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明細書 :軸不斉を有するピリジン誘導体又はその塩、及びその製造方法並びにそれからなる不斉触媒

発行国 日本国特許庁(JP)
公報種別 特許公報(B2)
特許番号 特許第6119022号 (P6119022)
登録日 平成29年4月7日(2017.4.7)
発行日 平成29年4月26日(2017.4.26)
発明の名称または考案の名称 軸不斉を有するピリジン誘導体又はその塩、及びその製造方法並びにそれからなる不斉触媒
国際特許分類 C07D 401/04        (2006.01)
C07D 223/14        (2006.01)
B01J  31/02        (2006.01)
C07D 263/42        (2006.01)
C07B  53/00        (2006.01)
C07B  61/00        (2006.01)
FI C07D 401/04 CSP
C07D 223/14
B01J 31/02 102Z
C07D 263/42
C07B 53/00 B
C07B 61/00 300
請求項の数または発明の数 8
全頁数 47
出願番号 特願2014-520009 (P2014-520009)
出願日 平成25年6月4日(2013.6.4)
国際出願番号 PCT/JP2013/065486
国際公開番号 WO2013/183642
国際公開日 平成25年12月12日(2013.12.12)
優先権出願番号 2012128070
2013044808
優先日 平成24年6月5日(2012.6.5)
平成25年3月6日(2013.3.6)
優先権主張国 日本国(JP)
日本国(JP)
審査請求日 平成28年3月29日(2016.3.29)
特許権者または実用新案権者 【識別番号】504147243
【氏名又は名称】国立大学法人 岡山大学
発明者または考案者 【氏名】菅 誠治
【氏名】萬代 大樹
個別代理人の代理人 【識別番号】100113181、【弁理士】、【氏名又は名称】中務 茂樹
【識別番号】100180600、【弁理士】、【氏名又は名称】伊藤 俊一郎
審査官 【審査官】井上 千弥子
参考文献・文献 中国特許出願公開第101073781(CN,A)
特開2008-24596(JP,A)
特開2006-143627(JP,A)
特開2005-15402(JP,A)
国際公開第2007/013697(WO,A1)
国際公開第2005/073196(WO,A1)
特開2014-80371(JP,A)
Organometallics,2009年,28(15),pp. 4464-4474
調査した分野 C07D
C07B 53/00
B01J
CAplus/REGISTRY(STN)
特許請求の範囲 【請求項1】
下記一般式(1)で示されるピリジン誘導体又はその塩。
【化1】
JP0006119022B2_000069t.gif
[式中、R~R及びR’~R’は、それぞれ独立して水素原子、炭素数1~10のアルキル基、炭素数2~10のアルケニル基、炭素数2~10のアルキニル基、炭素数1~10のアルコキシ基、炭素数6~15のアリール基、炭素数2~10のアシル基、炭素数7~15のアリールアルキル基、炭素数3~10のアルキルシリル基、炭素数2~10のアルコキシカルボニル基、炭素数1~10のアルキルチオ基、炭素数6~15のアリールチオ基、炭素数4~10の複素芳香環基、スルホニルオキシ基、アミノ基、アミド基、ニトロ基、水酸基、アリールシリル基、アリールアルキルシリル基、又はハロゲン原子であり、
、R’、R及びR’は、それぞれ独立して水素原子、炭素数1~10のアルキル基、炭素数1~10のアルコキシ基、又はハロゲン原子であり、
、R’、R10及びR10’は、それぞれ独立して水素原子、炭素数1~10のアルキル基、炭素数1~10のアルコキシ基、又はハロゲン原子である。]
【請求項2】
請求項1記載のピリジン誘導体又はその塩からなる不斉触媒。
【請求項3】
前記一般式(1)で示されるピリジン誘導体又はその塩の製造方法であって、
下記一般式(2):
【化2】
JP0006119022B2_000070t.gif
[式中、R~R及びR’~R’は、前記一般式(1)と同義である。]
で示されるビナフチル誘導体を下記一般式(3):
【化3】
JP0006119022B2_000071t.gif
[式中、R、R’、R10及びR10’は、前記一般式(1)と同義であり、Xはハロゲン原子である。]
で示される4-ハロゲノピリジン誘導体の塩と反応させることを特徴とする請求項1記載のピリジン誘導体又はその塩の製造方法。
【請求項4】
下記一般式(4):
【化4】
JP0006119022B2_000072t.gif
[式中、R~R及びR’~R’は前記一般式(1)と同義である。]
で示されるアリルビナフチル誘導体を出発化合物として下記一般式(2):
【化5】
JP0006119022B2_000073t.gif
[式中、R~R及びR’~R’は、前記一般式(1)と同義である。]
で示されるビナフチル誘導体を得る工程を有する請求項3記載のピリジン誘導体又はその塩の製造方法。
【請求項5】
下記一般式(5):
【化6】
JP0006119022B2_000074t.gif
[式中、R~R及びR’~R’は前記一般式(1)と同義である。]
で示されるジブロモビナフチル誘導体を出発化合物として下記一般式(4):
【化7】
JP0006119022B2_000075t.gif
[式中、R~R及びR’~R’は前記一般式(1)と同義である。]
で示されるアリルビナフチル誘導体を得る工程を有する請求項3又は4記載のピリジン誘導体又はその塩の製造方法。
【請求項6】
下記一般式(6):
【化8】
JP0006119022B2_000076t.gif
[式中、R~R及びR’~R’は前記一般式(1)と同義である。]
で示されるビナフチル誘導体を出発化合物として下記一般式(5):
【化9】
JP0006119022B2_000077t.gif
[式中、R~R及びR’~R’は前記一般式(1)と同義である。]
で示されるジブロモビナフチル誘導体を得る工程を有する請求項3~5のいずれか記載のピリジン誘導体又はその塩の製造方法。
【請求項7】
下記一般式(7)で示されるビナフチル誘導体。
【化10】
JP0006119022B2_000078t.gif
[式中、Rが炭素数1~10のアルコキシ基であり、R’が水素原子又は炭素数1~10のアルコキシ基である。]
【請求項8】
下記一般式(8)で示されるアリルビナフチル誘導体。
【化11】
JP0006119022B2_000079t.gif
[式中、Rが炭素数1~10のアルコキシ基であり、R’が水素原子又は炭素数1~10のアルコキシ基である。]
発明の詳細な説明 【技術分野】
【0001】
本発明は、ビナフチル基を有するピリジン誘導体又はその塩、及びその製造方法並びにそれからなる不斉触媒に関する。
【背景技術】
【0002】
ビナフチル基を有する化合物が不斉合成触媒に広く利用されている。例えば、下記式に示すBINAP[(1,1-binaphthalene)-2,2-diylbis(diphenylphosphine)]を配位子として用いた遷移金属錯体は、不斉合成用触媒として優れた性能を示すことが知られており、最も汎用的に用いられている不斉配位子の一つである。しかしながら、反応の種類や条件によっては、BINAPを含む不斉触媒を用いた場合に、反応の進行が不十分となったり、エナンチオ選択性が不十分となったりする場合があった。
【0003】
【化1】
JP0006119022B2_000002t.gif

