン由来のケチミンの代わりに、様々なケトンから誘導したケチミンを表2で示した最適な不斉有機触媒(Ligand 1g)を用いて行った実施例の結果を表3に示す。

【0025】
【化7】
JP2015145344A_000010t.gif

【0026】
【表3】
JP2015145344A_000011t.gif

【0027】
上記の結果より、R1が芳香環である場合において、芳香環に電子供与性基及び電子求引性基を有する基質やチエニル基やフリル基などの複素環を有していても中程度の収率、高いsyn選択性及び高い不斉収率で反応が進行する(実施例16-27参照)。さらにR1がアルキル基の場合、anti選択的に中程度の収率、高い不斉収率で反応が進行する(実施例28-29参照)。一方、R2はエチル基での基質やインダノン由来のケチミンでも良好なsyn選択性及び高い不斉収率で進行する(実施例30-31参照)。
以下、上記した化合物について説明する。

【0028】
(4R,5R)-Methyl 4,5-dihydro-4-methyl-4-(4-methylphenyl)-1 -[(4-methylbenzene)sulfonyl]-1H-imidazole-5-carboxylate (syn)スペクトル等

【0029】
【化8】
JP2015145344A_000012t.gif

【0030】
(実施例17):収率38%、Syn:Anti=87:13、98%ee(syn)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 4.20 (s, 1H), 7.06-7.14 (m, 4H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 21.1, 21.8, 30.0, 51.8, 69.0, 80.0, 126.6, 127.5, 128.6, 130.2, 134.7, 136.6, 137.6, 145.3, 146.1, 167.9; HPLC(DAICEL CHIRALPAK IC, Hexane:iPrOH = 70:30, 1.0 mL/min, 254 nm, Column Oven 50 oC) t(4S,5S) = 18.6, t(4R,5R)= 35.8 min

(4R,5R)-Methyl 4,5-dihydro-4-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-1
-[(4-methylbenzene)sulfonyl]-1H-imidazole-5-carboxylate (syn)

【0031】
【化9】
JP2015145344A_000013t.gif

【0032】
(実施例18):収率68%、Syn:Anti=88:12、98%ee(syn)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.48 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.19 (s, 1H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 21.8, 30.0, 51.9, 55.3, 68.9, 79.8, 113.2, 127.5, 128.0, 130.2, 131.6, 134.6, 145.3, 146.1, 159.1, 167.9; HPLC (DAICEL CHIRALPAK IC, Hexane:iPrOH = 70:30, 1.0 mL/min, 254 nm, Column Oven 50 oC) t(4S,5S) = 24.5, t(4R,5R)= 51.6 min

(4R,5R)-Methyl 4,5-dihydro-4-(4-fluorophenyl)-4-methyl-1
-[(4-methylbenzene)sulfonyl]-1H-imidazole-5-carboxylate (syn) スペクトル等

【0033】
【化10】
JP2015145344A_000014t.gif

【0034】
(実施例19):収率55%、Syn:Anti=86:14、98%ee(syn)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 4.22 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 8.7 Hz, 2H), 7. 23 (dd, J1= 8.7, J2 = 5.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H); HPLC(DAICEL CHIRALPAK IA, Hexane:iPrOH = 70:30, 1.0 mL/min, 254 nm, Column Oven 50 oC) t(4S,5S) = 8.0, t(4R,5R)= 9.5 min

(4R,5R)-Methyl 4,5-dihydro-4-(4-chlorophenyl)-4-methyl-1 -[(4-methylbenzene)sulfonyl]-1H-imidazole-5-carboxylate (syn) スペクトル等

【0035】
【化11】
JP2015145344A_000015t.gif

【0036】
(実施例20):収率62%、Syn:Anti=83:17、96%ee(syn)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 4.23 (s, 1H), 7.18-7.26 (m, 4H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H);
; HPLC (DAICEL CHIRALPAK IC, Hexane:iPrOH = 70:30, 1.0 mL/min, 254 nm, Column Oven 50 oC) t(4S,5S)= 11.2, t(4R,5R) = 15.8 min

