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明細書 :セリンラセマーゼ阻害剤

発行国 日本国特許庁(JP)
公報種別 特許公報(B2)
特許番号 特許第6037396号 (P6037396)
登録日 平成28年11月11日(2016.11.11)
発行日 平成28年12月7日(2016.12.7)
発明の名称または考案の名称 セリンラセマーゼ阻害剤
国際特許分類 A61K  31/17        (2006.01)
A61P  43/00        (2006.01)
A61P  25/28        (2006.01)
A61P  25/20        (2006.01)
C07C 335/08        (2006.01)
C07C 335/16        (2006.01)
C07C 335/18        (2006.01)
C07C 337/06        (2006.01)
C07D 333/38        (2006.01)
FI A61K 31/17
A61P 43/00 111
A61P 25/28
A61P 25/20
C07C 335/08
C07C 335/16
C07C 335/18
C07C 337/06
C07D 333/38
請求項の数または発明の数 6
全頁数 125
出願番号 特願2013-555295 (P2013-555295)
出願日 平成25年1月24日(2013.1.24)
国際出願番号 PCT/JP2013/051385
国際公開番号 WO2013/111798
国際公開日 平成25年8月1日(2013.8.1)
優先権出願番号 2012015233
2012037977
2012049955
2012135591
優先日 平成24年1月27日(2012.1.27)
平成24年2月23日(2012.2.23)
平成24年3月7日(2012.3.7)
平成24年6月15日(2012.6.15)
優先権主張国 日本国(JP)
日本国(JP)
日本国(JP)
日本国(JP)
審査請求日 平成28年1月21日(2016.1.21)
特許権者または実用新案権者 【識別番号】305060567
【氏名又は名称】国立大学法人富山大学
発明者または考案者 【氏名】森 寿
【氏名】豊岡 尚樹
【氏名】水口 峰之
【氏名】帯田 孝之
【氏名】広野 修一
【氏名】合田 浩明
個別代理人の代理人 【識別番号】100114074、【弁理士】、【氏名又は名称】大谷 嘉一
審査官 【審査官】横山 敏志
参考文献・文献 特表平09-508102(JP,A)
特表2004-523490(JP,A)
特表2011-519832(JP,A)
国際公開第2011/119798(WO,A1)
国際公開第2011/139636(WO,A1)
国際公開第2011/159137(WO,A2)
Journal of Applied Polymer Science,2011年10月 4日,Vol.124,pp.373-385
Indian Journal of Chemistry,2002年12月,Vol.41B,pp.2635-2641
Journal of Medicinal Chemistry,2009年,Vol.52, No.19,pp.6032-6041
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2014年 7月 5日,Vol.24,pp.3732-3735
調査した分野 A61K31/00-33/44
A61P1/00-43/00
C07C335/00-337/10
C07D333/00-333/80
CAplus/REGISTRY/MEDLINE/EMBASE/BIOSIS(STN)
JSTPlus/JMEDPlus/JST7580(JDreamIII)
WPI
Science Direct
CiNii
メディカルオンライン
医中誌Web
特許請求の範囲 【請求項1】
下記一般式[LW_1]
【化1】
JP0006037396B2_000264t.gif
「式中、R1wは、置換されていてもよいスチリル、ベンジルまたはシクロヘキシルメチル基を;R2wは、置換されていてもよいアリール、酸素原子もしくは硫黄原子を環原子として含有する複素環式基を;nwは0、1、または2を、それぞれ示す。」
で表されるN-[(アシル)ヒドラジノカルボチオイル]-アセトアミド誘導体、その塩、その水和物又はその溶媒和物を有効成分とするセリンラセマーゼ阻害剤。
【請求項2】
下記一般式[LW_1]
【化2】
JP0006037396B2_000265t.gif
「式中、R1wは、置換されていてもよいスチリル、ベンジルまたはシクロヘキシルメチル基を;R2wは、置換されていてもよいアリール、酸素原子もしくは硫黄原子を環原子として含有する複素環式基を;nwは0、1、または2を、それぞれ示す。」
で表されるN-[(アシル)ヒドラジノカルボチオイル]-アセトアミド誘導体、その塩、その水和物又はその溶媒和物を有効成分とする神経変性疾患又は過剰興奮脳病態の治療薬。
【請求項3】
下記一般式[LW_1d]
【化3】
JP0006037396B2_000266t.gif
「式中、R13wは、ハロゲン原子を;R12w、R14w、R15wおよびR16wは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基から選ばれる1つ以上の原子または置換基を;R2bwは、置換されていてもよいアリール、酸素原子もしくは硫黄原子を環原子として含有する複素環式基を、それぞれ示す。」
で表されるN-[(アシル)ヒドラジノカルボチオイル]-アセトアミド誘導体、その塩、その水和物又はその溶媒和物。
【請求項4】
下記一般式[LW_1e]
【化4】
JP0006037396B2_000267t.gif
「式中、R2cwは、置換されていてもよい酸素原子もしくは硫黄原子を環原子として含有する複素環式基を、R12w~R16wの置換基は以下の組み合わせを、それぞれ示す。
(1)R12w、R14wおよびR16wは、水素原子;R13wおよびR15wは、ハロゲン原子
(2)R13w、R14wおよびR15wは、水素原子;R12wおよびR16wは、アルコキシ基」
で表されるN-[(アシル)ヒドラジノカルボチオニル]-アセトアミド誘導体、その塩、その水和物又はその溶媒和物。
【請求項5】
下記一般式[LW_1g]
【化5】
JP0006037396B2_000268t.gif
「式中、R1awは、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基および保護されていてもよいヒドロキシル基から選ばれる原子または置換基を;R22w~R26wの置換基は以下の組み合わせを、それぞれ示す。
(1)R24wが、ハロゲン原子;R22w、R23w、R25wおよびR26wは、水素原子
(2)R23wが、アルキル基;R22w、R24w、R25wおよびR26wは、水素原子
(3)R22wおよびR26wが、ハロゲン原子;R23w、R24wおよびR25wは、水素原子
(4)R23wおよびR25wが、ハロゲン原子;R22w、R24wおよびR26wは、水素原子」
で表されるN-[(アシル)ヒドラジノカルボチオイル]-アセトアミド誘導体、その塩、その水和物又はその溶媒和物。
【請求項6】
下記一般式[LW_1c]
【化6】
JP0006037396B2_000269t.gif
「式中、R2wは、置換されていてもよいアリール、酸素原子もしくは硫黄原子を環原子として含有する複素環式基を;nwは0、1、または2を、それぞれ示す。」
で表されるN-[(アシル)ヒドラジノカルボチオイル]-アセトアミド誘導体、その塩、その水和物又はその溶媒和物。
発明の詳細な説明 【技術分野】
【0001】
本発明は、セリンラセマーゼの阻害活性を示す非ペプチド性のアミド誘導体に関する。
【背景技術】
【0002】
NMDA(N-methyl-D-aspartate)型グルタミン酸受容体(以下、NMDAR)は、グルタミン酸受容体の一種である。
記憶や学習に関わる受容体であると考えられており、アルツハイマー型痴呆の治療薬のターゲットの一つである。
一方、哺乳類脳内にはD-セリンが存在し、内因性コ・アゴニストとしてNMDARの機能制御に関わっている。
D-セリンは、L-セリンからセリンラセマーゼ(SR)により合成される。
SRノックアウト(KO)マウスでは、NMDA誘発の神経変性が軽減する(非特許文献1)、PTZ誘発てんかん発作が軽減することなどが知られている。
従って、SRは神経過剰興奮に伴う病態に対する新たな創薬標的と考えられ、SRの阻害薬に関しては、ジペプチド類等の報告がある(非特許文献2)。
【先行技術文献】
【0003】

【非特許文献1】J. Neurosci., 2008, 28(53), 14486-14491.
【非特許文献2】J. Med. Chem., 2006, 49, 2388-2397.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
ジペプチド類は、阻害効果を示す有効濃度域が狭くまた細胞毒性も報告されており、特異性がの高いものではない。
本発明の目的は、十分な活性と特異性のある新規なSR阻害剤を開発することである。
また、本発明の別の目的は、神経変性疾患や過剰興奮の脳病態に対する新たな治療薬候補を開発するものである。
【課題を解決するための手段】
【0005】
本発明者らは、SRの立体構造情報を基にin silicoスクリーニングで見出したSR阻害薬のリード化合物候補の構造情報から、新規低分子化合物を有機合成し、SRに対する効果を評価して、新規なSR阻害活性を有する化合物を見出し、本発明を完成させた。
以下、本発明を詳細に説明する。
【0006】
本明細書において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を;アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分岐鎖状のC1-12アルキル基を;低級アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分岐鎖状のC1-6アルキル基を;シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのC3-8シクロアルキル基を;アリール基とは、フェニル、ナフチル、インダニルおよびインデニル基などを;アルアルキルとは、ベンジル、フェネチル、α-メチルフェネチル、ジフェニルメチル、トリチルなどアリール-低級アルキル基を;アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のC1-12アルキルオキシ基を;低級アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のC1-6アルキルオキシ基を、アルキレンとはメチレン、エチレン、プロピレンなど直鎖状または分岐鎖状のC1-6アルキレン基を、それぞれ意味する。
【0007】
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、4-ブロモベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、3,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、1,1-ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2,2,2-トリブロモエトキシカルボニル、2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、2-(フェニルスルホニル)エトキシカルボニル、2-(トリフェニルホスホニオ)エトキシカルボニル、2-フルフリルオキシカルボニル、1-アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、S-ベンジルチオカルボニル、4-エトキシ-1-ナフチルオキシカルボニル、8-キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基;メチル、tert-ブチル、2,2,2-トリクロロエチルおよび2-トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基;アリルなどの低級アルケニル基;ベンジル、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル低級アルキル基;テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基;メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、2-メトキシエトキシメチル、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、1-エトキシエチルおよび1-メチル-1-メトキシエチルなどの低級アルコキシ-および低級アルキルチオ-低級アルキル基;メタンスルホニルおよびp-トルエンスルホニルなどの低級アルキル-およびアリール-スルホニル基;並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert-ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【0008】
本発明は、下記の一般式[MM_1]、一般式[DR_1]、一般式[DR’_1]、一般式[LW_1]、一般式[ED_1]の化合物群から選ばれる非ペプチド性のアミド誘導体を一つ以上有効成分とするセリンラセマーゼ阻害剤である。
【化1】
JP0006037396B2_000002t.gif
「式中、R1mは、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基および保護されていてもよいヒドロキシル基から選ばれる1つ以上の原子または置換基を;R2mは、置換されていてもよいアリール、アルアルキルまたはシクロアルキル基を;Xは、酸素原子または硫黄原子を、それぞれ示す。」
で表されるフェノキシ-(N-置換カルバモイルメチル)-アセトアミド誘導体。
【0009】
【化2】
JP0006037396B2_000003t.gif
「式中、R1dは、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基および保護されていてもよいヒドロキシル基から選ばれる1つ以上の原子または置換基を;R2dは、置換されていてもよいアリール、アルアルキルまたはアリールアセトアミド基を;Xは、酸素原子またはイミノ基を、ndは0または1を、それぞれ示す。」
で表されるN-(置換)-2-(置換スルファモイルアミノ)-アセトアミド誘導体。
【0010】
【化3】
JP0006037396B2_000004t.gif
「式中、R1d’は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基および保護されていてもよいヒドロキシル基から選ばれる1つ以上の原子または置換基を;R2d’は、置換されていてもよいアリール、アルアルキルまたはアリールアセトアミド基を;Xd’は、酸素原子またはイミノ基を、それぞれ示す。」
で表されるN-(置換)-2-(置換スルファモイルアミノ)-アセトアミド誘導体。
【0011】
【化4】
JP0006037396B2_000005t.gif
「式中、R1wは、置換されていてもよいスチリル、ベンジルまたはシクロヘキシルメチル基を;R2wは、置換されていてもよいアリール、酸素原子もしくは硫黄原子を環原子として含有する複素環式基を;nwは0、1、または2を、それぞれ示す。」
で表されるN-[(アシル)ヒドラジノカルボチオニル]-アセトアミド誘導体。
【0012】
【化5】
JP0006037396B2_000006t.gif
「式中、R1eは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基から選ばれる一つ以上の原子または置換基を;R2eは、置換されていてもよいフェニルまたはトリルスルフォニルを;Aは、アルキレンまたはフェニレン基を、それぞれ示す。」
で表されるベンゼンスルホニルアミド誘導体。
【0013】
また、本発明は、セリンラセマーゼ阻害活性を有する以下の一般式で表される新規な非ペプチド性のアミド誘導体である。
【化6】
JP0006037396B2_000007t.gif
「式中、R1mは、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基および保護されていてもよいヒドロキシル基から選ばれる1つ以上の原子または置換基を;R2Amは、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基および保護されていてもよいヒドロキシル基から選ばれる1~2の原子または置換基で置換されていてもよいアリール、アルアルキルまたはシクロアルキル基を;Xは、酸素原子または硫黄原子を、それぞれ示す。」
で表されるフェノキシ-(N-置換カルバモイルメチル)-アセトアミド誘導体。
【0014】
【化7】
JP0006037396B2_000008t.gif
「式中、R1dは、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基および保護されていてもよいヒドロキシル基から選ばれる1つ以上の原子または置換基を;R2dは、置換されていてもよいアリール、アルアルキルまたはアリールアセトアミド基を;Xは、酸素原子またはイミノ基を、それぞれ示す。」
で表されるN-(置換)-2-(置換スルファモイルアミノ)-アセトアミド誘導体。
【0015】
【化8】
JP0006037396B2_000009t.gif
「式中、R1dは、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基および保護されていてもよいヒドロキシル基から選ばれる1つ以上の原子または置換基を;R2adは、置換されていてもよいベンジル基または置換されていてもよいアリールアセトアミド基を、それぞれ示す。」
で表されるN-(置換)-2-(置換スルファモイルアミノ)-アセトアミド誘導体。
【0016】
【化9】
JP0006037396B2_000010t.gif
「式中、R1d’は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基および保護されていてもよいヒドロキシル基から選ばれる1つ以上の原子または置換基を;R2d’は、置換されていてもよいアリール、アルアルキルまたはアリールアセトアミド基を;Xd’は、酸素原子またはイミノ基を、それぞれ示す。」
で表されるN-(置換)-2-(置換スルファモイルアミノ)-アセトアミド誘導体。
【0017】
【化10】
JP0006037396B2_000011t.gif
「式中、R13wは、ハロゲン原子を;R12w、R14w、R15wおよびR16wは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基から選ばれる1つ以上の原子または置換基を;R2bwは、置換されていてもよいアリール、酸素原子もしくは硫黄原子を環原子として含有する複素環式基を、それぞれ示す。」
で表されるN-[(アシル)ヒドラジノカルボチオニル]-アセトアミド誘導体。
【0018】
【化11】
JP0006037396B2_000012t.gif
「式中、R2cwは、置換されていてもよい酸素原子もしくは酸素原子を環原子として含有する複素環式基を、R12w~R16wの置換基は以下の組み合わせを、それぞれ示す。
(1)R12w、R14wおよびR16wは、水素原子;R13wおよびR15wは、ハロゲン原子
(2)R13w、R14wおよびR15wは、水素原子;R12wおよびR16wは、アルコキシ基」
で表されるN-[(アシル)ヒドラジノカルボチオニル]-アセトアミド誘導体。
【0019】
【化12】
JP0006037396B2_000013t.gif
「式中、R1awは、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基および保護されていてもよいヒドロキシル基から選ばれる1つ以上の原子または置換基を;R22w~R26wの置換基は以下の組み合わせを、それぞれ示す。
(1)R24wが、ハロゲン原子;R22w、R23w、R25wおよびR26wは、水素原子
(2)R23wが、アルキル基;R22w、R24w、R25wおよびR26wは、水素原子
(3)R22wおよびR26wが、ハロゲン原子;R23w、R24wおよびR26wは、水素原子
(4)R23wおよびR25wが、ハロゲン原子;R22w、R24wおよびR26wは、水素原子」
で表されるN-[(アシル)ヒドラジノカルボチオニル]-アセトアミド誘導体。
【0020】
【化13】
JP0006037396B2_000014t.gif
「式中、R2wは、置換されていてもよいアリール、酸素原子もしくは酸素原子を環原子として含有する複素環式基を;nwは0、1、または2を、それぞれ示す。」
で表されるN-[(アシル)ヒドラジノカルボチオニル]-アセトアミド誘導体。
【0021】
【化14】
JP0006037396B2_000015t.gif
「式中、R11eは、水素原子、アルキル基またはアルコキシ基を;R21eは、水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基を;R22eは、水素原子またはハロゲン原子を;R23eは、水素原子またはハロゲン原子を;R24eは、水素原子、アルキル基またはアルコキシ基を;Xは、酸素原子または硫黄原子を;neは、2または3の整数を、それぞれ示す。
但し、R11eがアルキル基、R21eおよびR23eがハロゲン原子、R22eおよびR24eが水素あ、Xが酸素原子、neが2である場合を除く」
で表されるベンゼンスルホニルアミド誘導体。
【0022】
【化15】
JP0006037396B2_000016t.gif
「式中、R11eは、水素原子、アルキル基またはアルコキシ基を;R25eおよびR26eは、同一または異なって水素原子またはアルキル基を;neは、2または3の整数を、それぞれ示す。」
で表されるベンゼンスルホニルアミド誘導体。
【0023】
【化16】
JP0006037396B2_000017t.gif
「式中、R11eは、水素原子、アルキル基またはアルコキシ基を;R22eおよびR23eは、同一または異なって水素原子またはアルキル基を、それぞれ示す。」
で表されるベンゼンスルホニルアミド誘導体。
【0024】
上記の一般式で表される非ペプチド性のアミド誘導体において、異性体(例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など)が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を包含するものである。
また、一般式で表される非ペプチド性のアミド誘導体は、塩を形成していてもよく、それらの塩としては、通常知られているイミノ基またはヒドロキシル基における塩を挙げることができる。
具体的には、例えば、DR化合物およびED化合物の塩として、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩が挙げられる。
好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【0025】
本発明においてセリンラセマーゼ阻害活性を有する好ましい化合物は、例えば、以下の化合物が挙げられる。
<MM化合物>
【化17】
JP0006037396B2_000018t.gif
「式中、R1amは、水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキシル基を;R1bmは、水素原子またはアルキル基を;R2amは、置換されていてもよいアリール基またはシクロアルキル基を;Xは、酸素原子または硫黄原子を;nmは0または整数の1を、それぞれ示す。」
で表されるフェノキシ-(N-置換カルバモイルメチル)-アセトアミド誘導体。
【0026】
さらに好ましい化合物は、例えば、以下の化合物が挙げられる。
【化18】
JP0006037396B2_000019t.gif
「式中、R1amは、水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキシル基を;R1bmは、水素原子またはアルキル基を;R2bmは、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ニトロ基およびヒドロキシ基から選ばれる1つ以上の原子または置換基を、それぞれ示す。」
で表されるフェノキシ-(N-置換カルバモイルメチル)-アセトアミド誘導体。
【0027】
<DR化合物およびDR’化合物>
【化19】
JP0006037396B2_000020t.gif
「式中、R1adは、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる1つ以上の原子または置換基を;R2bdは、置換されていてもよいアルアルキル基を;ndは0または1を、それぞれ示す。」
で表されるN-(置換)-2-(置換スルファモイルアミノ)-アセトアミド誘導体。
【0028】
【化20】
JP0006037396B2_000021t.gif
「式中、R1adは、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる1つ以上の原子または置換基を;R2cdは、置換されていてもよいアリールまたはアルアルキル基を、それぞれ示す。」
で表されるN-(置換)-2-(置換スルファモイルアミノ)-アセトアミド誘導体。
【0029】
【化21】
JP0006037396B2_000022t.gif
「式中、R1adは、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる1つ以上の原子または置換基を;R2aadは、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基および保護されていてもよいヒドロキシル基から選ばれる1つ以上の原子または置換基を、それぞれ示す。」
で表されるN-(置換)-2-(置換スルファモイルアミノ)-アセトアミド誘導体。
【0030】
【化22】
JP0006037396B2_000023t.gif
「式中、R1d’は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基および保護されていてもよいヒドロキシル基から選ばれる1つ以上の原子または置換基を;R2d’は、置換されていてもよいアリール、アルアルキルまたはアリールアセトアミド基を;Xd’は、酸素原子またはイミノ基を、それぞれ示す。」
【0031】
<LW化合物>
【化23】
JP0006037396B2_000024t.gif