【0004】
ビナフチル基を有する化合物に関して、特許文献1には下記のようなビナフチル基及びビフェニル基を有するN-スピロ不斉相間移動触媒が記載されている。これによれば、天然又は非天然の各種α-アミノ酸誘導体を立体選択的に合成することができるとされている。しかしながら、このようなN-スピロ不斉相間移動触媒を合成する工程数が多く、エナンチオ選択性が良好ではない場合もあり改善が望まれていた。
【0005】
【化2】
JP0006119022B2_000003t.gif

【0006】
また、非特許文献1には、不斉求核触媒を用いたSteglich転位反応により、(S)-phenyl 4-benzyl-2-(4-methoxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydrooxazole-4-carboxylateが得られることが記載されている。しかしながら、この反応に用いられる光学的に純粋な不斉求核触媒は、光学活性な酸を用いてラセミ体を複数回光学分割することにより得られるものであるため、コスト高になるという問題があり改善が望まれていた。
【0007】
【化3】
JP0006119022B2_000004t.gif

【先行技術文献】
【0008】

【特許文献1】特開2002-326992号公報
【0009】

【非特許文献1】Scott A. Shaw et al., J. Am.Chem. Soc., 2006, Vol.128, No.3, p.925-934
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
本発明は上記課題を解決するためになされたものであり、ビナフチル基を有するピリジン誘導体又はその塩を提供することを目的とするものである。また、医薬品中間体などに好適に用いられる光学活性体を良好なエナンチオ選択性で得ることのできる、ピリジン誘導体又はその塩からなる不斉触媒を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【0011】
上記課題は、下記一般式(1)で示されるピリジン誘導体又はその塩を提供することによって解決される。
【化4】
JP0006119022B2_000005t.gif
[式中、R~R及びR’~R’は、それぞれ独立して水素原子、炭素数1~10のアルキル基、炭素数2~10のアルケニル基、炭素数2~10のアルキニル基、炭素数1~10のアルコキシ基、炭素数6~15のアリール基、炭素数2~10のアシル基、炭素数7~15のアリールアルキル基、炭素数3~10のアルキルシリル基、炭素数2~10のアルコキシカルボニル基、炭素数1~10のアルキルチオ基、炭素数6~15のアリールチオ基、炭素数4~10の複素芳香環基、スルホニルオキシ基、アミノ基、アミド基、ニトロ基、水酸基、アリールシリル基、アリールアルキルシリル基、又はハロゲン原子であり、
、R’、R及びR’は、それぞれ独立して水素原子、炭素数1~10のアルキル基、炭素数1~10のアルコキシ基、又はハロゲン原子であり、
、R’、R10及びR10’は、それぞれ独立して水素原子、炭素数1~10のアルキル基、炭素数1~10のアルコキシ基、又はハロゲン原子である。]
【0012】
このとき、前記ピリジン誘導体又はその塩からなる不斉触媒が本発明の好適な実施態様である。
【0013】
また、上記課題は、下記一般式(2):
【化5】
JP0006119022B2_000006t.gif
[式中、R~R及びR’~R’は、前記一般式(1)と同義である。]
で示されるビナフチル誘導体を下記一般式(3):
【化6】
JP0006119022B2_000007t.gif
[式中、R、R’、R10及びR10’は、前記一般式(1)と同義であり、Xはハロゲン原子である。]
で示される4-ハロゲノピリジン誘導体の塩と反応させて上記一般式(1)で示されるピリジン誘導体又はその塩の製造方法を提供することによっても解決される。
【0014】
このとき、下記一般式(4):
【化7】
JP0006119022B2_000008t.gif
[式中、R~R及びR’~R’は前記一般式(1)と同義である。]
で示されるアリルビナフチル誘導体を出発化合物として下記一般式(2):
【化8】
JP0006119022B2_000009t.gif
[式中、R~R及びR’~R’は、前記一般式(1)と同義である。]
で示されるビナフチル誘導体を得る工程を有するピリジン誘導体又はその塩の製造方法が本発明の好適な実施態様である。
【0015】
また、このとき、下記一般式(5):
【化9】
JP0006119022B2_000010t.gif
[式中、R~R及びR’~R’は前記一般式(1)と同義である。]
で示されるジブロモビナフチル誘導体を出発化合物として下記一般式(4):
【化10】
JP0006119022B2_000011t.gif
[式中、R~R及びR’~R’は前記一般式(1)と同義である。]
で示されるアリルビナフチル誘導体を得る工程を有するピリジン誘導体又はその塩の製造方法が本発明の好適な実施態様である。
【0016】
また、このとき、下記一般式(6):
【化11】
JP0006119022B2_000012t.gif
[式中、R~R及びR’~R’は前記一般式(1)と同義である。]
で示されるビナフチル誘導体を出発化合物として下記一般式(5):
【化12】
JP0006119022B2_000013t.gif
[式中、R~R及びR’~R’は前記一般式(1)と同義である。]
で示されるジブロモビナフチル誘導体を得る工程を有するピリジン誘導体又はその塩の製造方法も本発明の好適な実施態様である。
【0017】
また、上記課題は、下記一般式(7)で示されるビナフチル誘導体を提供することによって解決される。
【化13】
JP0006119022B2_000014t.gif
[式中、Rが炭素数1~10のアルコキシ基であり、R’が水素原子又は炭素数1~10のアルコキシ基である。]
【0018】
また、上記課題は、下記一般式(8)で示されるアリルビナフチル誘導体を提供することによっても解決される。
【化14】
JP0006119022B2_000015t.gif
[式中、Rが炭素数1~10のアルコキシ基であり、R’が水素原子又は炭素数1~10のアルコキシ基である。]
【発明の効果】
【0019】
本発明により、ビナフチル基を有するピリジン誘導体又はその塩を合成することができる。こうして得られた本発明のピリジン誘導体又はその塩は、不斉触媒として用いた場合に、医薬品中間体などに好適に用いられる光学活性体を良好なエナンチオ選択性で得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【0020】
【図1】実施例13で得られた式(S)-(D)-1で示される化合物のH-NMRスペクトル図である。
【図2】実施例13で得られた式(S)-(D)-2で示される化合物のH-NMRスペクトル図である。
【図3】実施例13で得られた式(S)-(D)-3で示される化合物のH-NMRスペクトル図である。
【図4】実施例13で得られた式(S)-(D)-4で示される化合物のH-NMRスペクトル図である。
【図5】実施例13で得られた式(S)-(D)-5で示される化合物のH-NMRスペクトル図である。
【図6】実施例13で得られた式(S)-(D)-6で示される化合物のH-NMRスペクトル図である。
【図7】実施例13で得られた式(S)-(D)-7で示される化合物のH-NMRスペクトル図である。
【図8】実施例13で得られた式(S)-(D)-8で示される化合物と未反応の原料化合物との混合物のH-NMRスペクトル図である。
【図9】実施例13で得られた式(S)-(D)-9で示される化合物のH-NMRスペクトル図である。
【図10】実施例13で得られた式(S)-(D)-10で示される化合物のH-NMRスペクトル図である。
【図11】実施例13で得られた式(S)-(D)-11で示される化合物のH-NMRスペクトル図である。
【図12】実施例15で得られた式(S)-(F)-1で示される化合物のH-NMRスペクトル図である。
【図13】実施例15で得られた式(S)-(F)-2で示される化合物と未反応の原料化合物との混合物のH-NMRスペクトル図である。
【図14】実施例15で得られた式(S)-(F)-3で示される化合物と未反応の原料化合物との混合物のH-NMRスペクトル図である。
【図15】実施例15で得られた式(S)-(F)-4で示される化合物と未反応の原料化合物との混合物のH-NMRスペクトル図である。
【発明を実施するための形態】
【0021】
本発明のピリジン誘導体又はその塩は、下記一般式(1)で示されるものである。