(4R,5R)-Methyl 4,5-dihydro-4-(4-bromophenyl)-4-methyl-1
-[(4-methylbenzene)sulfonyl]-1H-imidazole-5-carboxylate (syn) スペクトル等

【0037】
【化12】
JP2015145344A_000016t.gif

【0038】
(実施例21):収率46%、Syn:Anti=81:19、95%ee(syn)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.47 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 4.23 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 21.8, 29.9, 52.0, 68.8, 79.7, 122.2, 127.5, 128.6, 130.2, 131.1, 134.6, 138.8, 145.4, 146.5, 167.6; HPLC(DAICEL CHIRALPAK IC, Hexane:iPrOH = 70:30, 1.0 mL/min, 254 nm, Column Oven 50
oC) t(4S,5S) = 11.7, t(4R,5R)= 17.4 min

(4R,5R)-Methyl 4,5-dihydro-4-methyl-1-[(4-methylbenzene)sulfonyl] -4-(4-nitrophenyl)-1H-imidazole-5-carboxylate (syn) スペクトル等

【0039】
【化13】
JP2015145344A_000017t.gif

【0040】
(実施例22):収率51%、Syn:Anti=86:14、97%ee(syn)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.53 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 4.33 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H); HPLC (DAICEL CHIRALPAK IC, Hexane:iPrOH = 70:30, 1.0 mL/min, 235 nm, Column Oven 50 oC) t(4S,5S)= 17.4, t(4R,5R) = 30.2 min

(4R,5R)-Methyl 4,5-dihydro-4-(3-chlorophenyl)-1-methyl-1
-[(4-methylbenzene)sulfonyl]-1H-imidazole-5-carboxylate (syn) スペクトル等

【0041】
【化14】
JP2015145344A_000018t.gif

【0042】
(実施例23):収率47%、Syn:Anti=86:14、96%ee(syn)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 4.24 (s, 1H), 7.14-7.15 (m, 1H), 7.21-7.23 (m, 2H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 21.8, 30.0, 52.0, 68.9, 79.7, 125.0, 127.2, 127.5, 128.1, 129.3, 130.2, 134.0, 134.6, 141.9, 145.4, 146.6, 167.5; HPLC (DAICEL CHIRALPAK IC, Hexane:iPrOH = 70:30, 1.0 mL/min, 254 nm, Column Oven 50 oC) t(4S,5S) = 11.7, t(4R,5R)= 13.6 min

(4R,5R)-Methyl 4,5-dihydro-4-(3-bromophenyl)-4-methyl-1 -[(4-methylbenzene)sulfonyl]-1H-imidazole-5-carboxylate (syn) スペクトル等

【0043】
【化15】
JP2015145344A_000019t.gif

【0044】
(実施例24):収率62%、Syn:Anti=83:17、98%ee(syn)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 4.24 (s, 1H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42-7.43 (m, 1H)7.56 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 21.8, 29.9, 52.0, 68.9, 79.6, 122.2, 125.5, 127.5, 129.5, 130.0, 130.2, 131.0, 134.6, 142.1, 145.4, 146.6, 167.5; HPLC(DAICEL CHIRALPAK OD-3, Hexane:iPrOH = 90:10, 1.0 mL/min, 254 nm, Column Oven 50 oC) t(4R,2R) = 9.1, t(4S,5S)= 10.7 min

(4S,5R)-Methyl 4,5-dihydro-4-methyl-1-[(4-methylbenzene)sulfonyl]-4 -(thiophen-2-yl)-1H-imidazole-5-carboxylate (syn) スペクトル等

【0045】
【化16】
JP2015145344A_000020t.gif

【0046】
(実施例25):収率45%、Syn:Anti=83:17、98%ee(syn)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.58 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 4.26 (s, 1H), 6.81-6.82 (m, 1H), 6.91-6.94 (m, 1H), 7.18-7.19 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 21.8, 31.1, 52.1, 69.2, 77.9, 125.3, 125.4, 126.8, 127.5, 130.2, 134.5, 143.7, 145.4, 147.1, 167.4; HPLC (DAICEL CHIRALPAK OD-3, Hexane:iPrOH = 90:10, 1.0 mL/min, 220 nm, Column Oven 50 oC) t(4R,5S)= 12.7, t(4S,5R) = 17.3 min