【0032】
【化24】
JP0006037396B2_000025t.gif

【0033】
【化25】
JP0006037396B2_000026t.gif

【0034】
「式中、R1awは、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基および保護されていてもよいヒドロキシル基から選ばれる1つ以上の原子または置換基を;R2wおよびR2awは、置換されていてもよいアリール、酸素原子もしくは硫黄原子を環原子として含有する複素環式基を;nwは0、1、または2を、それぞれ示す。」
さらに好ましい化合物は、例えば、以下の化合物が挙げられる。
【0035】
【化26】
JP0006037396B2_000027t.gif
「式中、R13wは、ハロゲン原子を;R12w、R14w、R15wおよびR16wは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基から選ばれる1つ以上の原子または置換基を;R2bwは、置換されていてもよいアリール、酸素原子もしくは硫黄原子を環原子として含有する複素環式基を、それぞれ示す。」
で表されるN-[(アシル)ヒドラジノカルボチオニル]-アセトアミド誘導体。
【化27】
JP0006037396B2_000028t.gif
「式中、R2cwは、置換されていてもよい酸素原子もしくは酸素原子を環原子として含有する複素環式基を、R12w~R16wの置換基は以下の組み合わせを、それぞれ示す。
(1)R12w、R14wおよびR16wは、水素原子;R13wおよびR15wは、ハロゲン原子
(2)R13w、R14wおよびR15wは、水素原子;R12wおよびR16wは、アルコキシ基」
で表されるN-[(アシル)ヒドラジノカルボチオニル]-アセトアミド誘導体。
【0036】
【化28】
JP0006037396B2_000029t.gif
「式中、R12w~R16wは、以下の組み合わせを示す。
(1)R12w、R14wおよびR16wは、水素原子;R13wおよびR15wは、ハロゲン原子
(2)R13w、R14wおよびR15wは、水素原子;R12wおよびR16wは、アルコキシ基」
で表されるN-[(アシル)ヒドラジノカルボチオニル]-アセトアミド誘導体。
【0037】
【化29】
JP0006037396B2_000030t.gif
「式中、R1awは、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基および保護されていてもよいヒドロキシル基から選ばれる1つ以上の原子または置換基を;R22w~R26wの置換基は以下の組み合わせを、それぞれ示す。
(1)R24wが、ハロゲン原子;R22w、R23w、R25wおよびR26wは、水素原子
(2)R23wが、アルキル基;R22w、R24w、R25wおよびR26wは、水素原子
(3)R22wおよびR26wが、ハロゲン原子;R23w、R24wおよびR26wは、水素原子
(4)R23wおよびR25wが、ハロゲン原子;R22w、R24wおよびR26wは、水素原子」
で表されるN-[(アシル)ヒドラジノカルボチオニル]-アセトアミド誘導体。
【0038】
<ED化合物>
【化30】
JP0006037396B2_000031t.gif

【0039】
【化31】
JP0006037396B2_000032t.gif

【0040】
「式中、R1eは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基から選ばれる一つ以上の原子または置換基を;R2eは、置換されていてもよいフェニルまたはトリルスルフォニルを;R2aeは、置換されていてもよいフェニルを;neは、2またが3の整数を、それぞれ示す。」
で表されるベンゼンスルホニルアミド誘導体。
【0041】
さらに好ましい化合物は、例えば、以下の化合物が挙げられる。
【化32】
JP0006037396B2_000033t.gif
「式中、R11eは、水素原子、アルキル基またはアルコキシ基を;R21eは、水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基を;R22eは、水素原子またはハロゲン原子を;R23eは、水素原子またはハロゲン原子を;R24eは、水素原子、アルキル基またはアルコキシ基を;Xは、酸素原子または硫黄原子を;neは、2または3の整数を、それぞれ示す。
但し、R11eがアルキル基、R21eおよびR23eがハロゲン原子、R22eおよびR24eが水素原子、Xが酸素原子、neが2である場合を除く」
で表されるベンゼンスルホニルアミド誘導体。
【0042】
【化33】
JP0006037396B2_000034t.gif
「式中、R11eは、水素原子、アルキル基またはアルコキシ基を;R25eおよびR25eは、同一または異なって水素原子またはアルキル基を;neは、2または3の整数を、それぞれ示す。」
で表されるベンゼンスルホニルアミド誘導体。
【0043】
【化34】
JP0006037396B2_000035t.gif
「式中、R11eは、水素原子、アルキル基またはアルコキシ基を;R22eおよびR23eは、同一または異なって水素原子またはハロゲン原子を、それぞれ示す。」
で表されるベンゼンスルホニルアミド誘導体。
【0044】
本発明の非ペプチド性アミド誘導体は、例えば、以下の方法により製造することができる。
・製造法1<MM化合物>
【0045】
【化35】
JP0006037396B2_000036t.gif
「式中、R1mは、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基および保護されていてもよいヒドロキシル基から選ばれる1つ以上の原子または置換基を;R2mは、置換されていてもよいアリール、アルアルキルまたはシクロアルキル基を;Xは、酸素原子または硫黄原子を、それぞれ示す。」
【0046】
一般式[MM_3]の化合物に、縮合剤の存在下、一般式[MM_4]の化合物を反応させることにより一般式[MM_1]の化合物を製造することができる。
【0047】
この反応に用いられる溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルムなどハロゲン化炭素類;テトラヒドロフランなどのエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミドなどのアミド類が挙げられる。
この反応に用いられる縮合剤としては、例えば、カルボニルジイミダゾール (carbonyldiimidazole)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)などが挙げられる。
また、さらに1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、 3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン(HOOBt)の添加剤を同時に用いてもよい。
縮合剤の使用量は、一般式[3]の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1~10倍モルであればよい。
この反応は、通常、0~200℃、好ましくは、10~150℃で、10分~24時間実施すればよい。
【0048】
一般式[MM_3]の化合物は、自体公知の方法で製造することができるが、例えば、以下の文献等を参照すればよい。
・Synth. Commun. 2004, 34, 377-382.
・Lett. Org. Chem. 2011, 8, 234-241.
・Org. Lett. 2010, 12, 4571-4575.
・U.S. Pat. Appl. Publ., 20070141113, 21 Jun 2007
・Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu, 101314576, 03 Dec 2008
・J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 3981-3929.
【0049】
一般式[MM_4]の化合物は、自体公知の方法で製造することができるが、例えば、以下の文献等を参照すればよい。
・Eur. J. Org. Chem. 2008, 23, 3976-3983.
・Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 497-505.
・PCT Int. Appl. (2000), WO 2000071507 A2 20001130.
・J. Org. Chem. 2011, 76, 9278-9293.
・J. Med. Chem. 2009, 52, 5005-5008.
・Org. Lett. 2010, 12, 2718-2721.
・PCT Int. Appl. (2010), WO 2010067067 A1 20100617.
・PCT Int. Appl., 2007141473, 13 Dec 2007
【0050】
一般式[MM_3]、[MM_4]の化合物において、異性体(例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など)が存在する場合、これらすべての異性体を使用することができ、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することができる。
また、それらの化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
【0051】
このようにして得られた一般式[MM_1]の化合物は、抽出、晶出、蒸留およびカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって単離精製することができる。
【0052】
・製造法2<DRおよびDR’化合物>
【0053】
【化36】
JP0006037396B2_000037t.gif
「式中、R1dは、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基および保護されていてもよいヒドロキシル基から選ばれる1つ以上の原子または置換基を;R2dは、置換されていてもよいアリール、アルアルキルまたはアリールアセトアミド基を;Xは、酸素原子またはイミノ基を;ndは0または1を、それぞれ示す。」
【0054】
一般式[DR_2]または一般式[DR’_2]の化合物に、塩基の存在下に、一般式[DR_3]の化合物を反応させることにより一般式[DR_1]または一般式[DR’_1]の化合物を、それぞれ製造することができる。
【0055】
この反応に用いられる溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルムなどハロゲン化炭素類;テトラヒドロフランなどのエーテル類などが挙げられる。
この反応に用いられる塩基としては、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N-ジメチル-4-アミノピリジンなどの有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式[3]の化合物に対して、0.1~2倍モルであればよい。
この反応は、通常、0~200℃、好ましくは、10~150℃で、10分~24時間実施すればよい。
【0056】
一般式[DR_2]または一般式[DR’_2]の化合物は、自体公知の方法で製造することができるが、例えば、以下の文献等を参照すればよい。
・J. Med. Chem., 2011, 54, 2738-2744.
・ACS Chem. Neurosci., 2010, 1, 155-164.
・US2008/0269280 A1
【0057】
一般式[DR_3]の化合物は、自体公知の方法で製造することができるが、例えば、以下の文献等を参照すればよい。
・Tetrahedron Lett., 2011, 52, 2579-2582.
【0058】
一般式[DR_2]、[DR’_2]、[3]の化合物において、異性体(例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など)が存在する場合、これらすべての異性体を使用することができ、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することができる。
また、それらの化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
【0059】
このようにして得られた一般式[DR_1]または一般式[DR’_1]の化合物は、抽出、晶出、蒸留およびカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって単離精製することができる。
・製造法3<LW化合物>
【0060】
【化37】
JP0006037396B2_000038t.gif
「式中、R1wは、置換されていてもよいスチリル、ベンジルまたはシクロヘキシルメチル基を;R2wは、置換されていてもよいアリール、酸素原子もしくは硫黄原子を環原子として含有する複素環式基を;nwは0、1、または2を、それぞれ示す。」
【0061】
一般式[LW_2]の化合物と一般式[LW_3]の化合物を反応させることにより一般式[LW_1]の化合物を製造することができる。
【0062】
この反応に用いられる溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルムなどハロゲン化炭素類;テトラヒドロフランなどのエーテル類などが挙げられる。
この反応は、通常、0~200℃、好ましくは、10~150℃で、10分~24時間実施すればよい。
【0063】
一般式[LW_2]化合物およびその原料化合物は、自体公知の方法で製造することができるが、例えば、以下の文献等を参照すればよい。
Tetrahedron, 2011, 67, 8120-8130.
Bioorg. Med. Chem., 2004, 13, 433-441.
Synthesis, 2008, 279-285.
J. Org. Chem., 2008, 73, 5766-5775.
Org. Biomol. Chem., 2009, 7, 4062-4066.
Chem. Eur. J., 2000, 6, 3386-3390.
Synth. Commun., 1980, 10, 37-42.
Synth. Commun., 2002, 32, 195-201.
J. Med. Chem., 1993, 36, 2381-9.
J. Org. Chem., 1995, 60, 1981-4.
J. Org. Chem., 1999, 64, 3975-3978.
WO 2004046122 A2
WO 2001092239 A1
Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, 1102-1104.)
Chem. Pep. Chem. Zvesti, 1974, 28, 693-6.
Chem. Pep. Chem. Zvesti, 1969, 23, 173-80.
J. Med. Chem., 2006, 49, 2186-2192.
Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, 1945-1951.
WO 2009125597 A1
WO 2007054831 A2
【0064】
一般式[LW_3]の化合物は、自体公知の方法で製造することができるが、例えば、カルボン酸エステルにヒドラジン・一水和物を反応させればよい。
【0065】
【化38】
JP0006037396B2_000039t.gif
「式中、R2wは、置換されていてもよいアリール、酸素原子もしくは硫黄原子を環原子として含有する複素環式基を;R’は、アルキル基を;nwは0、1、または2を、それぞれ示す。」
【0066】
一般式[LW_2]、[LW_3]の化合物において、異性体(例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など)が存在する場合、これらすべての異性体を使用することができ、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することができる。
また、それらの化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
【0067】
このようにして得られた一般式[LW_1]の化合物は、抽出、晶出、蒸留およびカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって単離精製することができる。
【0068】
・製造法4<ED化合物>
【化39】
JP0006037396B2_000040t.gif
「式中、R1eは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基から選ばれる一つ以上の原子または置換基を;R2eは、置換されていてもよいフェニルまたはトリルスルフォニルを;Aは、アルキレンまたはフェニレン基を、それぞれ示す。」
【0069】
一般式[ED_2]の化合物と一般式[ED_3]の化合物を反応させることにより一般式[ED_1]の化合物を製造することができる。
【0070】
この反応に用いられる溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルムなどハロゲン化炭素類;テトラヒドロフランなどのエーテル類などが挙げられる。
この反応は、通常、0~200℃、好ましくは、10~100℃で、10分~24時間実施すればよい。
【0071】
一般式[ED_2]化合物およびその原料化合物は、自体公知の方法で製造することができるが、例えば、以下のように一般式「ED_4」ベンゼンスルホニルクロライドと一般式「ED_5」のジアミンを公知の条件下で反応させることにより製造できる。
【化40】
JP0006037396B2_000041t.gif

【0072】
「式中、R1eは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基から選ばれる一つ以上の原子または置換基を;Aは、アルキレンまたはフェニレン基を、それぞれ示す。」
【0073】
一般式[ED_2]、[ED_3]、[ED_4]、[ED_5]の化合物において、異性体(例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など)が存在する場合、これらすべての異性体を使用することができ、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することができる。
また、それらの化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
【0074】
このようにして得られた一般式[ED_1]の化合物は、抽出、晶出、蒸留およびカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって単離精製することができる。
【0075】
本発明化合物は、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤、吸収促進剤、ゲル化・凝固促進剤、光安定化剤、保存剤、乳化・懸濁・分散安定化剤、着色防止剤、消泡剤、無痛化剤、緩衝剤、pH調節剤などの各種医薬品添加物を配合して、注射剤、坐剤などの医薬品製剤とすることができる。
【0076】
上記製剤の投与方法は、特に限定されないが、製剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度に応じて適宜決定される。
本発明製剤の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜選択されるが、通常成人に対して、1日0.1~500mgを1回から数回に分割して投与すればよい。
【0077】
次に、本発明の代表的化合物の薬理作用について述べる。
試験例1
<酵素活性測定方法>
セリンラセマーゼ(SR)の活性に対する化合物の阻害効果は、以下の(1)L-セリンのラセミ化反応と、(2)生産されるD-セリンの定量により求めた。
【0078】
(1)L-セリンのラセミ化反応
Strisovskyらの方法 (Biochemistry, 44:13091-13100, 2005.)に従い、大腸菌で発現させ精製したリコンビナントSR (3.7μg)を、100mM HEPES (pH 8.0), 1mM MgCl2, 10μM PLP, 1mM ATP, 20mM L-セリン, 5mM DTT, ならびにDMSOに溶解した化合物(1~0.01mM)を含む反応液125μL中、37℃で8時間以上反応させた。
【0079】
(2)D-セリンの定量
Itoらの方法 ( Analytical Biochemistry, 371: 167-172, 2007.)に従って行った。
(1)の反応液25μLに25μLの100mM HEPES (pH 8.0), 20μM PLP, 2μg リコンビナントD-セリンデヒドラターゼ1 (Dsd1)を含む溶液を加え、30℃で30分間反応させた。
次いでD-セリンからDsd1によって生産されるピルビン酸を比色反応によって測定するため、反応溶液50μLに50μLの0.05% DNP/2M HClを加え、30℃で5分間反応させた後、100μLエタノールを加え、次いで125μLの10M NaOHを加え、よく混和して室温で10 分間反応させ、515nmの波長の吸光度を分光光度計で測定した。
結果を表1および表2に示す。
なお、表1~表8の括弧内の数値は対照のマロン酸である。
【0080】
【表1】
JP0006037396B2_000042t.gif

【0081】
【表2】
JP0006037396B2_000043t.gif

【0082】
【表3】
JP0006037396B2_000044t.gif

【0083】
【表4】
JP0006037396B2_000045t.gif

【0084】
【表5】
JP0006037396B2_000046t.gif

【0085】
【表6】
JP0006037396B2_000047t.gif

【0086】
【表7】
JP0006037396B2_000048t.gif

【0087】
【表8】
JP0006037396B2_000049t.gif

【発明の効果】
【0088】
非ペプチド性アミド誘導体は、セリンラセマーゼ阻害活性を有する。従って、これらの化合物は、NMDARの活性調節を可能とし、神経変性疾患や過剰興奮の脳病態に対する新たな治療薬とすることが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【0089】
以下に参考例及び実施例を挙げ、本発明について更に説明する。
なお、これらは本発明を何ら限定するものではない。
また、化学構造式中の略号は以下のとおりである。
Me:メチル、Ph:フェニル、Bn:ベンジル、Boc:ブトキシカルボニル
【0090】
<参考例1>
【化41】
JP0006037396B2_000050t.gif

【0091】
アルゴン雰囲気下、フェノール体(1.0mmol)のジメチルホルムアミド(3mL)溶液にブロモ酢酸メチル(0.10mL, 1mmol),炭酸カリウム(207mg,1.5mmol)を順次加え、80℃で終夜撹拌する。
その後反応液を酢酸エチル(10mL)で希釈し、セライトろ過し、溶媒を留去する。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15g,ヘキサン:アセトン=50:1~40:1)にて精製すれば、メチルエステル体を得る。
【0092】
・(4-ブロモフェノキシ)酢酸メチルエステル
【化42】
JP0006037396B2_000051t.gif
収率:100%
参考文献:Synth. Commun., 2004, 34, 377-382
【0093】
・(4-クロロフェノキシ)酢酸メチルエステル
【化43】
JP0006037396B2_000052t.gif
収率:90%
参考文献:Synth. Commun., 2004, 34, 377-382.
【0094】
・(4-フルオロフェノキシ)酢酸メチルエステル
【化44】
JP0006037396B2_000053t.gif
収率:84%
参考文献:Lett. Org. Chem., 2011, 8, 234-241.
【0095】
・(4-メトキシフェノキシ)酢酸メチルエステル
【化45】
JP0006037396B2_000054t.gif
収率:97%
参考文献:Org. Lett., 2010, 12, 4571-4575.
【0096】
・(4-ベンジルオキシフェノキシ)酢酸メチルエステル
【化46】
JP0006037396B2_000055t.gif
収率:89%
参考文献:US20070141113
【0097】
・(4-フェノキシフェノキシ)酢酸メチルエステル
【化47】
JP0006037396B2_000056t.gif
収率:97%
参考文献:Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu, 101314576, 03 Dec 2008
【0098】
・(3-メトキシフェノキシ)酢酸メチルエステル
【化48】
JP0006037396B2_000057t.gif
収率:92%
参考文献:J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 3981-3929.
【0099】
・m-トリルオキシ酢酸メチルエステル
【化49】
JP0006037396B2_000058t.gif
収率:89%
参考文献:J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 3981-3929.
【0100】
・フェノキシ酢酸メチルエステル
【化50】
JP0006037396B2_000059t.gif
収率:85%
参考文献:Lett. Org. Chem., 2011, 8, 234-241.
【0101】
<参考例2>
【化51】
JP0006037396B2_000060t.gif

【0102】
アルゴン雰囲気下、2-メチル-4-メトキシアニリン(0.13mL,1.0mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に、トリエチアミン(0.21mL,1.5mmol),N-tert-ブトキシカルボニル・グリシン(175mg,1.0mmol),EDC(192mg,1.0mmol),DMAP((12mg,0.1mmol)を順次加え、室温で5時間攪拌する。
溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g,ヘキサンHexane:Acetone=30:1~2:1)にて精製すれば、[(4-メトキシ-2-メチル-フェニルカルバモイル)メチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(290mg)を無色油状物質として得る。
【0103】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48 (9H, s), 2.22 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.93 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.21 (1H, br), 6.73-6.75 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.79 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 17.85, 28.21, 45.09, 55.23, 80.32, 111.34, 115.82, 125.26, 128.09, 132.42, 156.44, 157.17, 168.34
IR (neat): 1680, 3290 cm-1
MS (EI): m/z 294 (M+)
収率:99%
同様の反応により以下の化合物を得た。
【0104】
・[(4-イオド-フェニルカルバモイル)メチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化52】
JP0006037396B2_000061t.gif
収率:98%
参考文献:Eur. J. Org. Chem., 2008, 23, 3976-3983.
【0105】
・[(4-フルオロ-フェニルカルバモイル)メチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化53】
JP0006037396B2_000062t.gif
収率:100%
参考文献:Eur. J. Med. Chem., 1996, 31, 497-505.
【0106】
・[(4-ブロモ-フェニルカルバモイル)メチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化54】
JP0006037396B2_000063t.gif
収率:97%
参考文献:WO2000/071507
【0107】
・[(4-メトキシ-フェニルカルバモイル)メチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化55】
JP0006037396B2_000064t.gif
収率:68%
参考文献:J. Org. Chem., 2011, 76, 9278-9293.
【0108】
・シクロヘキシルカルバモイルメチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化56】
JP0006037396B2_000065t.gif
収率:81%
参考文献:J. Med. Chem., 2009, 52, 5005-5008.
【0109】
・ベンジルカルバモイルメチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化57】
JP0006037396B2_000066t.gif
収率:86%
参考文献:Org. Lett., 2010, 12, 2718-2721.
【0110】
<参考例3>
【化58】
JP0006037396B2_000067t.gif