【0022】
【化15】
JP0006119022B2_000016t.gif
[式中、R~R及びR’~R’は、それぞれ独立して水素原子、炭素数1~10のアルキル基、炭素数2~10のアルケニル基、炭素数2~10のアルキニル基、炭素数1~10のアルコキシ基、炭素数6~15のアリール基、炭素数2~10のアシル基、炭素数7~15のアリールアルキル基、炭素数3~10のアルキルシリル基、炭素数2~10のアルコキシカルボニル基、炭素数1~10のアルキルチオ基、炭素数6~15のアリールチオ基、炭素数4~10の複素芳香環基、スルホニルオキシ基、アミノ基、アミド基、ニトロ基、水酸基、アリールシリル基、アリールアルキルシリル基、又はハロゲン原子であり、
、R’、R及びR’は、それぞれ独立して水素原子、炭素数1~10のアルキル基、炭素数1~10のアルコキシ基、又はハロゲン原子であり、
、R’、R10及びR10’は、それぞれ独立して水素原子、炭素数1~10のアルキル基、炭素数1~10のアルコキシ基、又はハロゲン原子である。]

【0023】
上記一般式(1)において、R~R及びR’~R’は、それぞれ独立して水素原子、炭素数1~10のアルキル基、炭素数2~10のアルケニル基、炭素数2~10のアルキニル基、炭素数1~10のアルコキシ基、炭素数6~15のアリール基、炭素数2~10のアシル基、炭素数7~15のアリールアルキル基、炭素数3~10のアルキルシリル基、炭素数2~10のアルコキシカルボニル基、炭素数1~10のアルキルチオ基、炭素数6~15のアリールチオ基、炭素数4~10の複素芳香環基、スルホニルオキシ基、アミノ基、アミド基、ニトロ基、水酸基、アリールシリル基、アリールアルキルシリル基、又はハロゲン原子である。中でも、R~R及びR’~R’としては、水素原子、炭素数1~10のアルキル基、炭素数1~10のアルコキシ基、炭素数6~15のアリール基、炭素数7~15のアリールアルキル基、及びハロゲン原子からなる群から選択される少なくとも1種の置換基が好適に用いられる。

【0024】
上記一般式(1)におけるR~R及びR’~R’に用いられる炭素数1~10のアルキル基としては、直鎖や分岐鎖のアルキル基であってもよいし、環状のシクロアルキル基であってもよい。例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基、n-ヘキシル基、イソヘキシル基、2-エチルヘキシル基、n-ヘプチル基、n-オクチル基、n-ノニル基、n-デシル基等の直鎖や分岐鎖のアルキル基;シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプタニル基、シクロオクタニル基、シクロノナニル基、シクロデカニル基等のシクロアルキル基が挙げられる。

【0025】
上記炭素数1~10のアルキル基は更に置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等のアリール基;ピリジル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基等の複素芳香環基;メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、ドデシルオキシ基等のアルコキシ基;メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基等のアルキルチオ基;フェニルチオ基、ナフチルチオ基等のアリールチオ基;tert-ブチルジメチルシリルオキシ基、tert-ブチルジフェニルシリルオキシ基等の三置換シリルオキシ基;アセトキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等のアシロキシ基;メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、ヘプチルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基;メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基等のアルキルスルフィニル基;フェニルスルフィニル基等のアリールスルフィニル基;メチルスルフォニルオキシ基、エチルスルフォニルオキシ基、フェニルスルフォニルオキシ基、メトキシスルフォニル基、エトキシスルフォニル基、フェニルオキシスルフォニル基等のスルフォン酸エステル基;アミノ基;水酸基;シアノ基;ニトロ基;フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子;などが挙げられる。

【0026】
上記炭素数2~10のアルケニル基としては、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、ビニル基、アリル基、メチルビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等が挙げられる。これらアルケニル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、アルキル基の説明のところで例示された置換基と同様のものを用いることができる。

【0027】
上記炭素数2~10のアルキニル基としては、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、エチニル基、プロピニル基、プロパルギル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、フェニルエチニル基等が挙げられる。これらアルキニル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、アルキル基の説明のところで例示された置換基と同様のものを用いることができる。

【0028】
上記炭素数1~10のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、n-ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、2-エチルヘキシルオキシ基、n-ヘプチルオキシ基、n-オクチルオキシ基、n-ノニルオキシ基、n-デシルオキシ基等が挙げられる。これらアルコキシ基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、アルキル基の説明のところで例示されたアルコキシ基以外の置換基を同様に用いることができる。

【0029】
上記炭素数6~15のアリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等が挙げられる。これらアリール基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、アルキル基の説明のところで例示されたアリール基以外の置換基や、上述のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等を用いることができる。

【0030】
上記炭素数2~10のアシル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ベンゾイル基等が挙げられる。これらアシル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、アルキル基の説明のところで例示された置換基と同様のものを用いることができる。

【0031】
上記炭素数7~15のアリールアルキル基としては、ベンジル基、4-メトキシベンジル基、フェネチル基、ジフェニルメチル基等が挙げられる。これらアリールアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、アルキル基の説明のところで例示された置換基と同様のものを用いることができる。

【0032】
上記炭素数3~10のアルキルシリル基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。これらアルキルシリル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、アルキル基の説明のところで例示された置換基と同様のものを用いることができる。

【0033】
上記炭素数2~10のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基、n-プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、ヘプチルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。これらアルコキシカルボニル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、アルキル基の説明のところで例示されたアルコキシカルボニル基以外の置換基を用いることができる。

【0034】
上記炭素数1~10のアルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基等が挙げられる。また、上記炭素数6~15のアリールチオ基としては、フェニルチオ基、ナフチルチオ基等が挙げられる。これらアルキルチオ基やアリールチオ基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、アルキル基の説明のところで例示されたアルキルチオ基やアリールチオ基以外の置換基を同様に用いることができる。

【0035】
上記炭素数4~10の複素芳香環基としては、ピリジル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基等が挙げられる。これら複素芳香環基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、アルキル基の説明のところで例示された複素芳香環基以外の置換基や、上述のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等を用いることができる。