(4R,5R)-Methyl 4,5-dihydro-4-methyl-1-[(4-methylbenzene)sulfonyl]-4 -(thiophen-3-yl)-1H-imidazole-5-carboxylate (syn) スペクトル等

【0047】
【化17】
JP2015145344A_000021t.gif

【0048】
(実施例26):収率55%、Syn:Anti=88:12、98%ee(syn)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 4.19 (s, 1H), 6.86-6.88 (m, 1H), 7.10-7.11 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 21.8, 30.1, 52.1, 68.7, 78.0, 122.9, 125.2, 126.5, 127.5, 130.2, 134.6, 141.1, 145.3, 146.4, 167.8; HPLC (DAICEL CHIRALPAK IC, Hexane:iPrOH = 70:30, 1.0 mL/min, 235 nm, Column Oven 50 oC) t(4S,5S) = 17.8, t(4R,5R)= 26.1 min

(4S,5R)-Methyl 4-(furan-2-yl)-4,5-dihydro-4-methyl-1-[(4-methylbenzene)sulfonyl] -1H-imidazole-5-carboxylate (syn) スペクトル等

【0049】
【化18】
JP2015145344A_000022t.gif

【0050】
(実施例27):収率48%、Syn:Anti=92:8、91%ee(syn)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.53 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 4.19 (s, 1H), 6,18 (d, J1 = 3.3 Hz, 1H), 6.28 (dd, J1 = 3.3 Hz, J2= 1.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J2= 1.5 Hz,, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H); HPLC (DAICEL CHIRALPAK IC, Hexane:iPrOH = 70:30, 1.0 mL/min, 235 nm, Column Oven 50
oC) t(4R,5S)=20.2, t(4S,5R) =25.6 min

(4R,5R)-Methyl 4,5-dihydro-4-methyl-1-[(4-methylbenzene)sulfonyl]-4-phenethyl -1H-imidazole-5-carboxylate (syn) スペクトル等

【0051】
【化19】
JP2015145344A_000023t.gif

【0052】
(実施例28):収率56% (syn-anti mixture)、Syn:Anti=33:67、90%ee(syn)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21 (s, 3H), 1.71-1.77 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.57-2.67 (m, 1H), 2.71-2.79 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.04 (s, 1H), 7.11 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.15-7.18 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H); HPLC (DAICEL CHIRALPAK IC, Hexane:iPrOH = 80:20, 1.0 mL/min, 220 nm, Column Oven 50 oC) t(4S,5S) = 13.5, t(4R,5R)= 14.5 min

Methyl 4,5-dihydro-4-methyl-1-[(4-methylbenzene)sulfonyl]-4-phenethyl -1H-imidazole-5-carboxylate (anti) スペクトル等

【0053】
【化20】
JP2015145344A_000024t.gif

【0054】
(実施例28):収率56% (syn-anti mixture)、Syn:Anti=33:67、70%ee(anti)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.24 (s, 3H), 1.61-1.73(m, 2H), 1.88-1.98 (m, 1H), 2.19-2.29 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 6.94 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.14-7.29 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J= 8.1 Hz, 2H); HPLC (DAICEL CHIRALPAK IC, Hexane:iPrOH = 80:20, 1.0 mL/min, 235 nm, Column Oven 50 oC) t(major= 12.8, t(minor) = 25.1 min

(4R,5R)-Methyl 4,5-dihydro-4-isobutyl-4-methyl-1-[(4-methylbenzene)sulfonyl] -1H-imidazole-5-carboxylate (syn) スペクトル等

【0055】
【化21】
JP2015145344A_000025t.gif

【0056】
(実施例29):収率77% (syn-anti mixture)、Syn:Anti=37:63、94%ee(syn)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88-0.97 (m, 6H), 1.10 (s, 3H), 1.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.78-1.84 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.93 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H); HPLC (DAICEL CHIRALPAK IC, Hexane:iPrOH = 70:30, 1.0 mL/min, 235 nm, Column Oven 50 oC) t(4S,5S) = 8.4, t(4R,5R)= 9.4 min;