【0111】
アルゴン雰囲気下、N-tert-ブトキシカルボニル・グリシン(1.36g,7.74mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に1,1-カルボニルイミダゾール(1.38g,8.51mmol)を加え、室温で1時間撹拌後、2,6-ジフルオロアニリン(0.78mL,7.74mml)を加え、室温で終夜撹拌する。
溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15g,ヘキサン:アセトン=6:~3 :1)で精製すれば、[(2,6-ジフルオロフェニルカルバモイル)メチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.73g)を無色結晶物質として得る。
【0112】
収率:78%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.47 (9H, s), 4.00 (2H, d, J = 4.6 Hz), 5.22 (1H, br), 6.96, (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.18-7.27 (1H, m), 7.74 (1H, br)
IR (KBr): 1684, 3281 cm-1
MS (EI): m/z 286 (M+)
融点:119-120℃
【0113】
同様の反応により以下の化合物を得た。
・[(2-メチル-ベンジルカルバモイル)メチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化59】
JP0006037396B2_000068t.gif

【0114】
収率:98%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.43 (9H, s), 2.31 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.46 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.10 (1H, br), 6.22 (1H, br), 7.18-7.20 (4H, m)
【0115】
・[(4-ブロモ-ベンジルカルバモイル)メチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化60】
JP0006037396B2_000069t.gif

【0116】
収率:85%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.43 (9H, s), 3.82 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.41 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.12 (1H, br), 6.50 (1H, br), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.4 Hz)
【0117】
・[(4-ブロモ-2-フルオロ-ベンジルカルバモイル)メチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化61】
JP0006037396B2_000070t.gif

【0118】
収率93%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.44 (9H, s), 3.80 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.45 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.07 (1H, br), 6.51 (1H, br), 7.20-7.29 (3H, m)
【0119】
・[(3-ブロモ-フェニルカルバモイル)メチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化62】
JP0006037396B2_000071t.gif

【0120】
収率:89%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.47 (9H, s), 3.90 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.20 (1H, br), 7.16 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.22-7.25 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.75 (1H, s), 8.25 (1H, br)
【0121】
・[(3-ニトロ-フェニルカルバモイル)メチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化63】
JP0006037396B2_000072t.gif

【0122】
収率:92%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48 (9H, s), 3.94 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.25 (1H, br), 7.47 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.37 (1H, s), 8.67 (1H, br)
【0123】
・[(3-クロロ-フェニルカルバモイル)メチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化64】
JP0006037396B2_000073t.gif
収率:71%
参考文献:WO2010/067067
【0124】
・[(4-ベンジルオキシ-フェニルカルバモイル)メチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化65】
JP0006037396B2_000074t.gif
収率:68%
参考文献:WO2007/141473
【0125】
<参考例4>
【化66】
JP0006037396B2_000075t.gif

【0126】
アルゴン雰囲気下、[(2,6-ジフルオロフェニルカルバモイル)メチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(52mg,0.18mmol)のTHF(2mL)溶液に、Lawesson’s Reagent(50mg 0.12mmol)を加え、終夜加熱還流する。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (13g,ヘキサン:アセトン=10:~8:1)で精製すれば、[(2,6-ジフルオロフェニルチオカルバモイル)メチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル(23mg)を無色結晶物質として得る。
【0127】
収率:42%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55 (9H, s), 4.34 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.40 (1H, br), 6.98 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.2 Hz), 9.59 (1H, br)
【0128】
<参考例5>
【化67】
JP0006037396B2_000076t.gif

【0129】
アルゴン雰囲気下、N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシン(1.36g,7.74mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に、1,1-カルボニルイミダゾール(1.38g,8.51mmol)を加え、室温で1時間撹拌後、2,6-ジフルオロアニリン(0.78mL,7.74mmol)を加え、室温で終夜撹拌する。
溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15g,ヘキサン:アセトン=6:1~3:1)にて精製すれば、[(2,6-ジフルオロ-フェニルカルバモイル)-メチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.73g) を無色結晶物質として得る。
【0130】
収率:78%
融点:119-120℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.47 (9H, s), 4.00 (2H, d, J = 4.6 Hz), 5.22 (1H, br), 6.96, (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.18-7.27 (1H, m), 7.74 (1H, br)
同様の反応により以下の化合物を得る。
【0131】
・[(1-フェニル-エチルカルバモイル)-メチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化68】
JP0006037396B2_000077t.gif
収率:96%
参考文献:J. Med. Chem., 2011, 54, 2738-2744.
【0132】
・[(4-メチル-ベンジルカルバモイル)-メチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化69】
JP0006037396B2_000078t.gif
収率:100%
参考文献:ACS Chem. Neurosci., 2010, 1, 155-164.
【0133】
・[(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-メチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化70】
JP0006037396B2_000079t.gif
収率:89%
参考文献:US2008-0269280
【0134】
・[(2-ブロモ-フェニルカルバモイル)-メチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化71】
JP0006037396B2_000080t.gif

【0135】
収率:68%
融点:118-119℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.49 (9H, s), 3.98 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.18 (1H, br), 6.99 (1H, td, J = 8.1, 1.3 Hz), 7.32 (1H, td, J = 8.1, 1.3 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.1, 1.3 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 8.1, 1.3 Hz), 8.47 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 28.26, 45.49, 80.67, 113.38, 121.62, 125.33, 128.31, 132.23, 135.16, 156.04, 167.92
【0136】
<参考例6>
【化72】
JP0006037396B2_000081t.gif

【0137】
アルゴン雰囲気下、N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシン(350mg,2.0mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に1,1-カルボニルジイミダゾール(357mg,2.2mmol)を加え、室温で1時間撹拌後、ベンジルアルコール(0.21mL,2.0mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。
溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g,ヘキサン:アセトン=10:1)にて精製すれば、tert-ブトキシカルボニルアミノ酢酸ベンジルエステルの無色油状物質(360mg,68%)を得る。
【0138】
<参考例7>
【化73】
JP0006037396B2_000082t.gif

【0139】
フェニル酢酸(770mg,5.00mmol)のエタノール(15mL)溶液に濃塩酸を数滴加え、終夜加熱還流する。
その後反応液に0℃にて飽和重曹水を水槽が中性を示すまで加える。
エタノールを留去後、塩化メチレンで抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後溶媒を留去すれば、エチルエステル体の無色結晶物(910mg,100%)を得る。
エチルエステル体(500mg,2.74mmol)のエタノール(2.0mL)溶液にヒドラジン・一水和物(0.13mL,2.74mmol)を加え、終夜加熱還流する。
溶媒を留去すれば、ヒドラジド体の無色結晶物を得る。
次に、アルゴン雰囲気下、N-カルボベンゾキシグリシン(573mg,2.74mmol)の塩化メチレン(7mL)溶液に1,1-カルボジイミダゾール(488mg,3.01mmol)を加え、室温で1時間撹拌後、得られたヒドラジド体の塩化メチレン(3mL)溶液をカニューレを用いて加え、室温で終夜撹拌する。
溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g,塩化メチレン:メタノール=80:1~30:1)にて精製すれば[N’-[2-(4-フルオロフェニル)アセチル]ヒドラジノカルバモイルメチル]カルバミン酸ブチルエステルの無色結晶物(840mg)を得る。
【0140】
収率:85%
融点:185-186℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.45 (2H, s), 3.65 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.01 (2H, s), 7.12 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.31 (2H, dd, J = 8.7, 5.7 Hz), 7.33-7.34 (5H, m), 7.51 (1H, br), 9.92 (1H, br), 10.08 (1H, br)
【0141】
<参考例8>
【化74】
JP0006037396B2_000083t.gif

【0142】
アルゴンガス雰囲気下、0℃にてジメチルホルムアミド(1.55mL,20.0mmol)に塩化スルフリル(1.38mL,17.0mmol)を加え、30分間撹拌した。
次に、4-メチルスチレン(1.31mL,10.0mmol)を加え、90℃にて4時間撹拌した。
室温に戻した後、氷水(25mL)を加えた。
その後反応液を吸引ろ過し、水で洗浄し、2-p-トリルエタンスルホニルクロライド(2-p-Tolyl-ethanesulfonyl chloride;1.134g,52%)を得た。
【0143】
<参考例9>
アルゴン雰囲気下、4-ヒドロキシベンズアルデヒド(500mg,4.09mmol)のアセトン(5mL)溶液にヨウ化メチル(0.76mL,12.27mmol),炭酸カリウム(2.26g,16.36mmol)を順次加え、終夜加熱還流する。
その後反応液を塩化メチレン(10mL)で希釈し、セライトろ過し、溶媒を留去する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g,ヘキサン:アセトン=50:1~30:1)にて精製すれば、4-メトキシベンズアルデヒド(439 mg,収率:79%)を得る。
参考文献:Tetrahedron, 2011, 67, 8120-8130.
同様の反応により以下の化合物を得る
【0144】
・2,4-ジメトキシベンズアルデヒド
収率:84%
参考文献:Bioorg. Med. Chem., 2004, 13, 433-441.
【0145】
<参考例10>
アルゴン雰囲気下、1,3,5,-トリクロロベンゼン(724mg,4.00mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、-78℃にてn-ブチルリチウム(2.45mL,4.00mmol)を加え、45分間撹拌する。
次いで、-78℃にてジメチルホルムアミド(0.31mL,4.00mmol)を加え、45分間撹拌する。
-20℃まで昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)を加え、5分間撹拌する。
その後、酢酸エチルで抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15g,ヘキサン:アセトン=50:1~40:1)にて精製すれば、無色結晶の2,4,6-トリクロロベンズアルデヒド体 (633 mg,76%)を得る。
参考文献:Synthesis, 2008, 279-285.
【0146】
<参考例11>
アルゴン雰囲気下、4-クロロベンズアルデヒド(141mg,1.00mmol)のトルエン(5mL)溶液にマロン酸(156mg,1.50mmol), ピリジン(0.12mL,1.54mmol),アニリン(0.01mL,0.12mmol)を順次加え、終夜加熱還流する。
10%塩酸水溶液を水層が酸性を示すまで加え、酢酸エチルで抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g,塩化メチレン:メタノール=100:1~40:1)にて精製すれば、無色結晶の3-(4-クロロフェニル)アクリル酸(162mg,89%) を得る。
参考文献:J. Org. Chem., 2008, 73, 5766-5775.
同様にして以下の化合物を得た。
【0147】
・3-(4-ニトロフェニル)アクリル酸
収率:100%
参考文献:Org. Biomol. Chem., 2009, 7, 4062-4066.
・3-(4-フルオロフェニル)アクリル酸
収率:86%
参考文献:Chem. Eur. J.,2000, 6, 3386-3390.
・3-(2,4-ジメトキシフェニル)アクリル酸
収率:95%
参考文献:Synth. Commun., 1980, 10, 37-42.
・3-(4-イソプロピルフェニル)アクリル酸
収率:90%
参考文献:Synth. Commun., 2002,32, 195-201.
・3-(ビフェニル-4-イル)アクリル酸
収率:60%
参考文献:J. Med. Chem., 1993, 36, 2381-2389.
・3-(2,6-ジメトキシフェニル)アクリル酸
収率:100%
参考文献:J. Org. Chem., 1995, 60,1981-1984.
・3-(4-トリフルオロメチルフェニル)アクリル酸
収率:100%
参考文献:J. Org. Chem., 1999, 64, 3975-3978.
【0148】
<参考例12>
(1)アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(133mg, 3.32mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、0℃にてトリエチルホスホンアセテ-ト(0.66mL,3.32mmol)を加え、30分間撹拌後、2,4,6-トリクロロベンズアルデヒド(580mg,2.77mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)の溶液をカニューレを用いて加え、室温で終夜撹拌する。
溶媒を留去後、水(10mL)を加え、塩化メチレンで抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15g,ヘキサン:アセトン=90:1~80:1)にて精製すれば、無色油状の3-(2,4,6-トリクロロフェニル)アクリル酸エチルエステル(751mg,97%)を得る。
【0149】
(2)3-(2,4,6-トリクロロフェニル)アクリル酸エチルエステル(751mg,2.69mmol)のメタノール-水(3:1)混合溶液(20mL)に水酸化リチウム・一水和物(226mg,5.38mmol)を加え、2時間加熱還流する。
溶媒を留去後、10%塩酸水溶液を水層が酸性を示すまで加え、酢酸エチルで抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去すれば、無色結晶の3-(2,4,6-トリクロロフェニル)アクリル酸(654mg,97%)を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.64 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.41 (2H, s), 7.82 (1H, d, J = 16.2 Hz)
【0150】
同様にして、以下の化合物を得た。
・3-(3,5-ジブロモフェニル)アクリル酸
収率:100%
参考文献:WO2004/046122
・3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)アクリル酸
収率:99%
参考文献:WO2001/092239
【0151】
<参考例13>
【化75】
JP0006037396B2_000084t.gif

【0152】
アルゴン雰囲気下、3-(4-クロロフェニル)アクリル酸(100mg,0.55mmol)の塩化メチレン(3mL)溶液に塩化チオニル(0.05mL,0.66mmol)を加え、室温で終夜撹拌する。
溶媒を留去した後、新たに塩化メチレン(3mL)を加え、次にチオシアン酸アンモニウム(63mg,0.82mmol)、PEG-400(1滴)を順次加え、室温で2時間撹拌する。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15g,ヘキサン:アセトン=50:1~40:1)にて精製すれば、無色結晶の3-(4-クロロフェニル)アクロイル イソチオシアネート(105mg,85%)を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.48 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.72 (1H, d, J = 15.6 Hz); Yield: 85 %.
同様にして以下の化合物を得た。
【0153】
・3-(2,4,6-トリクロロフェニル)アクロイル イソチオシアネート
【化76】
JP0006037396B2_000085t.gif

【0154】
1H-NMR (400MHz,CDCl3)δ:6.74(1H,d,J =16.1Hz),7.43(2H,s),7.85(1H,d,J =16.1Hz)
収率:80%
【0155】
・3-(4-フルオロフェニル)アクロイル イソチオシアネート
【化77】
JP0006037396B2_000086t.gif

【0156】
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.43(1H,d,J=15.8Hz),7.13(2H,t,J=8.6Hz),7.57(2H,dd,J=8.6, 5.3Hz),7.73(1H, d,J=15.8Hz)
収率:88%
【0157】
・3-(2,4-ジメトキシフェニル)アクロイル イソチオシアネート
【化78】
JP0006037396B2_000087t.gif

【0158】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.84 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.42-6.53 (3H, m), 7.46 (1H, d, J = 16.1 Hz), 8.00 (1H, d, J = 16.1 Hz)
収率:73%
【0159】
・3-(2,4-ジブロモシフェニル)アクロイル イソチオシアネート
【化79】
JP0006037396B2_000088t.gif

【0160】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.45 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.58-7.62 (3H, m), 7.74 (1H, s)
収率:63%
【0161】
・3-(4-イソプロピルフェニル)アクロイル イソチオシアネート
【化80】
JP0006037396B2_000089t.gif

【0162】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.25 (6H, d, J = 7.1 Hz), 2.93 (1H, sept, J = 7.1 Hz), 6.45 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.73 (1H, d, J = 15.7 Hz)
収率:79%
【0163】
・3-(ビフェニル-4-イル)アクロイル イソチオシアネート
【化81】
JP0006037396B2_000090t.gif

【0164】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.47 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.41 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.55-7.61 (6H, m), 7.74 (1H, d, J = 15.6 Hz)
収率:83%
【0165】
・3-(2,6-ジメトキシフェニル)アクロイル イソチオシアネート
【化82】
JP0006037396B2_000091t.gif

【0166】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.89 (6H, s), 6.55 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.5 Hz), 8.23 (1H, d, J = 15.9 Hz)
収率:27%
【0167】
・3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)アクロイル イソチオシアネート
【化83】
JP0006037396B2_000092t.gif

【0168】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.74-6.79 (3H, m), 7.78 (1H, d, J = 16.1 Hz)
収率:67%
【0169】
・3-(4-トリフルオロメチルフェニル)アクロイル イソチオシアネート
【化84】
JP0006037396B2_000093t.gif

【0170】
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ6.57(1H,d,J=15.9Hz),7.66-7.71(4H,m),7.78(1H,d,J=15.9Hz)
収率:85%
【0171】
・3-(4-ニトロフェニル)アクロイル イソチオシアネート
【化85】
JP0006037396B2_000094t.gif
収率:85%
参考文献:Chem. Pep. Chem. Zvesti, 1974, 28, 693-696.
【0172】
・3-(4-メチルフェニル)アクロイル イソチオシアネート
【化86】
JP0006037396B2_000095t.gif
収率:60%
参考文献:Chem. Pep. Chem. Zvesti, 1969, 23, 173-180.
【0173】
<参考例14>
・フェニルアセチル イソチオシアネート
【化87】
JP0006037396B2_000096t.gif

【0174】
アルゴン雰囲気下、アセチルクロリド(155mg,1mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液にチオシアン酸アンモニウム(114mg,1.50mmol)、PEG-400(3滴)を順次加え、室温で2時間撹拌する。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15g,ヘキサン:アセトン=50:1~40:1)にて精製すれば、無色結晶のフェニルアセチル イソチオシアネート(132mg,75 %) を得る。
同様にして以下の化合物を得た。
【0175】
・(4-フルオロフェニル)アセチル イソチオシアネート
【化88】
JP0006037396B2_000097t.gif
収率:48%
参考文献:Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, 1945-1951.
【0176】
・3-フェニルプロピオニル イソチオシナネート
【化89】
JP0006037396B2_000098t.gif
収率:28%
参考文献:J. Org. Chem., 2008, 73, 2096-2104.
【0177】
<参考例15>
・(2,6-ジフルオロフェニル)アセチル イソチオシアネート
【化90】
JP0006037396B2_000099t.gif

【0178】
アルゴン雰囲気下、(2,6-ジフルオロフェニル)酢酸(172mg,1.00mmol)のベンゼン(5mL)溶液に塩化チオニル(0.15mL,2.00mmol)を加え、終夜加熱還流する。
溶媒を留去した後、塩化メチレン(5mL)を加え、次にチオシアン酸アンモニウム(114mg,1.50mmol)、PEG-400(4滴)を順次加え、室温で終夜撹拌する。
溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15g,ヘキサン:アセトン=50:1~40:1)にて精製すれば、無色結晶の(2,6-ジフルオロフェニル)アセチル イソチオシアネート(105mg,49%)を得る。
参考文献:WO2009/125597
【0179】
<参考例16>
・(シクロヘキシル)アセチル イソチオシアネート
【化91】
JP0006037396B2_000100t.gif

【0180】
アルゴン雰囲気下、シクロヘキシル酢酸(142mg,1.00mmol)のベンゼン(5mL)溶液に塩化チオニル(0.15mL,2.00mmol)を加え、終夜加熱還流する。
溶媒を留去した後、塩化メチレン(5mL)を加え、次にチオシアン酸アンモニウム(114mg,1.50mmol),PEG-400(4滴)を順次加え、室温で2終夜撹拌する。
溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15g,ヘキサン:アセトン=80:1~70:1)にて精製すれば、無色結晶の(シクロヘキシル)アセチル イソチオシアネート(120mg,66%)を得る。
参考文献:WO2007/054831
【0181】
<参考例17>
【化92】
JP0006037396B2_000101t.gif

【0182】
アルゴンガス雰囲気下、2-チオフェン酢酸(Thiopheneacetic acid;284mg,2.00mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に塩化チオニル(0.29mL,4.00mmol)を加え、終夜加熱還流した。
溶媒を留去した後、新たに塩化メチレン(5mL)を加え、次にシアン化チオアンモニウム(228mg,3.00mmol),ポリエチレングリコール(PEG-400;6drops)を順次加え、室温で終夜撹拌した。
溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15g,Hexane:Acetone=100:1)にて精製し、無色結晶のチオフェン-2-イル-アセチルクロライドを133mg(36%)を得た。
【0183】
<参考例18>
【化93】
JP0006037396B2_000102t.gif