【0036】
上記スルホニルオキシ基としては、炭素数1~10のアルキル基を有するスルホニルオキシ基(以下、アルキルスルホニルオキシ基と略記することがある)、炭素数6~15のアリール基を有するスルホニルオキシ基(以下、アリールスルホニルオキシ基と略記することがある)等が挙げられる。炭素数1~10のアルキル基及び炭素数6~15のアリール基としては、上記説明した置換基と同様のものを用いることができる。アルキルスルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、n-プロパンスルホニルオキシ基、イソプロパンスルホニルオキシ基、n-ブタンスルホニルオキシ基、tert-ブタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。これらアルキルスルホニルオキシ基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、アルキル基の説明のところで例示された置換基と同様のものを用いることができ、好適な置換基としてハロゲン原子が挙げられる。ハロゲン原子を有するアルキルスルホニルオキシ基としては、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が好適に用いられる。アリールスルホニルオキシ基としては、ベンゼンスルホニルオキシ基、ナフタレンスルホニルオキシ基、ビフェニルスルホニルオキシ基等が挙げられる。これらアリールスルホニルオキシ基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、アルキル基の説明のところで例示されたアリール基以外の置換基や、上述のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等を用いることができ、好適な置換基としてアルキル基が挙げられる。アルキル基を有するアリールスルホニルオキシ基としては、パラトルエンスルホニルオキシ基等が好適に用いられる。

【0037】
上記アミノ基としては、1級アミノ基(-NH)の他、2級アミノ基、3級アミノ基であっても良い。2級アミノ基は、-NHR11(R11は任意の一価の置換基である)で示されるモノ置換アミノ基であり、R11としては、炭素数1~10のアルキル基、炭素数6~15のアリール基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンゼンスルホニル基、tert-ブトキシカルボニル基等が挙げられる。2級アミノ基の具体例としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基等のようにR11がアルキル基である2級アミノ基や、フェニルアミノ基、ナフチルアミノ基等のようにR11がアリール基である2級アミノ基等が挙げられる。また、R11におけるアルキル基やアリール基の水素原子が、更にアセチル基、ベンゾイル基、ベンゼンスルホニル基、tert-ブトキシカルボニル基等で置換されていてもよい。3級アミノ基は、-NR1112(R11及びR12は任意の一価の置換基である)で示されるジ置換アミノ基であり、R12としては、R11と同様のものを用いることができ、R11及びR12は互いに同じでも異なっていてもよい。3級アミノ基の具体例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジブチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジフェニルアミノ基、メチルフェニルアミノ基等のようにR11及びR12がアルキル基及びアリール基からなる群から選択される少なくとも1種である3級アミノ基等が挙げられる。

【0038】
上記アミド基としては、-C(=O)NR1314(R13及びR14は水素原子、炭素数1~10のアルキル基及び炭素数6~15のアリール基からなる群から選択される少なくとも1種である)で示されるアミド基が挙げられる。R13及びR14は互いに同じでも異なっていてもよい。R13及びR14におけるアルキル基、アリール基としては、上記アルキル基やアリール基の説明のところで例示された置換基を同様に用いることができる。

【0039】
上記アリールシリル基としては、tert-ブチルジフェニルシリル基、トリフェニルシリル基、ジメチルフェニルシリル基等が挙げられる。また、上記アリールアルキルシリル基としては、トリベンジルシリル基等が挙げられる。これらアリールシリル基及びアリールアルキルシリル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、アルキル基の説明のところで例示された置換基と同様のものを用いることができる。

【0040】
上記ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。

【0041】
上記一般式(1)において、R~R及びR’~R’に用いられる好適な置換基としては、水素原子、炭素数1~10のアルキル基、炭素数1~10のアルコキシ基、炭素数6~15のアリール基、炭素数7~15のアリールアルキル基、スルホニルオキシ基及びハロゲン原子からなる群から選択される少なくとも1種の置換基が挙げられる。不斉触媒としての機能が良好である観点からは、上記一般式(1)におけるR~R及びR’~R’のうち、R及びR’が、水素原子、炭素数1~10のアルキル基、炭素数1~10のアルコキシ基、炭素数6~15のアリール基、炭素数7~15のアリールアルキル基、スルホニルオキシ基及びハロゲン原子からなる群から選択される少なくとも1種の置換基であり、かつR~R及びR’~R’が水素原子であることが好ましく、R及びR’が、炭素数1~10のアルキル基、炭素数1~10のアルコキシ基、炭素数6~15のアリール基、炭素数7~15のアリールアルキル基、スルホニルオキシ基及びハロゲン原子からなる群から選択される少なくとも1種の置換基であり、かつR~R及びR’~R’が水素原子であることがより好ましい。

【0042】
上記一般式(1)におけるR、R’、R及びR’は、それぞれ独立して水素原子、炭素数1~10のアルキル基、炭素数1~10のアルコキシ基、又はハロゲン原子である。このような炭素数1~10のアルキル基、炭素数1~10のアルコキシ基及びハロゲン原子としては、上記一般式(1)におけるR~R及びR’~R’の説明のところで例示された置換基と同様のものを用いることができる。不斉触媒としての機能が良好である観点からは、一般式(1)におけるR、R’、R及びR’が、水素原子及び炭素数1~10のアルキル基からなる群から選択される少なくとも1種の置換基であることが好適であり、中でも水素原子、メチル基、及びエチル基からなる群から選択される少なくとも1種の置換基であることがより好適であり、水素原子であることが更に好適である。

【0043】
上記一般式(1)におけるR、R’、R10及びR10’は、それぞれ独立して水素原子、炭素数1~10のアルキル基、炭素数1~10のアルコキシ基、又はハロゲン原子である。このような炭素数1~10のアルキル基、炭素数1~10のアルコキシ基及びハロゲン原子としては、上記一般式(1)におけるR~R及びR’~R’の説明のところで例示された置換基と同様のものを用いることができる。不斉触媒としての機能が良好である観点からは、一般式(1)におけるR、R’、R10及びR10’が、水素原子であることが好適である。

【0044】
以上説明した本発明のピリジン誘導体又はその塩は、ラセミ体であってもよいが、不斉触媒として用いた際に光学分割することなく容易に光学活性化合物が得られる観点からは、本発明のピリジン誘導体又はその塩自体が光学活性体であることが好ましく、この場合、軸不斉光学活性体となる。すなわち、下記一般式(1-S)又は下記一般式(1-R)で示される光学活性体であることが好ましい。

【0045】
【化16】
JP0006119022B2_000017t.gif
[式中、R~R10及びR’~R10’は、前記一般式(1)と同義である。]

【0046】
【化17】
JP0006119022B2_000018t.gif
[式中、R~R10及びR’~R10’は、前記一般式(1)と同義である。]

【0047】
本発明の一般式(1)で示されるピリジン誘導体又はその塩を得る方法としては特に限定されず、下記一般式(6)で示されるビナフチル誘導体を出発化合物として好適に合成することができる。以下、一般式(6)におけるRがフェニル基であり、R~R及びR’~R’が水素原子であるときの式(6a)で示されるビナフチル誘導体を出発化合物として、一般式(1)におけるRがフェニル基であり、R~R10及びR’~R10’が水素原子であるときの式(1a)で示されるピリジン誘導体又はその塩を得る方法について、下記化学反応式(I)を参照しながら説明する。なお、式(6a)で示されるビナフチル誘導体は、1,1’-ビナフトールから既知の方法により合成することができる。