Methyl 4,5-dihydro-4-isobutyl-4-methyl-1-[(4-methylbenzene)sulfonyl]
-1H-imidazole-5-carboxylate (anti) スペクトル等

【0057】
【化22】
JP2015145344A_000026t.gif

【0058】
(実施例29):収率77% (syn-anti mixture)、Syn:Anti=37:63、89%ee(anti)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.71-0.76 (m, 6H), 1.16 (s, 3H), 1.25-1.27 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.98 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H);HPLC(DAICEL CHIRALPAK IC, Hexane:iPrOH = 70:30, 1.0 mL/min, 235 nm, Column Oven 50 oC) t(major) = 10.6, t(minor) = 21.7 min

(4R,5R)-Methyl 4-ethyl-4,5-dihydro-1-[(4-methylbenzene)sulfonyl]-4-phenyl
-1H- imidazole-5-carboxylate (syn) スペクトル等

【0059】
【化23】
JP2015145344A_000027t.gif

【0060】
(実施例30):収率67%、Syn:Anti=90:10、91%ee(syn)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.61 (t, J = 7.5), 1.71-1.78 (m, 1H), 2.01-2.08 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 4.22 (s, 1H), 7.19-7.35 (m, 5H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 7.8, 21.8, 35.6, 51.8, 67.6, 83.8, 127.0, 127.6, 127.8, 128.0, 130.2, 134.7, 139.0, 145.3, 146.0, 168.1; HPLC (DAICEL CHIRALPAK IC, Hexane:iPrOH = 70:30, 1.0 mL/min, 254 nm, Column Oven 50 oC) t(4S,5S)= 12.3, t(4R,5R) = 18.1 min

(4R,5R)-Methyl 1-[(4-methylbenzene)sulfonyl]-1,2’,3’,5-tetrahydrospiro
[1H- imidazole-4,1’-indene]-5-carboxylate (syn) スペクトル等

【0061】
【化24】
JP2015145344A_000028t.gif

【0062】
(実施例31):収率44%、Syn:Anti=91:9、97%ee(syn)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.86 (ddd, J1= 12.9 Hz, J2 = 6.6 Hz, J3 = 1.8 Hz, 1H), 2.31-2.44 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.83-3.03 (m, 2H), 3.10 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H ); HPLC (DAICEL CHIRALPAK IA, Hexane:iPrOH = 70:30, 1.0 mL/min, 254 nm, Column Oven 50 oC) t(4S,5S) = 8.5, t(4R,5R)= 9.9 min

次式(化25)の化学式で与えられるジアミン(2R,3R)-Methyl 3-amino-2-[(4-methylbenzene)sulfonylamino]-3-phenyl-butanoateの合成について記述する。

【0063】
【化25】
JP2015145344A_000029t.gif



【0064】
(4R,5R)-Methyl 4,5-dihydro-4-methyl-1-[(4-methylbenzene)sulfonyl]-4-phenyl-1H- imidazole-5-carboxylate (110 mg, 0.3 mmol)をメタノール(0.7 mL)、濃塩酸(80 μL)に溶解させ、100℃で2時間攪拌した。反応はTLC(薄層クロマトグラフィー)にて確認後、室温に冷却し、減圧下にて溶媒を留去し(2R,3R)-Methyl 3-amino-2-[(4-methylbenzene) sulfonylamino]-3-phenyl-butanoateを定量的(99% ee)に得た。
得られた生成物のスペクトル等は以下の通り。
(2R,3R)-Methyl 3-amino-2-[(4-methylbenzene)sulfonylamino]-3-phenyl-butanoate (syn) スペクトル等

【0065】
【化26】
JP2015145344A_000030t.gif

【0066】
(実施例32):収率99%、99%ee
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.54 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 4.08 (s, 1H), 7.21-7.26 (m, 4H), 7.30-3.31 (m, 3H), 7.70(d, J = 8.4 Hz, 2H); HPLC (DAICEL CHIRALPAK IC, Hexane:iPrOH = 80:20, 1.0 mL/min, 254 nm) t(2R,3R)= 27.7, t(2S,3S) = 36.2 min