【0184】
アルゴン雰囲気下、ジアミン化合物5a(5.0mmol)の塩化メチレン溶液5mLに、スルホニルクロライド化合物4a(1.0mmol)の塩化メチレン溶液2mLを0℃にてカニューレを用いて加え、室温で3時間撹拌する。
その後、水10mLを加える。
塩化メチレンで抽出した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥しろ過する。
溶媒を留去すればアミン化合物2aを得を得る。
同様の反応により以下の化合物を得る
【0185】
・N-(2-アミノエチル)-4-メチルベンゼンスルホアミド
【化94】
JP0006037396B2_000103t.gif
収率:69%
参考文献:Tetrahedron, 2011, 67, 6206-6213.
【0186】
・N-(2-アミノエチル)-4-メトキシベンゼンスルホアミド
【化95】
JP0006037396B2_000104t.gif
収率:39%
参考文献:Zh. Obshch. Khim., 1962, 32, 887-892.
【0187】
・N-(2-アミノエチル)-4-ブロモベンゼンスルホアミド
【化96】
JP0006037396B2_000105t.gif
収率:35%
参考文献:Zh. Obshch. Khim., 1962, 32, 887-892.
【0188】
・N-(2-アミノエチル)-4-クロロベンゼンスルホアミド
【化97】
JP0006037396B2_000106t.gif
収率:51%
参考文献:J. Med. Chem., 1982, 25, 1286-1292.
【0189】
・N-(2-アミノエチル)-4-フルオロベンゼンスルホアミド
【化98】
JP0006037396B2_000107t.gif
収率:39%
参考文献:Chin. J. Chem., 2011, 29, 2081-2085.
【0190】
・N-(3-アミノプロピル)-4-メチルベンゼンスルホアミド
【化99】
JP0006037396B2_000108t.gif
収率:46%
参考文献:J. Med. Chem., 2012, 55, 4457-4478.
【0191】
・N-(3-アミノプロピル)-4-メトキシベンゼンスルホアミド
【化100】
JP0006037396B2_000109t.gif
収率:58%
参考文献: WO98/08822
【0192】
以下市販品
・N-(3-アミノプロピル)-4-ブロモベンゼンスルホアミド
【化101】
JP0006037396B2_000110t.gif
・N-(3-アミノプロピル)-4-フルオロベンゼンスルホアミド
【化102】
JP0006037396B2_000111t.gif

【0193】
<参考例19>
【化103】
JP0006037396B2_000112t.gif

【0194】
アルゴン雰囲気下、o-フェニレンジアミン(500mg,4.62mmol)のテトラヒドロフラン溶液3mL溶液に、ピリジン(0.149mL,1.85mmol)を加え、次にトルエンスルホニルクロライド(294mg,1.54mmol)のテトラヒドロフラン溶液2mLを0℃にてカニューレを用いて加え、室温で4時間撹拌する。
その後、水5mLを加える。
塩化メチレンで抽出した有機層を飽和食塩水5mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過する。
溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15g,ヘキサン:アセトン=10:1)にて精製すれば、N-(2-アミノフェニル)-4-メチルベンゼンスルホアミドの無色結晶218mg(収率:54%)を得た。
参考文献:Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46, 7247-7250.
【0195】
<参考例20>
【化104】
JP0006037396B2_000113t.gif

【0196】
アルゴンガス雰囲気下、フェニレンジアミン(487mg,4.50mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に、ピリジン(0.1 mL,1.80mmol)を加え、次に4-クロロベンゼン-スルフォニルクロライド(317mg,1.50mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を0℃にてカニューレを用いて加え、室温で4時間撹拌した。
溶媒を留去した残渣に水(5mL)を加え、塩化メチレンで抽出した有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去した。
得られた残渣をエタノール-水で再結晶し、
2-p-トリル-エタンスルフォニル酸(2-アミノ-フェニル)-アミド(384mg, 91%)を無色結晶物質として得た。
【0197】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.36 (3H, s), 4.15 (2H, br), 5.95 (1H, br), 6.65 (td, J = 8.1, 1.5 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 6.79 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.07 (1H, td, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.38 (1H, d, J = 15.4 Hz)
【0198】
同様の反応により以下の化合物を得る
・N-(2-アミノ-フェニル)-4-フルオロ-ベンゼンスルフォンアミド
【化105】
JP0006037396B2_000114t.gif
収率:61%
参考文献:WO98/54131
【0199】
・N-(2-アミノ-フェニル)-4-メトキシ-ベンゼンスルフォンアミド
【化106】
JP0006037396B2_000115t.gif
収率:52%
参考文献:WO98/54131
【0200】
・N-(2-アミノ-フェニル)-4-ブロモ-ベンゼンスルフォンアミド
【化107】
JP0006037396B2_000116t.gif
収率:50%
【実施例1】
【0201】
【化108】
JP0006037396B2_000117t.gif

【0202】
(1)フェノキシ酢酸メチルエステル(102mg,0.61mmol)のメタノール・水(3:1)混合溶液(4mL)に、水酸化リチウム・一水和物(52mg,1.23mmol)を加え、2時間加熱還流する。
溶媒を留去後、10 %塩酸水溶液を水層が酸性を示すまで加え、酢酸エチルで抽出する。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を留去するれば、フェノキシ酢酸(92mg)を無色結晶物質として得る。
【0203】
(2)アルゴン雰囲気下、[(4-メトキシ-2-メチル-フェニルカルバモイル)メチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(236mg,0.80mmol)の塩化メチレン(3.5mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.6mL,8.08mmol)を加え、室温で終夜撹拌する。
その後反応液に0℃にて飽和重曹水を水層が塩基性を示すまで加え、塩化メチレンで抽出する。
有機層を炭酸カリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を留去すれば、2-アミノ-N-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)アセトアミド(146mg)を無色結晶物質として得る。
【0204】
(3)アルゴン雰囲気下、フェノキシ酢酸(78mg,0.52mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に、1,1-カルボニルジイミダゾール(92mg,0.57mmol)を加え、室温で1時間撹拌後、2-アミノ-N-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)アセトアミド(100mg,0.52mmol)の塩化メチレン溶液(2mL)をカニューレを用いて加え、室温で終夜撹拌する。
溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15g,ヘキサン:アセトン=5:1~3:1)にて精製すれば、N-[(4-メトキシ-2-メチルフェニルカルバモイル)メチル]-2-フェノキシアセトアミド(113mg)を無色結晶物質として得る。
<MM-1>
【0205】
収率:67%
融点:165-166℃(再結晶溶媒:アセトン)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.19 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.16 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.57 (2H, s), 6.72 (2H, m), 6.92 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.01 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.30 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.38 (1H, br), 7.52 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.62 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 17.95, 42.06, 55.09, 66.86, 111.15, 114.74, 115.32, 121.20, 126.67, 128.81, 129.50, 134.03, 156.83, 157.68, 167.49, 168.21
IR (KBr): 1668, 3258 cm-1
MS (EI): m/z 328 (M+)
【実施例2】
【0206】
実施例1と同様にして以下の化合物を得た。
・2-(4-クロロフェノキシ)-N-[(4-メトキシ-2-メチルフェニルカルバモイル)メチル]アセトアミド
<MM-2>
【化109】
JP0006037396B2_000118t.gif

【0207】
収率:80%
融点:170-171℃(再結晶溶媒:アセトン)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.20 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.16 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.53 (2H, s), 6.71-6.73 (2H, m), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.24-7.27 (2H, m), 7.35 (1H, br), 7.50 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.56 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 17.95, 42.03, 55.09, 67.10, 111.15, 115.32, 116.55, 124.91, 126.68, 128.80, 129.23, 134.05, 156.57, 156.83, 167.45, 167.91
IR (KBr): 1666, 3267 cm-1
MS (EI): m/z 362 (M+)
【0208】
・2-(4-ブロモフェノキシ)-N-[(4-メトキシ-2-メチルフェニルカルバモイル)メチル]アセトアミド
<MM-3>
【化110】
JP0006037396B2_000119t.gif

【0209】
収率:69%
融点:159-160℃(再結晶溶媒:アセトン)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2.19 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.16 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.52 (2H, s), 6.71-6.73 (2H, m), 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (1H, br), 7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.59 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 17.95, 55.10, 67.03, 100.08, 111.16, 112.63, 115.32, 117.07, 126.69, 128.79, 132.12, 134.05, 156.83, 157.02, 167.44, 167.88
IR (KBr): 1663, 3273 cm-1
MS (EI): m/z 406 (M+)
【0210】
・2-(4-クロロフェノキシ)-N-[(4-ヨードフェニルカルバモイル)メチル]アセトアミド
<MM-4>
【化111】
JP0006037396B2_000120t.gif

【0211】
収率:78%
融点:205-206℃(再結晶溶媒:アセトン)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.13 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.54 (2H, s), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.24-7.28 (3H, m), 7.27 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.98 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 42.42, 67.05, 86.74, 116.56, 121.33, 124.95, 129.23, 137.39, 138.62, 156.52, 167.52, 167.94
IR (KBr): 1663, 3294 cm-1
MS (EI): m/z 444 (M+)
【0212】
・2-(4-ブロモフェノキシ)-N-[(4-ヨードフェニルカルバモイル)メチル]アセトアミド
<MM-5>
【化112】
JP0006037396B2_000121t.gif

【0213】
収率:91%
融点:211-212℃(再結晶溶媒:アセトン)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.13 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.53 (2H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24-7.30 (3H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.98 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 42.43, 66.99, 86.75, 112.69, 117.08, 121.34, 132.14, 137.40, 138.63, 156.98, 167.53, 167.93
IR (KBr): 1661, 3290 cm-1
MS (EI): m/z 488 (M+)
【0214】
・2-(4-フルオロフェノキシ)-N-[(4-メトキシ-2-メチルフェニルカルバモイル)メチル]アセトアミド
<MM-6>
【化113】
JP0006037396B2_000122t.gif

【0215】
収率:82%
融点:169-170℃(再結晶溶媒:アセトン)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.22 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.18 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.54 (2H, s), 6.74-6.75 (2H, m), 6.89 (2H, dd, J = 8.9, 4.1 Hz), 7.01 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.38 (1H, br), 7.54 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.59 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 17.93, 42.03, 55.08, 67.48, 111.14, 115.31, 115.82 (d, J = 22.3 Hz), 116.12 (d, J = 8.3 Hz), 126.67, 128.81, 134.03, 154.05 (d, J = 2.5 Hz), 156.82, 156.84 (d, J = 236.5 Hz), 167.47, 168.09
IR (KBr): 3260, 1666 cm-1
MS (EI): m/z 346 (M+)
【0216】
・2-(4-フルオロフェノキシ)-N-[(4-ヨードフェニルカルバモイル)メチル]アセトアミド
<MM-7>
【化114】
JP0006037396B2_000123t.gif

【0217】
収率:96%
融点:190-191℃(再結晶溶媒:アセトン)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.17 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.55 (2H, s), 6.90 (2H, dd, J = 8.8, 4.0 Hz), 7.02 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.12 (1H, br), 7.29 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.38 (1H, br), 7.63 (2H, d, J = 8.5 Hz)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 42.41, 67.44, 86.73, 115.85 (d, J = 23.2 Hz), 116.14 (d, J = 8.3 Hz), 121.34, 137.39, 138.64, 154.02 (d, J = 2.5 Hz), 156.87 (d, J = 236.6 Hz), 167.55, 168.13
IR (KBr): 3312, 1672 cm-1
MS (EI): m/z 428 (M+)
【0218】
・2-(4-ブロモフェノキシ)-N-[(4-フルオロフェニルカルバモイル)メチル]アセトアミド
<MM-8>
【化115】
JP0006037396B2_000124t.gif

【0219】
収率:97%
融点:213-214℃(再結晶溶媒:アセトン)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.13 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.53 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.31 (1H, br), 7.40-7.44 (2H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.95 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 42.28, 66.98, 112.65, 115.28 (d, J = 22.3 Hz), 117.07, 120.90 (d, J = 7.4 Hz), 132.11, 135.18 (d, J = 2.5 Hz), 156.99, 157.96 (d, J = 239.8 Hz), 167.24, 167.88
IR (KBr): 3389, 1657 cm-1
MS (EI): m/z 380 (M+)
【0220】
・2-(4-フルオロフェノキシ)-N-[(4-フルオロフェニルカルバモイル)メチル]アセトアミド
<MM-9>
【化116】
JP0006037396B2_000125t.gif

【0221】
収率:96%
融点:202-203℃(再結晶溶媒:アセトン)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.14 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.53 (2H, s), 6.88 (2H, dd, J = 9.3, 4.1 Hz), 6.98-7.02 (4H, m), 7.34 (1H, br), 7.43 (2H, dd, J = 9.0, 4.6 Hz), 7.99 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 42.30, 67.44, 115.33 (d, J = 22.3 Hz), 115.87 (d, J = 23.2 Hz), 116.14 (d, J = 8.3 Hz), 120.92 (d, J = 7.4 Hz), 135.22 (d, J = 1.7 Hz), 154.04 (d, J = 1.7 Hz), 156.88 (d, J = 236.5 Hz), 158.00 (d, J = 239.0 Hz), 167.32, 168.16
IR (KBr): 3296, 1672 cm-1
MS (EI): m/z 320 (M+)
【0222】
・N-[(4-ブロモフェニルカルバモイル)メチル]-2-(4-フルオロフェノキシ)-アセトアミド
<MM-10>
【化117】
JP0006037396B2_000126t.gif

【0223】
収率:92%
融点:192-193℃(再結晶溶媒:アセトン)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.15 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.53 (2H. s), 6.88 (2H, dd, J = 8.9, 4.3 Hz), 7.00 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.38 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.39 (1H, br), 7.42 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.22 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 42.40, 67.40, 114.83, 115.85 (d, J = 23.2 Hz), 116.12 (d, J = 8.3 Hz), 121.05, 131.56, 138.20, 154.01 (d, J = 2.5 Hz), 156.85 (d, J = 236.6 Hz), 167.59, 168.16
IR (KBr): 1686, 3256 cm-1
MS (EI): m/z 380 (M+)
【0224】
・2-(4-ブロモフェノキシ)-N-[(4-メトキシフェニルカルバモイル)メチル]アセトアミド
<MM-11>
【化118】
JP0006037396B2_000127t.gif

【0225】
収率:79%
融点:190-191℃(再結晶溶媒:アセトン)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.79 (3H, s), 4.15 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.55 (2H, s), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.34 (1H, br), 7.38 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.78 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 42.22, 55.12, 66.98, 112.66, 113.85, 117.07, 120.73, 131.91, 132.14, 155.21, 156.99, 166.80, 167.84
IR (KBr): 1655, 3261 cm-1
MS (EI): m/z 392 (M+)
【0226】
・2-(4-フルオロフェノキシ)-N-[(4-メトキシフェニルカルバモイル)メチル]アセトアミド
<MM-12>
【化119】
JP0006037396B2_000128t.gif

【0227】
収率:84%
融点:185-186℃(再結晶溶媒:アセトン)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.80 (3H, s), 4.16 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.55 (2H, s), 6.86-6.92 (2H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.02 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.38 (1H, br), 7.39 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.80 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 42.24, 55.14, 67.45, 113.87, 115.88 (d, J = 23.2 Hz), 116.15 (d, J = 7.4 Hz), 120.76, 131.96, 154.05 (d, J = 1.7 Hz), 155.24, 156.88 (d, J = 236.5 Hz) 166.86, 168.10
IR (KBr): 1659, 3279 cm-1
MS (EI): m/z 332 (M+)
【0228】
・2-(4-ブロモフェノキシ)-N-(シクロヘキシルカルバモイルメチル)アセトアミド
<MM-13>
【化120】
JP0006037396B2_000129t.gif

【0229】
収率:78%
融点:210-211℃(再結晶溶媒:アセトン)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.12-1.19 (3H, m), 1.31-1.38 (3H, m), 1.53-1.61 (1H, m), 1.67-1.75 (2H, m), 1.88-1.93 (2H, m), 3.76 (1H, br), 3.96 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.51 (2H, s), 5.64 (1H, br), 6.83 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.42 (2H, d, J = 9.1 Hz)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 24.53, 25.17, 32.37, 41.59, 47.53, 66.94, 112.63, 117.03, 132.14, 156.97, 167.19, 167.56
IR (KBr): 1653, 3290 cm-1
MS (EI): m/z 370 (M+)
【0230】
・N-(シクロヘキシルカルバモイルメチル)-2-(4-フルオロフェノキシ)-アセトアミド
<MM-14>
【化121】
JP0006037396B2_000130t.gif

【0231】
収率:91%
融点:184-185℃(再結晶溶媒:アセトン)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.12-1.18 (3H, m), 1.31-1.40 (3H, m), 1.53-1.64 (1H, m), 1.67-1.75 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 3.78 (1H, br), 3.96 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.50 (2H, s), 5.68 (1H, br), 6.89 (2H, dd, J = 8.8, 4.3 Hz), 7.01 (2H, t, J = 8.8 Hz)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 24.56, 25.20, 32.40, 41.61, 47.59, 67.42, 115.88 (d, J = 23.2 Hz), 116.11 (d, J = 8.3 Hz), 154.03 (d, J = 1.7 Hz), 156.88 (d, J = 236.5 Hz), 167.27, 167.83
IR (KBr): 1653, 3292 cm-1
MS (EI): m/z 308 (M+)
【0232】
・2-(4-ブロモフェノキシ)-N-[(2,6-ジフルオロフェニルカルバモイル)メチル]アセトアミド
<MM-15>
【化122】
JP0006037396B2_000131t.gif

【0233】
収率:100%
融点:173-174℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.22 (2H, d, J = 1.5 Hz), 4.53 (2H, s), 6.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.95 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.04 (1H, br), 7.21-7.24 (1H, m), 7.40 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.50 (1H, br)
IR (KBr): 1661, 3261 cm-1
【0234】
・N-(ベンジルカルバモイルメチル)-2-(4-ブロモフェノキシ)-アセトアミド
<MM-16>
【化123】
JP0006037396B2_000132t.gif

【0235】
収率:98 %
融点:195-196℃(再結晶溶媒:アセトン)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.02 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.44 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.48 (2H, s), 6.12 (1H, br), 6.79 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.98 (1H, br), 7.24-7.35 (5H, m), 7.38 (2H, d, J = 9.1 Hz)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 41.80, 41.99, 66.99, 112.61, 117.04, 126.73, 127.15, 128.21, 132.13, 139.30, 156.99, 167.80, 168.55
IR (KBr): 1653, 3277 cm-1
MS (EI): m/z 376 (M+)
【0236】
・N-(ベンジルカルバモイルメチル)-2-(4-フルオロフェノキシ)-アセトアミド
<MM-17>
【化124】
JP0006037396B2_000133t.gif

【0237】
収率:88 %
融点:165-166℃(再結晶溶媒:アセトン)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.03 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.45 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.48 (2H, s), 6.16 (1H, br), 6.85 (2H, dd, J = 8.9, 4.1 Hz), 6.97 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.09 (1H, br), 7.22-7.35 (5H, m)
IR (KBr): 1655, 3263 cm-1
【0238】
・N-[(4-メトキシ-2-メチルフェニルカルバモイル)メチル]-2-(4-メトキシフェノキシ)-アセトアミド
<MM-18>
【化125】
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【0239】
収率:94 %
融点:143-144℃(再結晶溶媒:アセトン)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.21 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.17 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.53 (2H, s), 6.73-6.75 (2H, m), 6.84 (2H, d, J = 9.5 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.39 (1H, br), 7.53 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.64 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 17.95, 42.01, 55.08, 55.33, 67.61, 111.14, 114.56, 115.31, 115.72, 126.66, 128.81, 134.02, 151.70, 153.82, 156.80, 167.49, 168.41
IR (KBr): 1660, 3273 cm-1
MS (EI): m/z 358 (M+)
【0240】
・N-[(4-メトキシ-2-メチルフェニルカルバモイル)メチル]-2-(3-メトキシフェノキシ)-アセトアミド
<MM-19>
【化126】
JP0006037396B2_000135t.gif

【0241】
収率:70%
融点:115-116℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.21 (3H, s), 3.78-3.81 (6H, m), 4.18 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.57 (2H, s), 6.51-6.53 (2H, m), 6.58 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.73-6.75 (2H, m), 7.21 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.38 (1H, br), 7.52 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.65 (1H, br)
IR (KBr): 1659, 3331 cm-1
【0242】
・2-(4-クロロフェノキシ)-N-[(2,6-ジフルオロフェニルカルバモイル)メチル]アセトアミド
<MM-20>
【化127】
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【0243】
収率:68 %
融点:184-185℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.22 (2H, d, J = 1.0 Hz), 4.54 (2H, s), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.96 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.22-7.26 (1H, m), 7.26 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.30 (1H, br), 7.50 (1H, br)
IR (KBr): 1663, 3261 cm-1
【0244】
・N-[(2,6-ジフルオロフェニルカルバモイル)メチル]-2-(4-フェノキシフェノキシ)-アセトアミド
<MM-21>
【化128】
JP0006037396B2_000137t.gif

【0245】
収率:84 %
融点:164-165℃(再結晶溶媒:トルエン)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 4.25 (2H, d, J = 3.2 Hz), 4.55 (2H, s), 6.89-7.01 (9H, m), 7.05 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.29 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.37 (1H, br), 7.60 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 41.58, 67.36, 111.88 (dd, J = 17.8, 5.4 Hz), 114.19 (t, J = 16.5 Hz), 116.14, 117.47, 120.58, 122.73, 128.06 (t, J = 10.3 Hz), 129.92, 150.06, 154.04, 157.73 (dd, J = 248.1, 5.8 Hz), 157.82, 167.91, 168.26
R (KBr): 1665, 3273 cm-1
【0246】
・N-[(2,6-ジフルオロフェニルカルバモイル)メチル]-2-m-トリルオキシ)-アセトアミド
<MM-22>
【化129】
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【0247】
収率:82 %
融点:161-162℃(再結晶溶媒:トルエン)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.33 (3H, s), 4.25 (2H, s), 4.57 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.77 (1H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.97 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.20-7.27 (1H, m), 7.38 (1H, br), 7.61 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 21.09, 41.56, 66.80, 111.87 (dd, J = 19.0, 5.8 Hz), 114.19 (t, J = 16.5 Hz), 115.44, 121.97, 128.04 (t, J = 9.9 Hz), 128.21, 129.25, 139.03, 157.69, 157.73 (dd, J = 248.1, 5.8 Hz), 167.88, 168.30
IR (KBr): 1680, 3258 cm-1
【0248】
・N-[(2,6-ジフルオロフェニルカルバモイル)メチル]-2-(4-メトキシフェノキシ)-アセトアミド
<MM-23>
【化130】
JP0006037396B2_000139t.gif