【0048】
【化18】
JP0006119022B2_000019t.gif

【0049】
上記化学反応式(I)の反応1で示されるように、まず、式(6a)で示されるビナフチル誘導体に、N-ブロモスクシンイミド(NBS)とアゾビスイソブチロニトリル(AIBN)を添加することにより、ジブロモ化された式(5a)で示されるジブロモビナフチル誘導体を得ることができる。

【0050】
上記反応1で用いられる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの炭化水素;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,2,2-テトラクロロエタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル;酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル;アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル;ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドンなどのアミド等が挙げられる。溶媒は、単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。中でも、炭化水素溶媒、及び/又はハロゲン化炭化水素溶媒が好適に使用される。かかる溶媒の使用量は、式(6a)で示されるビナフチル誘導体1質量部に対して、1~100質量部であることが好ましく、1~50質量部であることがより好ましい。

【0051】
上記反応1に用いられるN-ブロモスクシンイミド(NBS)の使用量としては特に限定されず、式(6a)で示されるビナフチル誘導体1モルに対して、2~4モルであることが好ましく、2~2.5モルであることがより好ましい。上記反応1に用いられるアゾビスイソブチロニトリル(AIBN)の使用量としては特に限定されず、式(6a)で示されるビナフチル誘導体1モルに対して、0.001~0.1モルであることが好ましく、0.01~0.1モルであることがより好ましい。上記反応1における反応温度としては、50~120℃であることが好ましく、また、上記反応1における反応時間としては、2~10時間であることが好ましく、2~5時間であることがより好ましい。

【0052】
【化19】
JP0006119022B2_000020t.gif

【0053】
続いて、上記反応2で示されるように、反応1により得られた式(5a)で示されるジブロモビナフチル誘導体にアリルアミンを反応させることにより、式(4a)で示されるアリルビナフチル誘導体を得ることができる。ここで、本発明者らは、式(5a)で示されるジブロモビナフチル誘導体に4-アミノピリジンを反応させた場合には目的とする反応が進行せず、副生成物のみ得られることを確認している。したがって、一般式(5)で示されるジブロモビナフチル誘導体から一般式(4)で示されるアリルビナフチル誘導体を得る工程を有することが本発明の好適な実施態様である。こうして得られる一般式(4)で示されるアリルビナフチル誘導体は、本発明のピリジン誘導体又はその塩の中間体として非常に有用であり、特に、下記一般式(8)で示されるアリルビナフチル誘導体が中間体として非常に有用である。

【0054】
【化20】
JP0006119022B2_000021t.gif
[式中、Rが炭素数1~10のアルコキシ基であり、R’が水素原子又は炭素数1~10のアルコキシ基である。]

【0055】
上記一般式(8)における炭素数1~10のアルコキシ基としては、上記一般式(1)におけるR~R及びR’~R’の説明のところで例示されたアルコキシ基と同様のものを用いることができる。

【0056】
上記反応2で用いられる溶媒としては、上記反応1の説明のところで例示された溶媒と同様のものを用いることができ、中でもエーテル溶媒、及び/又はニトリル溶媒が好適に使用される。かかる溶媒の使用量は、式(5a)で示されるジブロモビナフチル誘導体1質量部に対して、1~100質量部であることが好ましく、1~50質量部であることがより好ましい。

【0057】
上記反応2に用いられるアリルアミンの使用量としては特に限定されず、式(5a)で示されるジブロモビナフチル誘導体1モルに対して、3~8モルであることが好ましく、3~4モルであることがより好ましい。上記反応2における反応温度としては、30~100℃であることが好ましく、また、上記反応2における反応時間としては、2~20時間であることが好ましく、5~15時間であることがより好ましい。

【0058】
【化21】
JP0006119022B2_000022t.gif

【0059】
続いて、上記反応3で示されるように、式(4a)で示されるアリルビナフチル誘導体に、金属触媒を用いてN,N-ジメチルバルビツール酸(NDMBA)と反応させることにより、式(2a)で示されるビナフチル誘導体を得ることができる。すなわち、一般式(4)で示されるアリルビナフチル誘導体から一般式(2)で示されるビナフチル誘導体を得る工程を有することが本発明の好適な実施態様である。こうして得られる一般式(2)で示されるアリルビナフチル誘導体は、本発明のピリジン誘導体又はその塩の中間体として非常に有用であり、特に、下記一般式(7)で示されるビナフチル誘導体が中間体として非常に有用である。

【0060】
【化22】
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[式中、Rが炭素数1~10のアルコキシ基であり、R’が水素原子又は炭素数1~10のアルコキシ基である。]

【0061】
上記一般式(7)における炭素数1~10のアルコキシ基としては、上記一般式(1)におけるR~R及びR’~R’の説明のところで例示されたアルコキシ基と同様のものを用いることができる。

【0062】
上記反応3で用いられる溶媒としては、上記反応1の説明のところで例示された溶媒と同様のものを用いることができ、中でもハロゲン化炭化水素溶媒が好適に使用される。かかる溶媒の使用量は、式(4a)で示されるアリルビナフチル誘導体1質量部に対して、1~100質量部であることが好ましく、1~50質量部であることがより好ましい。

【0063】
上記反応3に用いられる金属触媒としては特に限定されず、反応系中で金属錯体と配位子との反応により調製される金属触媒が含まれていてもよい。配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリス(n-ブチル)ホスフィン、トリス(tert-ブチル)ホスフィン等が好適に使用される。上記反応3に用いられる金属触媒としては、PdCl、PdBr、Pd(OAc)、Pd(PPh、PdCl(PPh、Pd(dba)、Pd(dba)、Pd(CFCOO)、Pd(acac)、Pd(dppf)Cl、[Pd(allyl)]等のパラジウム触媒;NiCl、NiBr、NiCl(PPh等のニッケル触媒などが挙げられ、パラジウム触媒が好適に使用される。ここで、dbaはジベンジリデンアセトン、acacはアセチルアセトナート、dppfはジフェニルホスフィノフェロセンを示す。パラジウム触媒の中でも、Pd(OAc)、Pd(PPh、[Pd(allyl)]、Pd(dba)等のパラジウム触媒がより好適に使用される。

【0064】
上記反応3に用いられる金属触媒の使用量としては特に限定されず、式(4a)で示されるアリルビナフチル誘導体1モルに対して、0.001~0.1モルであることが好ましく、0.01~0.1モルであることがより好ましい。上記反応3に用いられるN,N-ジメチルバルビツール酸(NDMBA)の使用量としては特に限定されず、式(4a)で示されるアリルビナフチル誘導体1モルに対して、1~5モルであることが好ましく、2~4モルであることがより好ましい。上記反応3における反応温度としては、30~100℃であることが好ましく、また、上記反応3における反応時間としては、2~15時間であることが好ましく、5~10時間であることがより好ましい。

【0065】
【化23】
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【0066】
続いて、上記反応4で示されるように、式(2a)で示されるビナフチル誘導体に、塩基の存在下、金属触媒及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(RuPhos)を用いて、式(3a)で示される4-ハロゲノピリジン誘導体の塩と反応させることにより、式(1a)で示される本発明のピリジン誘導体を得ることができる。すなわち、一般式(2)で示されるビナフチル誘導体と一般式(3)で示される4-ハロゲノピリジン誘導体の塩とを反応させることにより、一般式(1)で示されるピリジン誘導体又はその塩の製造方法が本発明の好適な実施態様である。