【0249】
収率:95%
融点:164-165℃(再結晶溶媒:トルエン)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.74 (3H, s), 4.23 (2H, s), 4.52 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.95 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.24-7.25 (1H, m), 7.36 (1H, br), 7.61 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 41.54, 55.35, 67.60, 111.88 (dd, J = 17.8, 5.4 Hz), 114.19 (t, J = 17.0 Hz), 114.59, 115.75, 128.04 (t, J = 12.0 Hz), 151.73, 153.85, 157.72 (dd, J = 249.4, 6.2 Hz), 167.90, 168.46
IR (KBr): 1666, 3271 cm-1
【0250】
・N-[(2,6-ジフルオロフェニルカルバモイル)メチル]-2-(4-フルオロフェノキシ)-アセトアミド
<MM-24>
【化131】
JP0006037396B2_000140t.gif

【0251】
収率:34 %
融点:194-195℃(再結晶溶媒:トルエン)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.27 (2H, s), 4.54 (2H, s), 6.89 (2H, dd, J = 9.1, 4.3 Hz), 6.95-7.03 (4H, m), 7.22-7.26 (1H, m), 7.39 (1H, br), 7.67 (1H, br)
IR (KBr): 1663, 3261 cm-1
【0252】
・2-(4-ブロモフェノキシ)-N-[(2,6-ジフルオロフェニルチオカルバモイル)メチル]アセトアミド
<MM-25>
【化132】
JP0006037396B2_000141t.gif

【0253】
収率:66%
融点:174-175℃(再結晶溶媒:トルエン)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.57 (2H, s), 4.59 (2H. s), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.00 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.43 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.62 (1H, br), 9.46 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 48.89, 67.03, 112.11 (dd, J = 18.2, 4.1 Hz), 112.63, 116.18 (t, J = 16.5 Hz), 117.09, 129.74 (t, J = 9.5 Hz), 132.12, 156.99, 157.49 (dd, J = 250.6, 5.8 Hz), 167.99, 203.40
IR (KBr): 1670, 3020, 3207 cm-1
【0254】
・N-[(2,6-ジフルオロフェニルチオカルバモイル)メチル]-2-(4-メトキシフェノキシ)-アセトアミド
<MM-26>
【化133】
JP0006037396B2_000142t.gif

【0255】
収率:75%
融点:160-161℃(再結晶溶媒:トルエン)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.74 (3H, s), 4.54 (2H, s), 4.57 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.83 (2H, d, J = 9.5 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9.5Hz), 6.98 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.57 (1H, br), 9.45 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 48.90, 55.35, 67.64, 112.13 (dd, J = 18.6, 4.5 Hz), 114.58, 115.75, 116.21 (t, J = 16.5 Hz), 129.75 (t, J = 9.9 Hz), 151.71, 153.83, 157.52 (dd, J = 249.8, 5.0 Hz), 168.53, 203.48
IR (KBr): 1670, 3007, 3182 cm-1
【0256】
・2-(4-ブロモフェノキシ)-N-[(2-メチルベンジルカルバモイル)メチル]アセトアミド
<MM-27>
【化134】
JP0006037396B2_000143t.gif

【0257】
収率:47 %
融点:174-175℃(再結晶溶媒:トルエン)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.30 (3H, s), 4.01 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.44 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.46 (2H, s), 6.06 (1H, br), 6.79 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.14-7.24 (5H, m), 7.38 (2H, d, J = 9.1 Hz)
IR (KBr): 1649, 3275 cm-1
【0258】
・N-[(4-ブロモベンジルカルバモイル)メチル]-2-(4-ブロモフェノキシ)-アセトアミド
<MM-28>
【化135】
JP0006037396B2_000144t.gif

【0259】
収率:76%
融点:208-209℃(再結晶溶媒:アセトン)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.04 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.41 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.50 (2H, s), 6.26 (1H, br), 6.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.20-7.35 (1H, m), 7.41 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.5 Hz)
IR (KBr): 1655, 3271 cm-1
【0260】
・N-[(4-ブロモ-2-フルオロベンジルカルバモイル)メチル]-2-(4-ブロモフェノキシ)-アセトアミド
<MM-29>
【化136】
JP0006037396B2_000145t.gif

【0261】
収率:85 %
融点:179-180℃(再結晶溶媒:トルエン)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.02 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.45 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.50 (2H, s), 6.30 (1H, br), 6.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.19-7.26 (3H, m), 7.41 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.79 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 35.60, 41.79, 66.96, 112.64, 117.02, 118.38 (d, J = 24.8 Hz), 120.07 (d, J = 9.1 Hz), 125.62 (d, J = 14.9 Hz), 127.37 (d, J = 3.3 Hz), 131.04 (d, J = 5.0 Hz), 132.12, 156.96, 159.81 (d, J = 249.8 Hz), 167.89, 168.86
IR (KBr): 1661, 3279 cm-1
【0262】
・2-(4-ブロモフェノキシ)-N-[(3-ブロモフェニルカルバモイル)メチル]-アセトアミド
<MM-30>
【化137】
JP0006037396B2_000146t.gif

【0263】
収率:70 %
融点:227-228℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.13 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.53 (2H, s), 6.81 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.16 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.22-7.35 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.74 (1H, s), 8.18 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 42.45, 66.97, 112.71, 117.08, 117.90, 121.48, 121.57, 125.93, 130.80, 132.15, 140.37, 156.98, 167.77, 168.00
IR (KBr): 1661, 3281 cm-1
【0264】
・N-[(3-ブロモフェニルカルバモイル)メチル]-2-(4-メトキシフェノキシ)-アセトアミド
<MM-31>
【化138】
JP0006037396B2_000147t.gif

【0265】
収率:73%
融点:174-175℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.75 (3H, s), 4.16 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.53 (2H, s), 6.83 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.22-7.24 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.40 (1H, br), 7.74 (1H, s), 8.33 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 42.43, 55.36, 67.59, 114.60, 115.77, 117.90, 121.48, 121.57, 125.92, 130.81, 140.41, 151.70, 153.87, 167.83, 168.53
IR (KBr): 1663, 3312 cm-1
【0266】
・2-(4-ブロモフェノキシ)-N-[(3-クロロフェニルカルバモイル)メチル]-アセトアミド
<MM-32>
【化139】
JP0006037396B2_000148t.gif

【0267】
収率:71 %
融点:205-206℃(再結晶溶媒:トルエン)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.14 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.54 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.21-7.28 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.41 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.61 (1H, s), 8.10 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 42.42, 66.95, 112.70, 117.07, 117.49, 118.60, 123.01, 130.47, 132.14, 133.08, 140.23, 156.97, 167.77, 167.99
IR (KBr): 1661, 3281 cm-1
【0268】
・2-(4-ブロモフェノキシ)-N-[(3-ニトロフェニルカルバモイル)メチル]-アセトアミド
<MM-33>
【化140】
JP0006037396B2_000149t.gif

【0269】
収率:77 %
融点:197-198℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.22 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.58 (2H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.41 (1H, br), 7.42 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.48 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.39 (1H, s), 8.76 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 42.51, 66.95, 112.69, 113.22, 117.06, 117.81, 125.08, 130.20, 132.13, 139.91, 147.92, 156.96, 168.07, 168.21
IR (KBr): 1676, 3265 cm-1
【0270】
・2-(4-ベンジルオキシフェノキシ)-N-[(2,6-ジフルオロフェニルカルバモイル)メチル]-アセトアミド
<MM-34>
【化141】
JP0006037396B2_000150t.gif

【0271】
収率:82 %
融点:145-146℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.26 (2H, s), 4.53 (2H, s), 5.00 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.96 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.30-7.42 (7H, m), 7.66 (1H, br)
IR (KBr): 1663, 3260 cm-1
【0272】
・N-[(4-ヨードフェニルカルバモイル)メチル]-2-m-トリルオキシ-アセトアミド
<MM-36>
【化142】
JP0006037396B2_000151t.gif

【0273】
収率:69 %
融点:192-193℃(再結晶溶媒:トルエン)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.34 (3H, s), 4.16 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.57 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.77 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.26-7.28 (2H, m), 7.37 (1H, br), 7.62 (2H, J = 8.8 Hz), 8.21 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 21.10, 42.42, 66.75, 86.75, 111.73, 115.40, 121.30, 121.98, 129.23, 137.40, 138.65, 139.02, 157.64, 167.59, 168.31
IR (KBr): 1663, 3277 cm-1
【0274】
・N-[(4-ベンジルオキシフェニルカルバモイル)メチル]-2-m-トリルオキシ-アセトアミド
【化143】
JP0006037396B2_000152t.gif

【0275】
収率:96 %
融点:169-170℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.33 (3H, s), 4.16 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.57 (2H, s), 5.05 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.77 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.32-7.43 (8H, m), 7.91 (1H, br)
IR (KBr): 1663, 3329 cm-1
【実施例3】
【0276】
【化144】
JP0006037396B2_000153t.gif

【0277】
水素雰囲気下、2-(4-ベンジルオキシフェノキシ)-N-[(2,6-ジフルオロフェニルカルバモイル)メチル]-アセトアミド(91mg,0.21mmol)のメタノール溶液(10mL)に水酸化パラジウム(5mg)を加え、室温で終夜撹拌する。
反応液をセライトろ過後溶媒を留去すれば、N-[(2,6-ジフルオロフェニルカルバモイル)メチル]-2-(4-ヒドロキシフェノキシ)-アセトアミド(72mg)を無色結晶物質として得る。
<MM-35>
【0278】
収率:100%
融点:197-198℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.98 (2H, s), 4.41 (2H, s), 6.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.14 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.35 (1H, br), 9.72 (1H, br)
IR (KBr): 1680, 3261 cm-1
【実施例4】
【0279】
【化145】
JP0006037396B2_000154t.gif

【0280】
水素雰囲気下、N-[(4-ベンジルオキシフェニルカルバモイル)メチル]-2-m-トリルオキシ-アセトアミド(200mg,0.49mmol)のメタノール・エタノール(5:1)混合溶液(60mL)に水酸化パラジウム(10mg)を加え、室温で終夜撹拌する。
反応液をセライトろ過後溶媒を留去すれば、N-[(4-ヒドロキシフェニルカルバモイル)メチル]-2-m-トリルオキシ-アセトアミド(154mg)を無色結晶物質として得る。
<MM37>
【0281】
収率:99%
融点:186-187℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.27 (3H, s), 3.90 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.51 (2H, s), 6.68 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.77-6.82 (3H, m), 7.17 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.30 (1H, br), 9.20 (1H, br), 9.71 (1H, m)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 21.13, 42.26, 66.82, 111.78, 115.15, 115.45, 121.04, 122.02, 129.29, 130.43, 139.09, 153.52, 157.72, 166.69, 168.27
IR (KBr): 1663, 3339 cm-1
【実施例5】
【0282】
【化146】
JP0006037396B2_000155t.gif

【0283】
(1)アルゴン雰囲気下、[(2,6-ジフルオロ-フェニルカルバモイル)-メチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(384mg,1.34mmol)の塩化メチレン(5.7mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1.0mL, 13.6mmol)を加え、室温で終夜撹拌する。
その後反応液に0℃にて飽和重曹水を水層が塩基性を示すまで加える。
水層に塩化メチレンを加え、抽出した有機層を炭酸カリウムで乾燥し、ろ過する。
溶媒を留去すれば、無色結晶の2-アミノ-N-(2,6-ジフルオロフェニル)アセトアミド(122mg, 収率:49%)を得る。
【0284】
(2)アルゴン雰囲気下、2-アミノ-N-(2,6-ジフルオロフェニル)アセトアミド(114mg,0.61mmol)の塩化メチレン(4mL)溶液にジエチルアミン(0.17mL,1.22mmol)、次いで0℃にてベンジルスルファモイルクロライド(114mg,0.67mmol)を加え、室温で終夜撹拌する。
溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15g,ヘキサン:アセトン=4:1~3:1)にて精製すれば、無色結晶のN-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-フェニルメタンスルフォニルアミノ-アセタミド(113mg,DR-1)
【0285】
収率:54%
融点:141-142℃(再結晶溶媒:トルエン)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.77 (2H, s), 4.35 (2H, s), 5.00 (1H, br), 6.94 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.19-7.24 (1H, m), 7.37-7.43 (6H, m)
【実施例6】
【0286】
実施例5と同様にして以下の化合物を得た。
・N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(トルエン-4-フェニルメタンスルフォニルアミノ)-アセタミド
[DR-2]
【化147】
JP0006037396B2_000156t.gif

【0287】
収率:70%
融点:129-130℃(再結晶溶媒:トルエン)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.42 (3H, s), 3.79 (2H, s), 5.36 (1H, br), 6.93 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.17-7.24 (1H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.72 (1H, br), 7.76 (2H, d, J =8.2 Hz)
【0288】
・N-(1-フェニルエチル)-2-フェニルメタンスルフォニルアミノ-アセタミド
[DR-3]
【化148】
JP0006037396B2_000157t.gif

【0289】
収率:38%
融点:147-148℃(再結晶溶媒:トルエン)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.52 (2H, s), 4.27 (2H, s), 4.90 (1H, br), 5.06 (1H, quint, J = 7.1 Hz), 6.27 (1H, br), 7.24-7.35 (10H, m)
【0290】
・N-(1-フェニルエチル)-2-(トルエン-4-メタンスルフォニルアミノ)-アセタミド
[DR-4]
【化149】
JP0006037396B2_000158t.gif

【0291】
収率:59%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.42 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.40 (3H, s), 3.53 (2H, s), 5.02 (1H, quint, J = 7.1 Hz), 5.25 (1H, br), 6.52 (1H, br), 7.22-7.32 (7H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.3 Hz)
【0292】
・フェニルメタンスルフォニルアミノ酢酸ベンジルエステル
[DR-5]
【化150】
JP0006037396B2_000159t.gif

【0293】
収率:30%
融点:92-93℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.71 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.30 (2H, s), 4.69 (1H, br), 5.15 (2H, s), 7.30-7.42 (10H, m)
【0294】
・(トルエン-4-スルフォニルアミノ)酢酸ベンジルエステル
[DR-6]
【化151】
JP0006037396B2_000160t.gif

【0295】
収率:70%
Helv. Chim. Acta, 1996, 79, 1843-1862.
【0296】
・N-(4-メチルベンジル)-2-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)アセタミド
[DR-8]
【化152】
JP0006037396B2_000161t.gif

【0297】
収率:31%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.32 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.58 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.35 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.07 (1H, br), 6.42 (1H, br), 7.10 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.2 Hz)
【0298】
・N-(4-ブロモベンジル)-2-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)アセタミド
[DR-10]
【化153】
JP0006037396B2_000162t.gif

【0299】
収率:50%
融点:207-208℃(再結晶溶媒:アセトン)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.44 (3H, s), 3.61 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.38 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.03 (1H, br), 6.61 (1H, br), 7.12 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.3 Hz)
【0300】
・N-(4-ブロモ-2-フルオロベンジル)-2-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)アセタミド
[DR-11]
【化154】
JP0006037396B2_000163t.gif

【0301】
収率:64%
融点:123-124℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.42 (3H, s), 3.58 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.40 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.01 (1H, br), 6.60 (1H, br), 7.16 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.23-7.24 (1H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.2 Hz)
【0302】
・N-(3-ブロモフェニル)-2-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)アセタミド
[DR-13]
【化155】
JP0006037396B2_000164t.gif

【0303】
収率:83%
Yingyong Huaxue, 1991, 8, 48-51.
【0304】
・N-(4-クロロフェニル)-2-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)アセタミド
[DR-15]
【化156】
JP0006037396B2_000165t.gif

【0305】
収率:24%
Indian J. Chem. Sect. B, 2002, 41B, 2635-2641.
【0306】
・N-(3-ブロモフェニル)-2-(4-クロロベンゼンスルフォニルアミノ)アセタミド
[DR-22]
【化157】
JP0006037396B2_000166t.gif

【0307】
収率:52%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.74 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.22 (1H, br), 7.20 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.26-7.30 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.74 (1H, s), 7.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.93 (1H, br)
【0308】
・N-(3-ブロモフェニル)-2-(4-フルオロベンゼンスルフォニルアミノ)アセタミド
[DR-23]
【化158】
JP0006037396B2_000167t.gif

【0309】
収率:41%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.78 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.28 (1H, br), 7.23 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.21-7.33 (3H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.78 (1H, s), 7.96 (2H, dd, J = 8.7, 4.8 Hz), 8.04 (1H, br)
【0310】
・N-(3-ブロモフェニル)-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルフォニルアミノ)アセタミド
[DR-24]
【化159】
JP0006037396B2_000168t.gif

【0311】
収率:49%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.70 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.88 (3H, s), 5.12 (1H, br), 7.01 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.26-7.28 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.73 (1H, s), 7.83 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.16 (1H, br)
【0312】
・N-(4-クロロフェニル)-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルフォニルアミノ)アセタミド
[DR-25]
【化160】
JP0006037396B2_000169t.gif

【0313】
収率:67%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.70 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.87 (3H, s), 5.14 (1H, br), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.18 (1H, br)
【0314】
・N-(4-クロロフェニル)-2-(4-フルオロベンゼンスルフォニルアミノ)アセタミド
[DR-26]
【化161】
JP0006037396B2_000170t.gif

【0315】
収率:54%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.74 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.19 (1H, br), 7.22-7.32 (4H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.92 (2H, dd, J = 9.0, 4.9 Hz), 7.98 (1H, br)
【0316】
・N-(4-クロロフェニル)-2-(4-クロロベンゼンスルフォニルアミノ)アセタミド
[DR-27]
【化162】
JP0006037396B2_000171t.gif

【0317】
収率:56%
Indian J. Exp. Biol., 1966, 4, 190-1.
【0318】
・N-(2-ブロモフェニル)-2-(4-フルオロベンゼンスルフォニルアミノ)アセタミド
[DR-28]
【化163】
JP0006037396B2_000172t.gif

【0319】
収率:27%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.83 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.27 (1H, br), 7.02 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.22 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.94 (2H, dd, J = 8.5, 5.1 Hz), 8.23 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.37 (1H, br)
【0320】
・N-(2-ブロモフェニル)-2-(4-クロロベンゼンスルフォニルアミノ)アセタミド
[DR-29]
【化164】
JP0006037396B2_000173t.gif

【0321】
収率:29%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.83 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.43 (1H, br), 7.02 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.37 (1H, br)
【実施例7】
【0322】
【化165】
JP0006037396B2_000174t.gif

【0323】
(1)アルゴン雰囲気下、[(3-ブロモ-フェニルカルバモイル)-メチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(717mg,2.18mmol)の塩化メチレン(9mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1.6 mL,22.07mmol)を加え、室温で終夜撹拌する。
その後反応液に0℃にて飽和重曹水を水層が塩基性を示すまで加える。
水層に塩化メチレンを加え、抽出した有機層を炭酸カリウムで乾燥し、ろ過する。
溶媒を留去すれば、無色結晶の2-アミノ-N-(3-ブロモフェニル)アセトアミド(421mg,収率:84%)を得る。
【0324】
(2)アルゴン雰囲気下、2-アミノ-N-(3-ブロモフェニル)アセトアミド(80mg,0.33mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液にトリエチルアミン(0.17mL,1.22mmol)、DMAP(41mg,0.33mmol)、次いで0℃にてベンジルスルファモイルクロライド(69mg 0.36mmol)を加え、室温で終夜撹拌する。
溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15g,ヘキサン:アセトン=6:1~4:1)にて精製すれば、無色結晶のN-(3-ブロモフェニル)-2-フェニルメタンスルフォニルアミノ-アセタミド(41mg,DR-12)を得る。
【0325】
収率:31%
融点:215-216℃(再結晶溶媒:トルエン)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.69 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.38 (2H, s), 4.84 (1H, br), 7.17-7.27 (3H, m), 7.35-7.45 (5H, m), 7.75 (1H, s), 7.80 (1H, br)
【実施例8】
【0326】
実施例7と同様にして以下の化合物を得た。
・N-(4-クロロフェニル)-2-フェニルメタンスルフォニルアミノ-アセタミド
[DR-14]
【化166】
JP0006037396B2_000175t.gif