【0067】
上記反応4で用いられる溶媒としては、上記反応1の説明のところで例示された溶媒と同様のものを用いることができ、中でも炭化水素溶媒、及び/又はハロゲン化炭化水素溶媒が好適に使用される。かかる溶媒の使用量は、式(2a)で示されるビナフチル誘導体1質量部に対して、1~100質量部であることが好ましく、1~50質量部であることがより好ましい。

【0068】
上記反応4に用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸リチウム、ふっ化カリウム、フッ化セシウム、塩化セシウム、臭化セシウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、メトキシナトリウム、t-ブトキシカリウム、t-ブトキシナトリウム、t-ブトキシリチウム等が挙げられ、中でも、t-ブトキシカリウム、t-ブトキシナトリウム、及びリン酸カリウムからなる群から選択される少なくとも1種の塩基が好適に使用される。かかる塩基の使用量は、式(2a)で示されるビナフチル誘導体1モルに対して、1~10モルであることが好ましく、2~5モルであることがより好ましい。

【0069】
上記反応4に用いられる金属触媒としては、上記反応3の説明のところで例示された金属触媒と同様のものを用いることができ、中でもパラジウム触媒が好適に使用される。パラジウム触媒の中でも、Pd(OAc)、Pd(PPh、[Pd(allyl)]、Pd(dba)等のパラジウム触媒がより好適に使用される。上記反応4に用いられる金属触媒の使用量としては特に限定されず、式(2a)で示されるビナフチル誘導体1モルに対して、0.001~0.1モルであることが好ましく、0.01~0.1モルであることがより好ましい。

【0070】
上記反応4では、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル(RuPhos)が好適に使用される。RuPhosを用いることにより、高収率で目的物を得ることができる。上記反応4に用いられるRuPhosの使用量としては特に限定されず、式(2a)で示されるビナフチル誘導体1モルに対して、0.001~0.1モルであることが好ましく、0.01~0.1モルであることがより好ましい。

【0071】
上述のように、反応4では、式(2a)で示されるビナフチル誘導体に対して、式(3a)で示される4-ハロゲノピリジン誘導体の塩と反応させることにより式(1a)で示される本発明のピリジン誘導体を得ることができる。ここで、式(3a)で示される誘導体が塩であることで取扱性に優れるとともに安定である利点を有する。式(3a)で示される4-ハロゲノピリジン誘導体の塩において、Xはハロゲン原子であり、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。反応がより良好に進行する観点からは、Xが臭素原子であることが好ましい。本発明者らは、Xが塩素原子である場合には反応が進行しにくいことを確認している。ここで、上記反応4では、塩基の存在下で反応が行われるため、式(3a)で示される4-ハロゲノピリジン誘導体の塩は、反応系中では塩ではなく4-ハロゲノピリジン化合物として存在しつつ反応が進行する。こうして得られた式(1a)で示される本発明のピリジン誘導体は、塩ではないが、酸を加えて反応させることで本発明のピリジン誘導体の塩を得ることができる。

【0072】
上記反応4における反応温度としては、50~120℃であることが好ましく、また、上記反応4における反応時間としては、5~30時間であることが好ましく、10~20時間であることがより好ましい。

【0073】
ここで、上記反応1~4の代わりに下記化学反応式(II)で示されるように、式(6b)で示されるビナフチル誘導体を出発化合物として、反応1’~4’により式(1b)で示されるピリジン誘導体を得た後に、上記式(1a)で示されるピリジン誘導体を合成することもできる。反応1’~4’としては、上記反応1~4と同様の方法が好適に採用される。

【0074】
【化24】
JP0006119022B2_000025t.gif

【0075】
下記反応5で示されるように、式(1b)で示されるピリジン誘導体に対して、BBrを加えて0℃で反応させ、更にトリエチルアミンを加えて-78℃に冷却してから無水トリフルオロメタンスルホン酸を加えた後に室温で反応させることにより式(1b’)で示されるピリジン誘導体を好適に合成することができる。

【0076】
【化25】
JP0006119022B2_000026t.gif

【0077】
上記反応5に用いられるBBrの使用量としては特に限定されず、式(1b)で示されるピリジン誘導体1モルに対して、1~5モルであることが好ましく、2~4モルであることがより好ましい。BBrを用いて反応させる際の反応温度としては、-50~30℃であることが好ましく、反応時間としては、1~10時間であることが好ましい。

【0078】
また、上記反応5に用いられるトリエチルアミンの使用量としては特に限定されず、式(1b)で示されるピリジン誘導体1モルに対して、1~5モルであることが好ましく、2~4モルであることがより好ましい。また、無水トリフルオロメタンスルホン酸の使用量としては特に限定されず、1~5モルであることが好ましく、1~3モルであることがより好ましい。無水トリフルオロメタンスルホン酸を加える際の温度としては、-100~-50℃であることが好ましく、-90~-70℃であることがより好ましい。反応時間としては、2~15時間であることが好ましく、5~10時間であることがより好ましい。

【0079】
【化26】
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【0080】
続いて、上記反応6で示されるように、式(1b’)で示されるピリジン誘導体に対し、塩基の存在下、PhB(OH)及び金属触媒を用いて反応させることで、式(1a)で示されるピリジン誘導体を合成することができる。

【0081】
上記反応6に用いられる塩基としては、上記反応4の説明のところで例示された塩基と同様のものを用いることができる。また、上記反応6に用いられる金属触媒としては、上記反応3の説明のところで例示された金属触媒と同様のものを用いることができ、中でもパラジウム触媒が好適に使用される。上記反応6に用いられる金属触媒の使用量としては特に限定されず、式(1b’)で示されるビナフチル誘導体1モルに対して、0.001~0.1モルであることが好ましく、0.01~0.1モルであることがより好ましい。

【0082】
上記反応6における反応温度としては、30~100℃であることが好ましく、また、上記反応4における反応時間としては、5~30時間であることが好ましく、10~20時間であることがより好ましい。