【0327】
収率:28%
融点:200-201℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.69 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.38 (2H, s), 4.84 (1H, br), 7.42-7.52 (9H, m), 7.81 (1H, br)
【0328】
・N-(3-クロロフェニル)-2-フェニルメタンスルフォニルアミノ-アセタミド
[DR-16]
【化167】
JP0006037396B2_000176t.gif

【0329】
収率:45%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.67 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.36 (2H, s), 4.84 (1H, br), 7.10 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.20-7.32 (2H, m), 7.35-7.45 (5H,m), 7.60 (1H, s), 7.81 (1H, br)
【0330】
・N-(3-クロロフェニル)-2-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-アセタミド
[DR-17]
【化168】
JP0006037396B2_000177t.gif

【0331】
収率:82%
Yingyong Huaxue, 1991, 8, 48-51.
【0332】
・N-(3-ニトロフェニル)-2-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-アセタミド
[DR-18]
【化169】
JP0006037396B2_000178t.gif

【0333】
収率:55%
Yingyong Huaxue, 1991, 8, 48-51.
【0334】
・N-(4-ベンジルオキシフェニル)-2-(トルエン-4-スルフォニルアミノ)-アセタミド
[DR-20]
【化170】
JP0006037396B2_000179t.gif

【0335】
収率:86%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.43 (3H, s), 3.70 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.04 (2H, s), 5.19 (1H, br), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.34-7.43 (9H, m), 7.77 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.93 (1H, br)
【0336】
・2-(4-フルオロベンゼンスルフォニルアミノ)-N-(4-メチルベンジル)-アセタミド
[DR-21]
【化171】
JP0006037396B2_000180t.gif

【0337】
収率:37%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.34 (3H, s), 3.63 (2H, s), 4.36 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.25 (1H, br), 7.10 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.15-7.21 (3H, m), 7.87 (2H, dd, J = 8.7, 5.0 Hz)
【実施例9】
【0338】
【化172】
JP0006037396B2_000181t.gif

【0339】
(1)水素雰囲気下、[N’-[2-(4-フルオロフェニル)アセチル]ヒドラジノカルバモイルメチル]カルバミン酸ブチルエステル(298mg,0.83mmol)のメタノール溶液(30mL)に水酸化パラジウム(5mg)を加え、室温で終夜撹拌する。
反応液をセライトろ過後、溶媒を留去すれば、無色結晶の2-アミノ-N’-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)アセトヒドラジド(233mg,収率100%)を得る。
【0340】
(2)アルゴン雰囲気下、2-アミノ-N’-(2-(4-フルオロフェニル)アセチル)アセトヒドラジド(68mg,0.30mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液にトリエチルアミン(0.084mL,0.60mmol),DMAP(37mg,0.30mmol),次いで0℃にてトルエンスルホニルクロリド(63mg,0.33mmol)を加え、室温で終夜撹拌する。
溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15g,ヘキサン:アセトン=2:1~1.5:1)にて精製しすれば、無色結晶のN-(2-{N’-[2-(4-フルオロフェニル)アセチル]ヒドラジノ}-2-オキソエチル)-4-メチル-ベンゼンスルフォナミド(82mg,DR-19)を得る。
【0341】
収率:71%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.44 (3H, s), 3.59 (2H, s), 4.81 (2H, s), 7.05 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.10 (1H, br), 7.10-7.26 (4H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.2 Hz)
【化173】
JP0006037396B2_000182t.gif
(1)アルゴンガス雰囲気下、Boc体(144mg,0.44mmol)の塩化メチレン(2mL)溶液にテトラヒドロフラン(1.6mL,2.37mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。
その後反応液0℃にて飽和重曹水を水層が塩基性を示すまで加え、塩化メチレンで抽出した有機層を炭酸カリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去し、アミン体(98mg,98%)を無色結晶物質として得た。
(2)アルゴンガス雰囲気下、アミン体 (98mg,0.43mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液にトリエチルアミン(0.12mL,0.86mmol)、0℃にてスルホニルクロライド体(102mg,0.47mmol)を順次加え、室温で終夜撹拌した。
溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15g,Hexane:Acetone =8:1~5:1)にて精製しN-(2-ブロモ-フェニル)-2-(2-トリル-エタンスルホニルアミノ)-アセタミド(DR-30)の無色結晶75mg(収率43%)を得た。
【0342】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.39 (3H, s), 3.92 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.12 (1H, br), 6.74 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.01 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 15.2 Hz), 8.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.53 (1H, br);
融点:132-133℃
【実施例10】
【0343】
実施例9と同様にして以下の化合物を得た。
・N-(4-ブロモ-フェニル)-2-(2-トリル-エタンスルホニルアミノ)-アセタミド
(DR-31)
【化174】
JP0006037396B2_000183t.gif

【0344】
収率:83%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.41 (3H, s), 3.74 (2H, d, J = 4.4 Hz), 4.39 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.07 (1H, br), 6.58 (1H, br), 6.66 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.36-7.38 (4H, m), 7.51 (1H, d, J = 15.5 Hz)
融点:200-201℃
【0345】
・N-(4-メトキシフェニル-フェニル)-2-(2-トリル-エタンスルホニルアミノ)-アセタミド
(DR-32)
【化175】
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【0346】
収率:35%
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.39 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 4.6 Hz), 5.14 (1H, br), 6.70 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.37-7.39 (4H, m),7.52 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.93 (1H, br)
融点:145-146℃
【0347】
・N-(4-ブロモ-フェニル)-2-(2-トリル-エタンスルホニルアミノ)-アセタミド
(DR-33)
【化176】
JP0006037396B2_000185t.gif

【0348】
収率:65%
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.39 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.22 (1H, br), 6.69 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.39-7.43 (4H, m), 7.51 (1H, d, J = 15.2 Hz), 8.19 (1H, br)
融点: 216-219 ℃
【0349】
・N-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-2-(2-トリル-エタンスルホニルアミノ)-アセタミド
(DR-34)
【化177】
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【0350】
収率:65%
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.40 (3H, s), 3.73 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.44 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.01 (1H, br), 6.58 (1H, br), 6.65 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.15-7.20 (2H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 15.5 Hz); 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): 21.02, 35.64 (d, J = 4.8 Hz), 44.95, 118.32 (d, J = 23.9 Hz), 119.99 (d, J = 9.6 Hz), 125.46 (d, J = 15.6 Hz), 125.64, 127.28 (d, J = 3.6 Hz), 128.36, 129.54, 130.05, 130.80 (d, J = 4.8 Hz), 139.20, 140.44, 159.73 (d, J = 249.5 Hz), 168.53
融点:161-162 ℃.
【0351】
・N-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-(2-トリル-エタンスルホニルアミノ)-アセタミド(DR-35)
【化178】
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【0352】
収率:66%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.36 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.00 (2H, s), 5.29 (1H, br), 6.68 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.17 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.25-7.45 (9H, m), 7.49 (1H, d, J = 15.4 Hz), 8.02 (1H, br)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 20.99, 45.59, 69.33, 114.79, 120.80, 125.89, 127.64, 127.77, 128.31, 128.39, 129.51, 130.07, 131.90, 137.13, 139.05, 140.35,
154.38, 166.45
融点:178-179 ℃
【実施例11】
【0353】
【化179】
JP0006037396B2_000188t.gif

【0354】
(1)アルゴン雰囲気下、一般式のカルボン酸(1mmol)のエタノール(3mL)溶液に濃塩酸(1滴)を加え、終夜加熱還流する。
溶媒を留去後、飽和重曹水を水層が塩基性を示すまで加え、塩化メチレンで抽出する。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去すれば、一般式4aのエチルエステル体を得る。
【0355】
(2)アルゴン雰囲気下、一般式4aのエチルエステル体(1mmol)のエタノール(0.5mL)溶液にのヒドラジン・一水和物(0.05mL,1mmo)を加え、終夜加熱還流すれば、一般式のヒドラジン体を得る。
次いで、溶媒を留去後、一般式2aのイソチオシアネート体(1mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液をカニューレを用いて加え、室温で終夜撹拌する。
反応液を吸引ろ過すれば、一般式1aのチオウレア体を得る。
【0356】
・3-(4-クロロフェニル)-N-[N’-(2-チオフェン-2-イル-アセチル)ヒドラジノカルボチオイル]アクリルアミド
(LW-1)
【化180】
JP0006037396B2_000189t.gif

【0357】
収率:64%
融点:232-233℃(再結晶溶媒:エタノール)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.85 (2H, s), 6.95-7.01 (3H, m), 7.38 (1H, dd, J = 5.0, 1.3 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.73 (1H, d, J = 15.9 Hz), 11.16 (1H, br), 11.66 (1H, br), 12.57 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 33.90, 120.18, 125.18, 126.65, 126.67, 129.20, 129.90, 132.97, 135.26, 136.19, 143.14, 165.56, 166.26, 176.63
IR (KBr): 3211, 1684, 1655, 1630 cm-1
MS (EI): m/z 379 (M+)
【0358】
・N-[N’-(2-チオフェン-2-イル-アセチル)ヒドラジノカルボチオイル]-3-(2,4,6-トリクロロフェニル)-アクリルアミド
(LW-2)
【化181】
JP0006037396B2_000190t.gif

【0359】
収率:81%
融点:219-220℃(再結晶溶媒:ヘキサン・アセトン)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.86 (2H, s), 6.95-6.98 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 5.0, 1.3 Hz), 7.72 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.81 (2H, s), 11.2 (1H, br), 11.9 (1H, br), 12.5 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 33.89, 125.18, 126.63, 126.65, 128.05, 129.00, 130.17, 134.61, 134.88, 136.16, 136.68, 164.59, 166.29, 176.44
IR (KBr): 3196, 1682, 1653, 1624 cm-1
MS (EI): m/z 447 (M+)
【0360】
・3-(4-ニトロフェニル)-N-[N’-(2-チオフェン-2-イル-アセチル)ヒドラジノカルボチオイル]アクリルアミド
(LW-3)
【化182】
JP0006037396B2_000191t.gif

【0361】
収率:60%
融点:222-223℃(再結晶溶媒:ヘキサン・アセトン)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.88 (2H, s), 6.97-7.00 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 16.3 Hz ), 7.40 ( 1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 7.86 (1H, d, J = 16.3 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.32 (2H, d, J = 8.9 Hz), 11.20 (1H, br), 11.78 (1H, br), 12.56 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 33.89, 123.72, 124.25, 125.19, 126.66, 126.67, 129.25, 136.17, 140.38, 141.79, 148.16, 165.00, 166.28, 176.46
IR (KBr): 3244, 1682, 1655, 1522, 1342 cm-1
MS (EI): m/z 390 (M+)
【0362】
・N-[N’-(2-チオフェン-2-イル-アセチル)ヒドラジノカルボチオイル]-3-p-トリルアクリルアミド
(LW-4)
【化183】
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【0363】
収率:77%
融点:212-213 ℃(再結晶溶媒:エタノール)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.33 (3H, s), 3.85 (2H, s), 6.92-6.98 (3H, m), 7.27 (2H, d, J = 7.9 Hz) 7.38 (1H, dd, J = 5.1, 1.0 Hz), 7.51 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.69 (1H, d, J = 15.9 Hz), 11.14 (1H, br), 11.60 (1H, br), 12.59 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 21.09, 33.92, 118.26, 125.20, 126.66, 126.69, 128.30, 129.75, 131.32, 136.22, 140.95, 144.69, 165.96, 166.26, 176.69
IR (KBr): 3227, 1684, 1661, 1630 cm-1
MS (EI): m/z 359 (M+)
【0364】
・3-(4-フルオロフェニル)-N-[N’-(2-チオフェン-2-イル-アセチル)ヒドラジノカルボチオイル]アクリルアミド
(LW-5)
【化184】
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【0365】
収率:89%
融点:215-216℃(再結晶溶媒:アセトン)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.85 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.96-6.99 (2H, m), 7.31 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 7.69 (2H, dd, J = 8.8, 5.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 15.9 Hz), 11.15 (1H, br), 11.64 (1H, br), 12.58 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 33.93, 116.25 (d, J = 22.3 Hz), 119.25, 125.23, 126.69, 126.72, 130.63 (d, J = 8.3 Hz), 130.73 (d, J = 3.3 Hz), 136.22, 143.42, 163.46 (d, J = 248.9 Hz), 165.73, 166.31, 176.78
IR (KBr): 3186, 1680, 1651, 1628 cm-1
MS (EI): m/z 363 (M+)
【0366】
・3-(2,4-ジメトキシフェニル)-N-[N’-(2-チオフェン-2-イル-アセチル)ヒドラジノカルボチオイル]アクリルアミド
(LW-6)
【化185】
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【0367】
収率:70%
融点:207-208 ℃(再結晶溶媒:メタノール)
1H-NMR (600 MHz DMSO-d6) δ: 3.82 (3H, s), 3.85 (2H, s), 3.88 (3H, s), 6.62 (2H, m), 6.97 (3H, m), 7.38 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.81 (1H, d, J = 15.8 Hz), 11.11 (1H, br), 11.56 (1H, br), 12.68 (1H, br)
13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ: 33.89, 55.54, 55.72, 98.45, 106.33, 115.42, 116.66, 125.15, 126.61, 126.65, 130.97, 136.22, 140.07, 159.98, 163.05, 166.19, 166.80, 176.94
IR (KBr): 3225, 1670, 1606, 1531, 1215, 1132.1 cm-1
MS (EI): m/z 405 (M+)
【0368】
・3-(3,5-ジブロモフェニル)-N-[N’-(2-チオフェン-2-イル-アセチル)ヒドラジノカルボチオイル]アクリルアミド
(LW-7)
【化186】
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【0369】
収率:81%
融点:212-213℃(再結晶溶媒:ヘキサン・アセトン)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.85 (2H, s), 6.95-6.98 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 7.67 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.84 (2H, d, J = 1.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 1.5 Hz), 11.17 (1H, br), 11.59 (1H, br), 12.48 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 33.91, 122.77, 123.13, 125.22, 126.70, 129.69, 129.80, 134.89, 136.19, 138.31, 141.07, 165.00, 166.34, 176.59
IR (KBr): 3184, 1686, 1663, 1632 cm-1
MS (EI): m/z 501 (M+)
【0370】
・3-(4-イソプロピルフェニル)-N-[N’-(2-チオフェン-2-イル-アセチル)ヒドラジノカルボチオイル]アクリルアミド
(LW-8)
【化187】
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【0371】
収率:50%
融点:201-202℃(再結晶溶媒:酢酸エチル)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ1.20 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.91 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 3.85 (2H, s), 6.93-6.98 (3H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 5.0, 1.3 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 15.9 Hz), 11.14 (1H, br), 11.62 (1H, br), 12.59 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 23.56, 33.40, 33.89, 118.37, 125.18, 126.64, 126.67, 127.12, 128.40, 131.73, 136.20, 144.63, 151.64, 165.92, 166.24, 176.78
MS (EI): m/z 387 (M+)
【0372】
・3-ビフェニル-4-イル-N-[N’-(2-チオフェン-2-イル-アセチル)ヒドラジノカルボチオイル]アクリルアミド
(LW-9)
【化188】
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【0373】
収率:85%
融点:231-232℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.86 (2H, s), 6.96-6.99 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.38-7.41 (2H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.70-7.80 (7H, m), 11.16 (1H, br), 11.66 (1H, br), 12.61 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 33.91, 119.26, 125.19, 126.68, 126.72, 127.30, 128.08, 128.94, 129.05, 131.31, 133.13, 136.21, 139.07, 142.26, 144.13, 165.79, 166.27, 176.74
MS (EI): m/z 421 (M+)
【0374】
・3-(2,6-ジメトキシフェニル)-N-[N’-(2-チオフェン-2-イル-アセチル)ヒドラジノカルボチオイル]アクリルアミド
(LW-10)
【化189】
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【0375】
収率:59%
融点:220-221℃(再結晶溶媒:ヘキサン・アセトン)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 3.87 (8H, s), 6.71 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.96-6.98 (2H, m), 7.34-7.38 (3H, m), 8.06 (1H, d,J= 15.9 Hz), 11.12 (1H, br), 11.67 (1H, br), 12.73 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 33.90, 55.92, 104.07, 110.99, 120.95, 125.18, 126.62, 126.67, 132.55, 135.32, 136.23, 159.82, 166.17, 167.53, 176.86
; IR (KBr): 3219, 1670, 1653, 1611 cm-1
MS (EI): m/z 405 (M+)
【0376】
・N-[N’-(2-チオフェン-2-イル-アセチル)ヒドラジノカルボチオイル]-3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-アクリルアミド
(LW-11)
【化190】
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【0377】
収率:69%
融点:207-208℃
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):δ 3.85 (2H, s), 6.96-6.98 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.36-7.40 (3H, m), 7.60 (1H, d, J= 16.0Hz), 11.17 (1H, br), 11.87 (1H, br), 12.57 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 33.90, 101.73 (td, J = 26.9, 2.5 Hz), 108.66 (td, J = 15.3, 5.0 Hz), 124.64 (td, J = 8.4, 3.0 Hz), 125.19, 126.65, 126.68, 129.11, 136.19, 161.35 (dt, J = 254.7, 7.9 Hz), 161.42 (dt, J = 254.7, 8.1 Hz), 165.39, 166.27, 176.44
IR (KBr): 3190, 1684, 1653, 1624 cm-1
MS (EI): m/z 399 (M+)
【0378】
・3-(4-フルオロフェニル)-N-[N’-フェニルアセチルヒドラジノカルボチオイル]アクリルアミド
(LW-12)
【化191】
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【0379】
収率:89%
融点:212-213℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.62 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 15.7 Hz ), 7.25-7.32 (7H, m), 7.69 (2H, dd, J = 8.8, 5.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 15.7 Hz), 11.10 (1H, s), 11.62 (1H, s), 12.56 (1H, s)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 39.57, 116.20 (d, J = 21.5 Hz ), 119.25, 126.61, 128.25, 129.20, 130.57 (d, J = 9.1 Hz ), 130.71 (d, J = 3.3 Hz),135.26, 143.33, 163.41 (d, J = 248.9 Hz), 165.66, 167.29, 176.77
MS(EI): m/z 357 (M+)
【0380】
・N-[N’-(2-チオフェン-2-イル-アセチル)ヒドラジノカルボチオイル]-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-アクリルアミド
(LW-13)
【化192】
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【0381】
収率:83%
融点:224-225℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.86 (2H, s), 6.95-6.99 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 7.76-7.83 (5H, m), 11.17 (1H, br), 11.72 (1H, br), 12.53 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 33.93, 122.34, 124.00 (q, J = 272.4 Hz), 125.22, 126.02 (q, J = 4.1 Hz), 126.70, 127.83, 128.86, 130.24 (q, J = 32.0 Hz), 136.19, 138.03 (q, J = 1.7 Hz), 142.66, 165.28, 166.34, 176.62
IR (KBr): 1636, 1661, 1684, 3196 cm-1
MS (EI): m/z 413 (M+)
【0382】
・N-(N’-フェニルアセチル-ヒドラジノカルボチオイル)-3-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-アクリルアミド
(LW-14)
【化193】
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【0383】
収率:75%
融点:210-211℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.62 (2H, s), 7.19 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.23-7.40 (7H, m), 7.59 (1H, d, J = 16.1 Hz), 11.13 (1H, br), 11.86 (1H, br), 12.53 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 39.54, 101.72 (td, J = 27.3, 3.3 Hz), 108.64 (td, J = 16.1, 4.1 Hz), 124.67, 126.60, 128.25, 129.07, 129.18, 135.25, 160.01 (dd, J = 12.8, 9.9 Hz), 162.63 (dd, J = 12.8, 9.9 Hz), 165.35, 167.28, 176.47
MS (EI): m/z 393 (M+)
【0384】
・3-(3,5-ジブロモフェニル)-N-[N’-フェニルアセチル-ヒドラジノカルボチオイル]アクリルアミド
(LW-15)
【化194】
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【0385】
収率:70%
融点:192-193℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.62 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.23-7.32 (5H, m), 7.66 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.84 (2H, s), 7.92 (1H, s), 11.13 (1H, br), 11.57 (1H, br), 12.47 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 39.59, 122.79, 123.12, 126.66, 128.30, 129.24, 129.80, 134.88, 135.26, 138.32, 141.06, 164.99, 167.42, 176.69
MS (EI): m/z 495 (M+)
【0386】
・3-(4-フルオロフェニル)-N-[N’-(チオフェン-2-カルボニル)-ヒドラジノカルボチオイル]アクリルアミド (LW-16)
【化195】
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【0387】
収率:85%
融点:217-218℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.98 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.21 (1H, t, J = 4.5 Hz), 7.32 ( 2H, t, J = 8.7 Hz) , 7.69-7.72 ( 2H, m ), 7.77 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.87 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.90 (1H, d, J = 4.5 Hz), 11.10 (1H, br), 11.67 (1H, br), 12.14 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 116.24 (d, J = 22.3 Hz), 119.41, 128.21, 129.60, 130.63 (d, J = 9.1 Hz), 130.76 (d, J = 3.3 Hz), 132.00, 136.63, 143.47, 159.48, 163.45 (d, J = 248.9 Hz), 165.44, 177.93
MS (EI): m/z 349 (M+)
【0388】
・3-(2,6-ジメトキシフェニル)-N-[N’-フェニルアセチル-ヒドラジノカルボチオイル]アクリルアミド
(LW-17)
【化196】
JP0006037396B2_000205t.gif