【0083】
上述のようにして得られた本発明のピリジン誘導体又はその塩は、不斉触媒として好適に使用される。具体的には、不斉アシル化反応、不斉求核付加反応、不斉水素化反応、不斉付加環化反応、不斉ハロゲン化反応などの不斉合成反応に好適に使用される。後述する実施例からも分かるように、本発明者らは、Steglich転位反応のような不斉求核付加反応において、良好なエナンチオ選択性で光学活性体が得られることを確認している。したがって、本発明のピリジン誘導体又はその塩は、キラル素子や医薬品中間体などに好適に用いられる光学活性体を良好なエナンチオ選択性で得ることができるため、非常に有用であることが分かる。
【実施例】
【0084】
以下、実施例を用いて本発明を更に具体的に説明する。
【実施例】
【0085】
実施例1
(合成例1)[式(6a)で示されるビナフチル誘導体の合成]
【化27】
JP0006119022B2_000028t.gif
Ar置換したナスフラスコに、文献(Kano, T. et al., Adv. Synth. Catal., 2007, 349, 556)に従って調製した(R)-2,2'-dimethyl-[1,1'-binaphthalen]-3-yl trifluoromethanesulfonate (1.27 g, 2.96 mmol)、phenylboronic acid (433 mg, 3.55 mmol)、1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex (73 mg, 89 μmol)、aq. potassium phosphate (10 mL)、及びTHF (30 mL)を入れ、50℃で12時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却後、H2O (50 mL)に注ぎ、toluene (30 mL)で抽出後、brineで洗浄した。MgSO4で乾燥し、エバポレータで溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。グラディエントシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2: hexane/EtOAc = 20/1 to 10/1)で精製し、式(6a)で示される(S)-2,2'-dimethyl-3-phenyl-1,1'-binaphthalene (1.00 g, 2.81 mmol, 95% yield)を得た。
【実施例】
【0086】
上記式(6a)で示されるビナフチル誘導体の物性データを以下に示す。
Colorless solid. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.90 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 4H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.91 (s, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 142.5, 141.4, 136.1, 135.8, 134.4, 132.9, 132.8, 132.4, 132.13, 132.10, 129.7, 128.9, 128.4, 128.2, 128.1, 128.0, 127.6, 127.0, 126.3, 126.2, 125.83, 125.79, 125.5, 125.1, 20.3, 18.3; HRMS (FAB+) calcd. for C28H23 [M+H+] 359.1800, found 359.1813.
【実施例】
【0087】
(合成例2)[式(5a)で示されるジブロモビナフチル誘導体の合成]
【化28】
JP0006119022B2_000029t.gif
Ar置換したナスフラスコに、式(6a)で示される(S)-2,2'-dimethyl-3-phenyl-1,1'-binaphthalene (1.32 g, 3.67 mmol)、N-bromosuccinimide (NBS, 1.44 g, 8.08 mmol)、azobisisobutyronitrile (AIBN, 30 mg, 0.18 mmol)、及びbenzene (38 mL)を入れ、3時間加熱還流した。反応混合液を室温に冷却後、H2O (50 mL)に注ぎ、toluene (30 mL)を加え抽出後、brineで洗浄した。MgSO4で乾燥し、エバポレータで溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。グラディエントシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2: トルエン)で精製し、式(5a)で示される(S)-2,2'-bis(bromomethyl)-3-phenyl-1,1'-binaphthalene (純度74%, 1.88 g)を得た。
【実施例】
【0088】
上記式(5a)で示されるジブロモビナフチル誘導体の物性データを以下に示す。
Pale yellow foam. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96-7.90 (m, 3H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.54-7.44 (m, 5H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.16 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 10.2 Hz, 1H); HRMS (FAB+) calcd. for C28H21Br2 [M+H+] 516.9992, found 516.9972.
【実施例】
【0089】
(合成例3)[式(4a)で示されるアリルビナフチル誘導体の合成]
【化29】
JP0006119022B2_000030t.gif
Ar置換したナスフラスコに、式(5a)で示される(S)-2,2'-bis(bromomethyl)-3-phenyl-1,1'-binaphthalene (1.36 g, 2.62 mmol)、allylamine (0.65 mL, 8.66 mmol)、及びTHF (26 mL)を入れ、50℃で12時間加熱攪拌した。反応混合液を室温に冷却後、EtOAc (50 mL)を加えbrineで洗浄した。MgSO4で乾燥し、エバポレータで溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。グラディエントシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2: hexane/EtOAc = 10/1 to 2/1)で精製し、式(4a)で示される(S)-4-allyl-2-phenyl-4,5-dihydro-3H-dinaphtho[2,1-c:1',2'-e]azepine (711 mg, 1.72 mmol, 66% yield)を得た。
【実施例】
【0090】
上記式(4a)で示されるアリルビナフチル誘導体の物性データを以下に示す。
Yellow solid. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.99-7.93 (m, 4H), 7.71 (bs, 2H), 7.55-7.45 (m, 6H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.29 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 5.82-5.74 (m, 1H), 5.02-4.94 (m, 2H), 3.91 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 13.4, 6.5 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 13.4, 6.5 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 12.0 Hz, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 141.5, 140.6, 136.35, 136.32, 135.3, 133.2, 133.0, 132.8, 132.6, 131.6, 130.8, 130.2, 129.4, 128.44, 128.41, 128.37, 128.3, 127.8, 127.70, 127.65, 127.2, 125.95, 125.89, 125.8, 125.5, 117.3, 58.5, 54.9, 51.4; HRMS (FAB+) calcd. for C31H26N [M+H+] 412.2065, found 412.2047.
【実施例】
【0091】
(合成例4)[式(2a)で示されるビナフチル誘導体の合成]
【化30】
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Ar置換したナスフラスコに、式(4a)で示される(S)-4-allyl-2-phenyl-4,5-dihydro-3H-dinaphtho[2,1-c:1',2'-e]azepine (604 mg, 1.46 mmol)、N,N-dimethylbarbituric acid (NDMBA, 688 mg, 4.41 mmol)、palladium acetate(II) (6.6 mg, 29 μmol)、triphenylphosphine (31 mg, 0.12 mmol)、及びCH2Cl2 (15 mL)を入れ、8時間加熱還流した。反応混合液を室温に冷却後、toluene (30 mL)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。MgSO4で乾燥し、エバポレータで溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。グラディエントシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2: hexane/EtOAc = 2/1 to 1/20)で精製し、式(2a)で示されるビナフチル誘導体 (484 mg, 1.30 mmol, 89% yield)を得た。
【実施例】
【0092】
上記式(2a)で示されるビナフチル誘導体の物性データを以下に示す。
Orange solid. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.00-7.90 (m, 4H), 7.61 (bd, J = 7.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52-7.36 (m, 7H), 7.31-7.20 (m, 2H), 3.93 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 12.6 Hz, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 141.6, 140.1, 136.0, 135.3, 135.2, 133.4, 133.2, 132.6, 131.6, 130.9, 129.82, 129.75, 129.1, 128.5, 128.45, 128.38, 127.62, 127.59, 127.3, 127.0, 126.0, 125.9, 125.8, 125.5, 49.1, 46.6; HRMS (FAB+) calcd. for C28H22N [M+H+] 372.1752, found 372.1768.
【実施例】
【0093】
(合成例5)[式(1a)で示されるピリジン誘導体の合成]
【化31】
JP0006119022B2_000032t.gif
Ar置換したネジ蓋付き試験管に、式(2a)で示されるビナフチル誘導体 (60 mg, 0.16 mmol)、式(3a)で示される4-bromopyridine hydrochloride (63 mg, 0.32 mmol)、NaOt-Bu (62 mg, 0.65 mmol)、2-dicyclohexylphosphino-2′,6′-diisopropoxybiphenyl (RuPhos, 6.0 mg, 13 μmol)、palladium acetate(II) (1.5 mg, 6.5 μmol)、及びdimethoxyethane (1.6 mL)を入れ、90℃で15時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却後、toluene (10 mL)とH2O (10 mL)を加えてセライトろ過し、brineで洗浄した。MgSO4で乾燥し、エバポレータで溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。グラディエントシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2: EtOAc → CH2Cl2/MeOH = 5/1)で精製し、式(1a)で示される(S)-2-phenyl-4-(pyridin-4-yl)-4,5-dihydro-3H-dinaphtho[2,1-c:1',2'-e]azepine (60 mg, 0.13 mmol, 83% yield)を得た。