【0389】
収率:73%
融点:211-212℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.62 (2H, s), 3.89 (6H, s), 6.71 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.25-7.39 (7H, m), 8.05 (1H, d, J = 15.9 Hz), 11.07 (1H, s) , 11.65 (1H, s), 12.70 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 39.59, 55.94, 104.09, 111.02, 121.00, 126.63, 128.29, 129.21, 132.57, 135.19, 135.31, 159.84, 167.26, 167.53, 177.00
MS (EI): m/z 399 (M+)
【0390】
・3-(2,6-ジメトキシフェニル)-N-[N’-(チオフェン-2-カルボニル)-ヒドラジノカルボチオイル]アクリルアミド (LW-19)
【化197】
JP0006037396B2_000206t.gif

【0391】
収率:26%
融点:209-210℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.88 (6H, s), 6.72 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.21 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.37-7.42 (2H, m), 7.84-7.90 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 15.9 Hz), 11.07 (1H, br), 11.68 (1H, br), 12.14 (1H, br)
MS (EI): m/z 391 (M+)
【0392】
・3-(2,6-ジブロモフェニル)-N-[N’-(チオフェン-2-カルボニル)-ヒドラジノカルボチオイル]アクリルアミド
(LW-20)
【化198】
JP0006037396B2_000207t.gif

【0393】
収率:59%
融点:217-218℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.11 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.21 (1H, t, J = 4.3 Hz), 7.70 ( 1H, d, J = 15.6 Hz), 7.86-7.93 (5H, m), 11.11 (1H, br), 11.62 (1H, br), 12.06 (1H, br); 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 122.90, 123.11, 128.20, 129.62, 129.80, 132.022, 134.88, 136.59, 138.33, 141.16, 159.51, 164.73, 181.07
MS (EI): m/z 487 (M+)
【0394】
・3-(3,5-ジブロモフェニル)-N-[N’-[2-(4-フルオロフェニル)アセチル]-ヒドラジノカルボチオイル]アクリルアミド
(LW-21)
【化199】
JP0006037396B2_000208t.gif

【0395】
収率:28%
融点:195-196℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.61 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.11-7.35 (4H, m), 7.66 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.84 (2H, s), 7.92 (1H, s), 11.11 (1H, br), 11.56 (1H, br), 12.44 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 30.88, 115.05 (d, J = 21.5 Hz), 122.79, 123.16 (d, J = 2.5 Hz), 128.35, 129.28, 129.78, 129.86, 131.11, 134.98 (d, J = 8.3 Hz), 139.75 (d, J = 282.9 Hz), 151.38, 176.13, 180.47
MS (EI): m/z 515 (M+)
【0396】
・N-(N’-ベンゾイル-ヒドラジノカルボチオイル)-3-(3,5-ジブロモフェニル)-アクリルアミド
(LW-23)
【化200】
JP0006037396B2_000209t.gif

【0397】
収率:44%
融点:224-225℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.11 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.52 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.87 (2H, s), 7.90 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.93 (1H, s), 11.10 (1H, br), 11.63 (1H, br), 12.18 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 122.89, 123.12, 127.65, 128.51, 129.80, 132.02, 132.10, 134.88, 138.33, 141.13, 164.56, 164.83, 180.46
【0398】
・3-(3,5-ジブロモフェニル)-N-[N’-(2-m-トリル)アセチル]-ヒドラジノカルボチオイル]アクリルアミド
(LW-24)
【化201】
JP0006037396B2_000210t.gif

【0399】
収率:76%
融点:203-204℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.28 (3H, s), 3.57 (2H, s), 7.04-7.20 (5H, m), 7.66 ( 1H, d, J= 15.9 Hz), 7.84 (2H, s), 7.91 (1H, s), 11.10 (1H, br), 11.55 (1H, br), 12.48 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 20.97, 122.78, 123.12, 126.29, 127.26, 128.18, 129.79, 129.84, 134.88, 135.11, 137.31, 138.31, 141.04, 164.97, 167.40, 176.58
【0400】
・3-(3,5-ジブロモフェニル)-N-[N’-[2-(3-メトキシフェニル)アセチル]-ヒドラジノカルボチオイル]アクリルアミド
(LW-26)
【化202】
JP0006037396B2_000211t.gif

【0401】
収率:69%
融点:202-203℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.58 (2H, s), 3.74 (3H, s), 6.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.92 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.83-7.84 (2H, m), 7.92 (1H, s), 11.10 (1H, br), 11.56 (1H, br), 12.45 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 39.63, 54.98, 112.17, 114.82, 121.48, 122.78, 123.11, 129.27, 129.78, 134.87, 136.69, 138.30, 141.02, 159.16, 164.95, 167.23, 176.72
【0402】
・3-(3,5-ジブロモフェニル)-N-[N’-(3-フェニル-プロピオニル)-ヒドラジノカルボチオイル]アクリルアミド
(LW-31)
【化203】
JP0006037396B2_000212t.gif

【0403】
収率:23%
融点:213-214℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.57 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.87 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.18-7.28 (5H, m), 7.67 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.84 (2H, d, J = 1.5 Hz), 7.92 (1H, t, J = 1.5 Hz), 10.98 (1H, br), 11.54 (1H, br), 12.47 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz; DMSO-d6) δ: 30.57, 34.46, 122.80, 123.10, 125.99, 128.22, 128.30, 129.76, 132.25, 138.30, 140.80, 154.67, 168.68, 176.29, 180.24
MS (EI): m/z 511 (M+)
【実施例12】
【0404】
【化204】
JP0006037396B2_000213t.gif

【0405】
(1)アルゴン雰囲気下、一般式のカルボン酸(1mmol)のエタノール(3mL)溶液に濃塩酸(1滴)を加え、終夜加熱還流する。
溶媒を留去後、飽和重曹水を水層が塩基性を示すまで加え、塩化メチレンで抽出する。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去すれば、一般式5aのエチルエステル体を得る。
【0406】
(2)アルゴン雰囲気下、一般式4aのエチルエステル体(1mmol)のエタノール(0.5mL)溶液にヒドラジン・一水和物(0.05mL,1mmo)を加え、終夜加熱還流すれば、一般式3aのヒドラジン体を得る。
次いで、溶媒を留去後、一般式2bのイソチオシアネート体(1mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液をカニューレを用いて加え、室温で終夜撹拌する。
反応液を吸引ろ過すれば、一般式1bのチオウレア体を得る。
【0407】
・2-フェニル-N-[N’-(2-チオフェン-2-イル-アセチル)ヒドラジノカルボチオイル]アセタミド
(LW-18)
【化205】
JP0006037396B2_000214t.gif

【0408】
収率:63%
融点:161-162℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.74 (2H, s), 3.81 (2H, s), 6.93-6.95 (2H, m), 7.24-7.37 (6H, m), 11.06 (1H, br), 11.73 (1H, br), 12.30 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 33.94, 42.11, 125.24, 126.70, 126.74, 127.08, 128.32, 128.51, 129.41, 134.30, 166.39, 167.43, 176.90
MS (EI): m/z 333 (M+)
【0409】
・N-[N’-[2-(4-フルオロフェニル)アセチル]ヒドラジノカルボチオイル]-2-フェニル-アセタミド
(LW-22)
【化206】
JP0006037396B2_000215t.gif

【0410】
収率:55%
融点:182-183℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.57 (2H, s), 3.74 (2H, s), 7.11 (2H, t, J = 8.7 H), 7.20-7.40 (7H, m), 10.10 (1H, br), 11.02 (1H, br), 11.73 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 38.64, 42.07, 114.85 (d, J = 21.5 Hz), 126.51, 127.01, 128.23, 128.45, 129.04, 129.37, 131.06 (d, J = 8.3 Hz), 131.43 (d, J = 2.5 Hz), 135.01 (d, J = 286.9 Hz), 167.33, 172.57, 177.11
【0411】
・2-フェニル-N-[N’-(2-m-トルイル-アセチル]ヒドラジノカルボチオイル]-アセタミド
(LW-25)
【化207】
JP0006037396B2_000216t.gif

【0412】
収率:24%
融点:149-150℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.26 (3H, s), 3.53 (2H, s), 3.74 (2H, s), 7.09-7.29 (9H, m) , 11.01 (1H, br), 11.72 (1H, br), 12.28 (1H, br)
【0413】
・2-フェニル-N-(N’-フェニルアセチル]ヒドラジノカルボチオイル] -アセタミド
(LW-27)
【化208】
JP0006037396B2_000217t.gif

【0414】
収率:34%
【0415】
・N-[N’-[2-(2,6-ジフルオロフェニル)アセチル]ヒドラジノカルボチオイル]-2-フェニル-アセタミド
(LW-28)
【化209】
JP0006037396B2_000218t.gif

【0416】
収率:88%
融点:174-175℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.67 (2H, s), 3.74 (2H, s), 7.07 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.22-7.40 (6H, m), 11.07 (1H, br), 11.73 (1H, br), 12.23 (1H, br)
【0417】
・N-[N’-[2-(3,5-ジフルオロフェニル)アセチル]ヒドラジノカルボチオイル]-2-フェニル-アセタミド
(LW-29)
【化210】
JP0006037396B2_000219t.gif

【0418】
収率:4%
融点:178-179℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.74 (2H, s), 4.03 (2H, s), 7.03-7.12 (3H, m), 7.23-7.34 (5H, m), 11.02 (1H, br), 11.74 (1H, br), 12.18 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 26.73, 42.06, 110.77 (d, J = 20.7 Hz), 111.26 (d, J = 25.6 Hz), 127.00, 128.44, 129.35, 134.29, 159.86 (d, J = 8.3 Hz), 162.31 (d, J = 6.3 Hz), 165.60, 172.53, 177.32
【0419】
・2-フェニル-N-(N’-(3-フェニル-イソプロピオニル]ヒドラジノカルボチオイル]-アセタミド
(LW-30)
【化211】
JP0006037396B2_000220t.gif

【0420】
収率:41%
融点:88-90℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.52 (2H, m), 2.83 (2H, m), 3.74 (2H, s), 7.16-7.30 (10H, m), 10.80 (1H, br), 11.70 (1H, br), 12.28 (1H, br)
MS (EI): m/z 341 (M+)
【0421】
・2-(4-フルオロフェニル)-N-(N’-フェニルアセチル]ヒドラジノカルボチオイル]-アセタミド
(LW-32)
【化212】
JP0006037396B2_000221t.gif

【0422】
収率:35%
融点:178-179℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.57 (2H, s), 3.74 (2H, s), 7.12-7.32 (8H, m), 11.03 (1H, br), 11.72 (1H, br), 12.28 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 38.60, 41.08, 115.03 (t, J = 20.3 Hz), 128.22, 129.15, 130.38 (d, J = 2.5 Hz), 131.01 (d, J = 7.9 Hz), 131.32 (d, J = 7.9 Hz), 161.32 (d, J = 242.3 Hz), 167.24, 172.38, 176.98
MS (EI): m/z 363 (M+)
【0423】
・2-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-[N’[2-(4-フルオロフェニル)アセチル]ヒドラジノカルボチオイル]-アセタミド
(LW-33)
【化213】
JP0006037396B2_000222t.gif

【0424】
収率:59%
融点:186-187℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.57 (2H, s), 3.88 (2H, s), 7.08-7.14 (4H, m), 7.30-7.40 (3H, m), 11.03 (1H, br), 11.86 (1H, br), 12.09 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 29.27, 30.70, 38.62, 111.34 (dd, J = 5.8, 19.0 Hz), 114.95 (d, J = 20.7 Hz), 129.83 (t, J = 10.3 Hz), 131.03 (d, J = 8.3 Hz), 131.40 (d, J = 3.3 Hz), 159.81 (t, J = 10.3 Hz), 162.25 (t, J = 8.3 Hz), 167.31, 170.28, 176.85
MS(EI): m/z 381 (M+)
【実施例13】
【0425】
【化214】
JP0006037396B2_000223t.gif

【0426】
(1)アルゴン雰囲気下、一般式のカルボン酸(1mmol)のエタノール(3mL)溶液に濃塩酸(1滴)を加え、終夜加熱還流する。
溶媒を留去後、飽和重曹水を水層が塩基性を示すまで加え、塩化メチレンで抽出する。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後溶媒を留去すれば、一般式4aのエチルエステル体を得る。
【0427】
(2)アルゴン雰囲気下、一般式4aのエチルエステル体(1mmol)のエタノール(0.5mL)溶液にヒドラジン・一水和物(0.05mL,1mmo)を加え、終夜加熱還流すれば、一般式のヒドラジン体を得る。
次いで、溶媒を留去後、一般式2cのイソチオシアネート体(1mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液をカニューレを用いて加え、室温で終夜撹拌する。反応液を吸引ろ過すれば、一般式1cのチオウレア体を得る。
【0428】
・2-シクロヘキシル-N-[N’[2-(4-フルオロフェニル)アセチル]ヒドラジノカルボチオイル]-アセタミド
(LW-34)
【化215】
JP0006037396B2_000224t.gif

【0429】
収率:62%
融点:132-133℃
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.93-1.92 (5H, m), 2.27 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.58 (2H, s), 7.13 (2H, t, J= 8.8 Hz), 7.30-7.40 (2H, m), 11.04 (1H, br), 11.46 (1H, br), 12.42 (1H, br)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 24.48, 25.66, 32.24, 34.55, 38.60, 42.93, 114.96 (d, J = 21.5 Hz), 131.04 (d, J = 8.3 Hz), 131.43 (d, J = 2.5 Hz), 163.90 (d, J = 282.9 Hz), 167.33, 174.15, 176.75
MS(EI): m/z 351 (M+)
【0430】
・N-[N’-[2-(4-フルオロ-フェニル)-アセチル]ヒドラジノカルボチオイル]-2-チオフェン-2-イル-アセタミド
(LW-35)
【化216】
JP0006037396B2_000225t.gif

【0431】
収率:28%
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3.57 (2H, s), 3.98 (2H, s), 6.96-7.00 (2H, m), 7.12 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.33 (2H, dd, J = 8.7, 5.7 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 3.8, 2.6 Hz), 11.03 (1H, br), 11.74 (1H, br), 12.18 (1H, br)
【0432】
・N-[N’-[2-(4-フルオロ-フェニル)-アセチル]ヒドラジノカルボチオイル]-3-フェニル-プロピオアミド
(LW-36)
【化217】
JP0006037396B2_000226t.gif

【0433】
収率:42%
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 2.72 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.83 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.58 (2H, s), 7.13 (2H, t, J = 9.0 Hz), 7.17 (1H, td, J = 7.4, 1.7 Hz), 7.21 (2H, dd, J = 7.4, 1.7 Hz), 7.27 (2H, td, J = 7.4, 1.7 Hz), 7.34 (2H, dd, J = 9.0, 5.6 Hz), 11.02 (1H, br), 11.52 (1H, br), 12.33 (1H, br)
【実施例14】
【0434】
・4-メチル-N-[2-(3-フェニルウレイド)エチル]ベンゼンスルホニルアミド
(ED-1)
【化218】
JP0006037396B2_000227t.gif

【0435】
N-(2-アミノエチル)-4-メチルベンゼンスルホアミド(100mg,0.47mmol)の塩化メチレン溶液5mLにフェニルイソシアナート(0.051mL,0.47mmol)を加え、室温で終夜撹拌する。
溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15g,ヘキサン:アセトン=10:1~1:1)にて精製すれば、無色結晶の4-メチル-N-[2-(3-フェニルウレイド)エチル]ベンゼンスルホニルアミドを89mg(収率57%)で得た。
【0436】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.38 (3H, s), 3.06 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.34 (2H, t, J = 5.4 Hz), 5.17 (1H, br), 5.40 (1H, br), 6.51 (1H, br), 7.07 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.24-7.31 (6H, m), 7.72 (2H, d, J = 8.1 Hz)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 20.92, 38.82, 42.82, 117.65, 121.05, 126.55, 128.62, 129.63, 137.30, 140.40, 142.64, 155.15
IR (KBr): 1161, 1325, 1593, 1645, 3302 cm-1
MS (EI): m/z 333 (M+)
融点:154-155℃(再結晶溶媒:トルエン)
【実施例15】
【0437】
実施例14と同様にして以下の化合物を得た。
・N-[2-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]エチル]-4-メチル-ベンゼンスルホニルアミド
(ED-3)
【化219】
JP0006037396B2_000228t.gif

【0438】
収率:88%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.40 (3H, s), 3.07 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.35 (2H, t, J = 4.8 Hz), 5.12 (1H, br), 5.33 (1H, br), 6.45 (1H, br), 6.97 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.24-7.29 (4H, m), 7.72 (2H, d, J = 7.8 Hz)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 20.92, 38.88, 42.81, 115.07 (d, J = 21.6 Hz), 119.27 (d, J = 8.4 Hz), 126.56, 129.64, 136.78 (d, J = 2.4 Hz), 137.33, 142.65, 155.22, 156.91 (d, J = 237.5 Hz)
IR (KBr): 1165, 1323, 1508, 1645, 3314 cm-1
MS (EI): m/z 351 (M+)
融点:161-162℃(再結晶溶媒:トルエン)
【0439】
・N-[2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)ウレイド]エチル]-4-メチル-ベンゼンスルホニルアミド
(ED-4)
【化220】
JP0006037396B2_000229t.gif

【0440】
収率:62%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.40 (3H, s), 3.07 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.37 (2H, t, J = 4.9 Hz), 5.52 (2H, m), 7.01 (1H, br), 7.10 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.22-7.27 (1H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.1 Hz)
13C-NMR (125MHz, DMSO-d6): δ 20.89, 38.90, 42.56, 117.68, 118.66, 122.24, 126.54, 129.61, 130.37, 130.90, 137.30, 140.65, 142.61, 154.76
IR (KBr): 1157, 1319, 1541, 1674, 3393 cm-1
MS (EI): m/z 401 (M+)
融点:154-155℃
【0441】
・N-[2-[3-(2-メトキシフェニル)ウレイド]エチル]-4-メチル-ベンゼンスルホニルアミド
(ED-5)
【化221】
JP0006037396B2_000230t.gif

【0442】
収率:89%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.39 (3H, s), 3.10 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.37 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.85 (3H, s), 5.10 (1H, br), 5.33 (1H, br), 6.80 (1H, br), 6.86 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.94 (1H, td, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.01 (1H, td, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.25-7.27 (2H, m), 7.74 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz)
13C-NMR (125MHz, DMSO-d6): δ 20.92, 38.86, 42.94, 55.61, 110.53, 118.04, 120.45, 121.04, 126.58, 129.38, 129.63, 137.34, 142.65, 147.34, 155.22
IR (KBr): 1155, 1321, 1572, 1647, 3277 cm-1
MS (EI): m/z 363 (M+)
融点:184-185℃
【0443】
・N-[2-[3-(2-メトキシフェニル)チオウレイド]エチル]-4-メチル-ベンゼンスルホニルアミド
(ED-6)
【化222】
JP0006037396B2_000231t.gif

【0444】
収率:73%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.41 (3H, s), 3.20 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.78 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.88 (3H, s), 6.49 (1H, br), 6.99-7.03 (2H, m), 7.26-7.30 (5H, m), 7.59 (1H, br), 7.71 (2H, d, J = 8.3 Hz)
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 21.43, 42.43, 44.48, 55.74, 111.97, 121.10, 124.93, 125.40, 126.95, 127.80, 129.71, 136.40, 143.50, 152.46, 180.92
MS (EI): m/z 379 (M+)
【0445】
・N-[2-[3-(3-メトキシフェニル)ウレイド]エチル]-4-メチル-ベンゼンスルホニルアミド
(ED-7)
【化223】
JP0006037396B2_000232t.gif

【0446】
収率:97%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.38 (3H, s), 3.04 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.33 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.74 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.99 (1H, s), 7.05 (1H, br), 7.13 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.72 (2H, d, J = 8.3 Hz)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 20.92, 38.83, 42.82, 54.82, 103.47, 106.47, 110.04, 126.56, 129.37, 129.65, 137.32, 141.66, 142.66, 155.10, 159.65
IR (KBr): 1163, 1329, 1560, 1655, 3350 cm-1
MS (EI): m/z 363 (M+)
融点:136-137℃
【0447】
・N-[2-[3-(2-エトキシフェニル)ウレイド]エチル]-4-メチル-ベンゼンスルホニルアミド
(ED-8)
【化224】
JP0006037396B2_000233t.gif

【0448】
収率:40%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.39 (3H, s), 3.11 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.38 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.93 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.00 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.26-7.31 (2H, m), 7.51 (1H, br), 7.74 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.1 Hz)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 14.68, 20.92, 38.86, 42.89, 63.81, 111.56, 118.04, 120.36, 121.00, 126.56, 129.55, 129.63, 137.30, 142.64, 146.39, 155.12
MS (EI): m/z 377 (M+)
融点:129-130℃
【0449】
・N-[2-[3-(2,4-ジクロロフェニル)ウレイド]エチル]-4-メチル-ベンゼンスルホニルアミド
(ED-10)
【化225】
JP0006037396B2_000234t.gif

【0450】
収率:90%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.39 (3H, s), 3.11 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.37 (2H, t, J = 4.8 Hz), 5.11 (1H, br), 5.33 (1H, br), 6.73 (1H, br), 7.18-7.32 (4H, m), 7.72 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.8 Hz)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 20.91, 38.92, 42.62, 121.55, 121.78, 125.17, 126.56, 127.44, 128.36, 129.61, 135.89, 137.28, 142.63, 154.61
MS (EI): m/z 401 (M+)
融点:161-162℃(再結晶溶媒:トルエン)
【0451】
・4-メチル-N-[2-(3-m-トリルウレイド)エチル]-ベンゼンスルホニルアミド
(ED-11)
【化226】
JP0006037396B2_000235t.gif

【0452】
収率:53%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.26 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.03 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.32 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.84 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.07 (1H, br), 7.12 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.24-7.30 (5H, m), 7.71 (2H, d, J = 8.1 Hz)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 20.96, 21.26, 38.81, 42.86, 114.89, 118.25, 121.84, 126.57, 128.47, 129.62, 137.33, 137.71, 140.30, 142.67, 155.18
融点:114-115 ℃(再結晶溶媒:トルエン).
【0453】
・4-メチル-N-[2-(3-o-トリルウレイド)エチル]-ベンゼンスルホニルアミド
(ED-12)
【化227】
JP0006037396B2_000236t.gif

【0454】
収率:80%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.26 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.14 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.73 (2H, t, J = 4.8 Hz), 4.14 (1H, br), 6.16 (1H, br), 7.13-7.26 (5H, m), 7.27 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 7.8 Hz)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 17.68, 21.03, 40.03, 41.71, 126.34, 126.49, 127.71, 129.67, 129.69, 130.69, 134.73, 136.72, 137.33, 142.67, 181.13
融点:131-132℃
【0455】
・N-[2-[3-(2-メトキシ-5-メチルフェニル)チオウレイド]エチル]-4-メチル-ベンゼンスルホニルアミド
(ED-13)
【化228】
JP0006037396B2_000237t.gif

【0456】
収率:83%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.29 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.19 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.75 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.82 (3H, s), 6.86 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.00-7.15 (2H, m), 7.20-7.26 (3H, m), 7.27 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.1 Hz)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 20.27, 20.96, 41.71, 43.32, 55.60, 111.53, 126.26, 126.41, 126.57, 126.80, 128.78, 129.69, 137.33, 142.67, 149.99, 180.59
融点:130-131℃
【0457】
・N-[2-[3-(2-クロロ-フェニル)チオウレイド]エチル]-4-メチル-ベンゼンスルホニルアミド
(ED-15)
【化229】
JP0006037396B2_000238t.gif

【0458】
収率:99%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.40 (3H, s), 3.18 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.79 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.63 (1H, br), 7.20-7.27 (3H, m), 7.28 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.40-7.52 (2H, m), 7.70 (2H, d, J = 7.6 Hz)
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 21.45, 42.28, 44.65, 126.91, 127.59, 127.90, 128.05, 129.71, 129.73, 130.34, 133.54, 136.14, 143.69, 181.16
【0459】
・N-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)ウレイド]エチル]-4-メトキシ-ベンゼンスルホニルアミド
(ED-16)
【化230】
JP0006037396B2_000239t.gif

【0460】
収率:70%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.07 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.38 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.84 (3H, s), 6.90 (3H, m), 7.12 (1H, dd, J = 9.0, 1.2 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.37 (1H, br), 7.51 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.3 Hz)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 38.89, 42.55, 55.60, 114.36, 117.71, 118.63, 122.22, 128.70, 130.38, 130.92, 131.83, 140.68, 154.80, 162.13
融点:150-151℃
【0461】
・4-ブロモ-N-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)ウレイド]エチル]-ベンゼンスルホニルアミド
(ED-17)
【化231】
JP0006037396B2_000240t.gif

【0462】
収率:45%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.12 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.40 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.00 (1H, br), 7.14 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (1H, br), 7.42 (1H, br), 7.53 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.7 Hz)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 42.51, 54.90, 117.69, 118.66, 122.24, 126.21, 128.53, 130.41, 130.90, 132.29, 139.53, 140.62, 154.75
MS (EI): m/z 465 (M+)
融点:129-130℃
【0463】
・4-クロロ-N-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)ウレイド]エチル]-ベンゼンスルホニルアミド
(ED-18)
【化232】
JP0006037396B2_000241t.gif

【0464】
収率:14%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.08 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.37 (2H, t, J = 5.1 Hz), 5.43 (1H, br), 5.73 (1H, br), 6.94 (1H, br), 7.10 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.21-7.27 (1H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.5 Hz)
13C-NMR (125 MHz, Acetone-d6): δ 40.25, 44.30, 118.62, 120.07, 129.90, 129.53, 130.07, 131.14, 132.43, 138.77, 140.52, 141.51, 155.94
融点:139-140℃
【0465】
・N-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)ウレイド]エチル]-4-フルオロ-ベンゼンスルホニルアミド
(ED-19)
【化233】
JP0006037396B2_000242t.gif

【0466】
収率:67%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.11 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.19 (2H, t, J = 5.3 Hz), 6.67 (1H, br), 6.98 (1H, br), 7.13 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.18 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, br), 7.52 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.86 (2H, dd, J = 8.7, 5.0 Hz)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 38.97, 42.55, 116.34 (d, J = 19.2 Hz), 117.71, 118.71, 122.29, 129.50 (d, J = 9.6 Hz), 130.38, 130.92, 136.60 (d, J = 3.6 Hz), 140.61, 154.80, 164.11 (d, J = 249.5 Hz)
融点:153-154℃
【0467】
・N-[2-[3-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)ウレイド]エチル]-4-メチル-ベンゼンスルホニルアミド
(ED-20)
【化234】
JP0006037396B2_000243t.gif

【0468】
収率:76%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.41 (3H, s), 3.12 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.41 (2H, t, J = 5.3 Hz), 6.79 (1H, br), 7.00 (1H, br), 7.23 (1H, br), 7.29 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.8, 2.3 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.8 Hz)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 21.11, 38.89, 42.78, 112.75, 122.06, 126.71, 126.72, 129.77, 130.46, 131.14, 136.41, 137.48, 142.82, 154.72
融点:164-165℃
【0469】
・N-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)ウレイド]プロピル]-4-メチル-ベンゼンスルホニルアミド
(ED-21)
【化235】
JP0006037396B2_000244t.gif

【0470】
収率:86%
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.68 (2H, quint, J = 5.4 Hz), 2.40 (3H, s), 2.99 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.36 (2H, t, J = 5.4 Hz), 5.30 (1H, br), 5.42 (1H, br), 6.91 (1H, br), 7.15 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 7.24-7.28 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.6 Hz)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 20.96, 29.73, 38.97, 40.34, 117.64, 118.71, 122.14, 126.49, 129.54, 130.31, 130.92, 137.48, 140.76, 142.59, 154.88
融点:157-158℃
【0471】
・4-ブロモ-N-[3-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)ウレイド]プロピル]-ベンゼンスルホニルアミド
(ED-22)
【化236】
JP0006037396B2_000245t.gif

【0472】
収率:80%
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.70 (2H, quint, J = 6.0 Hz), 3.00 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.39 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.95 (1H, br), 5.55 (1H, br), 6.40 (1H, br), 7.13 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.6 Hz)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 29.73, 36.52, 40.34, 117.64, 118.71, 122.22, 126.18, 128.55, 130.38, 130.92, 132.29, 139.69, 140.76, 154.88
融点:163-164℃
【0473】
・N-[3-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)ウレイド]プロピル]-4-フルオロ-ベンゼンスルホニルアミド
(ED-23)
【化237】
JP0006037396B2_000246t.gif

【0474】
収率:82%
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.70 (2H, quint, J = 6.0 Hz), 2.99 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.37 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.80 (1H, br), 6.92 (1H, br), 7.13 (1H, dd, J = 8.6, 2.9 Hz), 7.15 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.85 (2H, dd, J = 8.5, 4.8 Hz)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 29.73, 36.60, 40.34, 116.34 (d, J = 19.2 Hz), 117.71, 118.63, 122.14, 129.43 (d, J = 9.6 Hz), 130.38, 130.92, 136.79 (d, J = 2.8 Hz), 140.76, 154.88, 164.03 (d, J = 249.5 Hz)
融点:120-121℃
【0475】
・N-[3-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)ウレイド]プロピル]-4-メトキシ-ベンゼンスルホニルアミド
(ED-24)
【化238】
JP0006037396B2_000247t.gif

【0476】
収率:64%
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.70 (2H, quint, J = 6.0 Hz), 2.98 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.38 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.84 (3H, s), 6.80 (1H, br), 6.90 (1H, br), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, br), 7.56 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.6 Hz)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 29.21, 36.08, 39.74, 55.00, 113.76, 117.12, 118.11, 121.62, 128.10, 129.86, 130.39, 131.46, 140.24, 154.35, 161.53
融点:124-125℃
【実施例16】
【0477】
実施例14におけるフェニルイソシアナートに替えて○○○○を使用して以下の化合物を得た。
・N-[2-[3-(3-メトキシ-プロピル)チオウレイド)エチル]-4-メチル-ベンゼンスルホニルアミド
(ED-14)
【化239】
JP0006037396B2_000248t.gif

【0478】
収率:99%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.85 (2H, quint, J = 5.2 Hz), 2.40 (3H, s), 3.15 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.33 (3H, s), 3.45-3.55 (4H, m), 3.69 (2H, t, J = 4.5 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.2 Hz)
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 21.45, 28.55, 42.66, 43.96, 53.73, 58.61, 70.59, 126.91, 129.73, 136.21, 143.54, 181.69
【実施例17】
【0479】
実施例14におけるフェニルイソシアナートに替えてトルエンスルホニルイソシアナートを使用して以下の化合物を得た。
・4-メチル-N-[[2-(4-メチルフェニルスルホナミド)エチル]カルバモイル]ベンゼンスルホニルアミド
(ED-2)
【化240】
JP0006037396B2_000249t.gif

【0480】
収率:80%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.43 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.04 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.33 (2H, t, J = 5.7 Hz), 5.08 (1H, br), 6.70 (1H, br), 7.30 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.94 (1H, br)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 20.96, 21.02, 38.91, 42.08, 126.51, 127.21, 129.43, 129.67, 137.22, 137.35, 142.71, 143.61, 151.41
IR (KBr): 1155, 1327, 1522, 1692, 3328 cm-1
融点:163-164℃
【0481】
・2-メチル-N-[[2-(4-メチルフェニルスルホナミド)エチル]カルバモイル]ベンゼンスルホニルアミド
(ED-9)
【化241】
JP0006037396B2_000250t.gif

【0482】
収率:14%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.41 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.31 (2H, t, J = 5.8 Hz), 5.30 (1H, br), 6.62 (1H, br), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.36 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.51 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.60 (1H, br)
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 14.11, 21.51, 39.84, 42.81, 126.44, 127.01, 129.72, 129.83, 132.73, 133.67, 136.38, 137.38, 137.44, 143.64, 152.44
融点:134-135℃
【実施例18】
【0483】
実施例14におけるアルキルアミノ体に替えて、アミノフェニル体を使用して以下の化合物を得た。
・N-[2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)ウレイド]フェニル]-4-メチル-ベンゼンスルホニルアミド
(ED-25)
【化242】
JP0006037396B2_000251t.gif

【0484】
収率:75%
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.40 (3H, s), 6.68 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 6.92 (1H, td, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.06 (1H, br), 7.10 (1H, br), 7.18 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.20-7.27 (3H, m), 7.30 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.57 (1H, br), 7.58 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz)
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 21.00, 118.14, 119.16, 121.27, 122.41, 123.10, 125.35, 127.20, 127.32, 127.61, 129.52, 130.63, 131.11, 136.26, 136.46, 140.08, 143.30, 152.18
融点:204-205℃
【0485】
・N-[2-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]フェニル]-4-メチル-ベンゼンスルホニルアミド
(ED-26)
【化243】
JP0006037396B2_000252t.gif

【0486】
収率:99%
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.41 (3H, s), 6.38 (1H, br), 6.80 (1H, br), 6.92-7.16 (3H, m), 7.19 (1H, td, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.23-7.35 (4H, m), 7.48 (1H, td, J = 7.8, 1.3 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 7.8, 1.3 Hz), 8.30 (1H, br)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 20.96, 115.04, 115.27 (d, J = 19.2 Hz), 121.00, 121.99, 123.36, 125.12, 127.21 (d, J = 9.6 Hz), 127.56, 129.54, 136.03, 136.41, 136.91 (d, J = 3.0 Hz), 143.28, 152.74, 157.36 (d, J = 239.9 Hz)
融点:180-181℃
【0487】
・4-ブロモ-N-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]フェニル]-ベンゼンスルホニルアミド
(ED-27)
【化244】
JP0006037396B2_000253t.gif

【0488】
収率:97%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.69 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 6.96 (1H, td, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.06 (1H, br), 7.10 (1H, br), 7.20 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.21-7.25 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (1H, br), 7.55-7.58 (4H, m), 7.59 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 118.17, 119.21, 121.48, 122.61, 123.15, 124.98, 126.93, 127.47, 127.89, 129.14, 130.61, 131.12, 132.20, 136.49, 138.36, 139.98, 152.13
融点:211-212 ℃
【0489】
・4-クロロ-N-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]フェニル]-ベンゼンスルホニルアミド
(ED-28)
【化245】
JP0006037396B2_000254t.gif

【0490】
収率:83%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.68 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 6.94 (1H, td, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.20 (1H, td, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.22-7.27 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.48 (1H, br), 7.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.65-7.69 (3H, m)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 118.17, 119.21, 121.48, 122.60, 123.15, 125.00, 127.48, 127.89, 129.07, 129.27, 130.60, 131.12, 136.50, 137.93, 139.98, 140.06, 152.15
融点:199-200℃
【0491】
・N-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]フェニル]-4-フルオロ-ベンゼンスルホニルアミド
(ED-29)
【化246】
JP0006037396B2_000255t.gif

【0492】
収率:96%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.61 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 6.92 (1H, td, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.00 (1H, br), 7.13 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.18-7.25 (3H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (1H, br), 7.60 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.74 (2H, dd, J = 8.5, 7.0 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 116.31 (d, J = 22.8 Hz), 118.16, 119.20, 121.35, 122.51, 123.16, 125.08, 127.46, 127.85, 130.25 (d, J = 9.6 Hz), 130.62, 131.12, 135.36, 136.57, 140.01, 152.18, 164.43 (d, J = 251.9 Hz)
融点:203-204℃
【0493】
・4-メチル-N-[2-[3-(3-フェニル)-ウレイド]フェニル]-ベンゼンスルホニルアミド
(ED-30)
【化247】
JP0006037396B2_000256t.gif

【0494】
収率:85%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.34 (3H, s), 6.70 (1H, br), 6.83 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 6.95 (1H, td, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.12-7.22 (5H, m), 7.25-7.34 (5H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 20.99, 115.89, 117.90, 118.15, 120.94, 121.84, 121.91, 125.07, 127.18, 128.81, 129.51, 136.43, 139.82, 140.87, 143.27, 152.46
融点:83-84℃
【0495】
・N-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]フェニル]-4-メトキシ-ベンゼンスルホニルアミド
(ED-31)
【化248】
JP0006037396B2_000257t.gif

【0496】
収率:93%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.80 (3H, s), 6.66 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.88 (1H, td, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.18 (1H, td, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.23-7.25 (2H, m), 7.29 (1H, br), 7.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.61 (1H, br), 7.66 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 55.57, 114.18, 118.15, 119.16, 121.14, 122.38, 123.09, 125.48, 127.38, 127.54, 129.37, 130.62, 130.64, 131.09, 136.46, 140.06, 152.18, 162.51
融点:129-130℃
【0497】
・N-[2-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]フェニル]-4-メチル-ベンゼンスルホニルアミド
(ED-32)
【化249】
JP0006037396B2_000258t.gif

【0498】
収率:59%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.33 (3H, s), 3.77 (3 H, s) 6.63 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 6.77-6.82 (3H, m), 6.84 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 6.94 (1H, td, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.02 (1H, t, J = 1.9 Hz), 7.11-7.20 (4H, m), 7.33 (1H, br), 7.58 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 21.00, 54.88, 103.87, 107.32, 110.46, 115.89, 116.80, 121.94, 125.10, 127.20, 127.55, 129.51, 129.58, 136.43, 136.92, 141.08, 143.28, 152.40, 159.70
融点:84-85℃
【0499】
・N-[2-[3-(2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]フェニル]-4-メチル-ベンゼンスルホニルアミド
(ED-33)
【化250】
JP0006037396B2_000259t.gif

【0500】
収率:68%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.29 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.86 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 6.93-7.00 (5H, m), 7.13-7.23 (5H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 20.96, 55.73, 110.81, 119.21, 120.46, 121.84, 122.11, 122.39, 126.13, 126.64, 126.95, 127.03, 128.53, 129.47, 135.86, 136.85, 143.13, 148.18, 152.77
融点:105-106℃
【0501】
・4-ブロモ-N-[2-[3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]フェニル]-ベンゼンスルホニルアミド
(ED-34)
【化251】
JP0006037396B2_000260t.gif

【0502】
収率:96%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.90 (1H, br), 7.01 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.08 (1H, td, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.19 (1H, br), 7.20-7.26 (3H, m), 7.35 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 8.06 (1H, d, J = 9.0 Hz)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 122.14, 122.92, 123.28, 123.40, 125.78, 126.45, 126.81, 127.19, 127.52, 127.60, 128.62, 129.01, 132.17, 135.20, 135.98, 138.74, 152.34
融点:209-210℃
【0503】
・N-[2-[3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]フェニル]-4-フルオロ-ベンゼンスルホニルアミド
(ED-35)
【化252】
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【0504】
収率:95%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.92 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 6.93 (1H, br), 7.02-7.08 (3H, m), 7.14 (1H, br), 7.21-7.25 (2H, m), 7.32 (1H, br), 7.34 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.72 (2H, dd, J = 8.8, 4.9 Hz), 8.07 (1H, d, J = 9.0 Hz)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 116.27 (d, J = 22.8 Hz), 122.07, 122.85, 123.31, 123.46, 125.91, 126.51, 127.21, 127.52, 127.56, 128.64, 130.12 (d, J = 9.6 Hz), 135.23, 135.77 (d, J = 2.4 Hz), 136.07, 152.42, 164.39 (d, J = 250.7 Hz)
融点:201-202℃
【0505】
・4-クロロ-N-[2-[3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]フェニル]-ベンゼンスルホニルアミド
(ED-36)
【化253】
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【0506】
収率:75%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.94 (1H, br), 6.99 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.07 (1H, td, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.20-7.30 (4H, m), 7.34 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 9.0 Hz)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 122.17, 122.92, 123.27, 123.41, 125.83, 126.47, 127.21, 127.50, 127.58, 128.60, 128.93, 129.22, 135.20, 135.96, 137.82, 138.33, 152.36
融点:201-202℃
【0507】
・2-p-トリル-エタンスルフォニル酸 [2-[3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]フェニル]-アミド
(ED-37)
【化254】
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【0508】
収率:74%
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.34 (3H, s), 3.49 (1H, br), 6.79 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.03 (1H, td, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.10-7.30 (8H, m), 7.36 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.43 (1H, br), 7.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.60 (1H, br), 7.72 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz)
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 20.98, 118.13, 119.18, 121.42, 122.76, 123.08, 124.75, 125.57, 127.67, 128.43, 128.88, 129.45, 129.65, 130.51, 131.02, 136.29, 139.98, 140.64, 140.99, 152.20
融点:182-183℃
【産業上の利用可能性】
【0509】
本発明の非ペプチド性アミド誘導体は、セリンラセマーゼ阻害活性を有し、NMDARの過剰活性化に伴う病態や、神経変性疾患の予防・治療のための薬物とすることが出来る。また、神経系におけるセリンラセマーゼの機能を解析する研究試薬とすることも出来る。