【実施例】
【0094】
上記式(1a)で示されるピリジン誘導体の物性データを以下に示す。
Pale yellow foam; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.00-7.92 (m, 4H), 7.58-7.50 (m, 4H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42-7.20 (m, 7H), 6.37 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.87 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 13.2 Hz, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 153.0, 149.9, 140.9, 140.0, 135.9, 135.5, 135.4, 132.8, 132.7, 131.52, 131.48, 130.7, 129.9, 129.8, 129.5, 128.6, 128.50, 128.46, 127.7, 127.60, 127.55, 127.3, 126.5, 126.3, 126.2, 126.1, 108.5, 50.6, 46.0; IR (KBr) 3050, 2362, 1592, 1507, 1233 cm-1; HRMS (FAB+) calcd. for C33H25N2 [M+H+] 449.2018, found 449.1997.
【実施例】
【0095】
実施例2
(合成例6)[式(5b)で示されるジブロモビナフチル誘導体の合成]
【化32】
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Ar置換したナスフラスコに文献(Kano, T. et al., Adv. Synth. Catal., 2007, 349, 556)に従って合成した式(6b)で示される(S)-3-methoxy-2,2'-dimethyl-1,1'-binaphthalene (811 mg, 2.60 mmol)、N-bromosuccinimide (1.02 g, 5.71 mmol)、azobisisobutyronitrile (21 mg, 0.13 mmol)、及びbenzene (13 mL)を入れ、2時間加熱還流した。反応混合液を室温に冷却後、H2O (30 mL)に注ぎ、EtOAc (30 mL)を加え抽出後、brineで洗浄した。MgSO4で乾燥し、エバポレータで溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。グラディエントシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2: hexane/EtOAc = 20/1 to 10/1)で精製し、式(5b)で示される(S)-2,2'-bis(bromomethyl)-3-methoxy-1,1'-binaphthalene (純度89%, 1.11 g, 2.38 mmol, 92% yield)を得た。
【実施例】
【0096】
上記式(5b)で示されるピリジン誘導体の物性データを以下に示す。
Colorless foam. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H); HRMS (FAB+) calcd. for C23H19Br2 [M+H+] 470.9784, found 470.9775.
【実施例】
【0097】
(合成例7)[式(4b)で示されるアリルビナフチル誘導体の合成]
【化33】
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Ar置換したナスフラスコに、式(5b)で示される(S)-2,2'-bis(bromomethyl)-3-methoxy-1,1'-binaphthalene (4.03 g, 8.57 mmol)、allylamine (2.12 mL, 28.3 mmol)、及びTHF (28 mL)を入れ、50℃で15時間加熱攪拌した。反応混合液を室温に冷却後、toluene (30 mL)を加えbrineで洗浄した。MgSO4で乾燥し、エバポレータで溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。グラディエントシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2: hexane/EtOAc = 5/1 to 1/1)で精製し、式(4b)で示される(S)-4-allyl-2-methoxy-4,5-dihydro-3H-dinaphtho[2,1-c:1',2'-e]azepine (2.12 g, 5.80 mmol, 77% yield)を得た。
【実施例】
【0098】
上記式(4b)で示されるアリルビナフチル誘導体の物性データを以下に示す。
Colorless solid. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.99 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51-7.41 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (bt, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (bt, J = 7.8 Hz, 1H), 6.15-6.05 (m, 1H), 5.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.82 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.30-3.22 (m, 2H), 3.12 (dd, J = 13.2, 6.0 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 12.6 Hz, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 155.5, 137.2, 136.4, 134.9, 134.1, 133.6, 133.1 131.4, 128.4, 128.3, 127.8, 127.6, 127.5, 127.1, 126.9, 126.1, 126.0, 125.8, 125.4, 123.4, 117.7, 105.5, 58.8, 55.5, 55.0, 46.6; HRMS (FAB+) calcd. for C26H24NO [M+H+] 366.1858, found 366.1854.
【実施例】
【0099】
(合成例8)[式(2b)で示されるビナフチル誘導体の合成]
【化34】
JP0006119022B2_000035t.gif
Ar置換したナスフラスコに、式(4b)で示される(S)-4-allyl-2-methoxy-4,5-dihydro-3H-dinaphtho[2,1-c:1',2'-e]azepine (2.12 g, 5.80 mmol)、N,N-dimethylbarbituric acid (2.72 g, 17.4 mmol)、palladium acetate(II) (26 mg, 0.12 mmol)、triphenylphosphine (122 mg, 0.46 mmol)、及びCH2Cl2 (29 mL)を入れ、6時間加熱還流した。反応混合液を室温に冷却後、CH2Cl2 (100 mL)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、エバポレータで溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。グラディエントシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2: 1 % Et3N in EtOAc to EtOAc/MeOH 10/1 to 1/1)で精製し、式(2b)で示される(S)-2-methoxy-4,5-dihydro-3H-dinaphtho[2,1-c:1',2'-e]azepine (1.77 g, 5.43 mmol, 94% yield)を得た。
【実施例】
【0100】
上記式(2b)で示されるビナフチル誘導体の物性データを以下に示す。
Orange solid. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (bd, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.42 (ddd, J = 8.1, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.33 (bd, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.11 (ddd, J = 8.1, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.85 (bs, 1H); HRMS (FAB+) calcd. for C23H20NO [M+H+] 326.1545, found 326.1561.
【実施例】
【0101】
(合成例9)[式(1b)で示されるピリジン誘導体の合成]
【化35】
JP0006119022B2_000036t.gif
Ar置換したナスフラスコに、式(2b)で示される(S)-2-methoxy-4,5-dihydro-3H-dinaphtho[2,1-c:1',2'-e]azepine (1.66 g, 5.06 mmol)、式(3a)で示される4-bromopyridine hydrochloride (1.97 g, 10.1 mmol)、NaOt-Bu (1.95 g, 20.2 mmol)、2-dicyclohexylphosphino-2′,6′-diisopropoxybiphenyl (94 mg, 0.20 mmol)、bis(dibenzylideneacetone)palladium(0) (57 mg, 0.10 mmol)、及びtoluene (25 mL)を入れ、90℃で15時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却後、toluene (50 mL)とH2O (50 mL)を加えてセライトろ過し、brineで洗浄してMgSO4で乾燥し、エバポレータで溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。グラディエントシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2: EtOAc→CH2Cl2/MeOH = 1/0 to 2/1)で精製し、式(1b)で示される(S)-2-methoxy-4-(pyridin-4-yl)-4,5-dihydro-3H-dinaphtho[2,1-c:1',2'-e]azepine (1.61 g, 4.00 mmol, 79% yield)を得た。
【実施例】
【0102】
上記式(1b)で示されるピリジン誘導体の物性データを以下に示す。
Pale brown solid. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.27 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 2H), 7.95 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.45 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.15 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 2H), 5.40 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.78 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 13.2 Hz, 1H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 154.7, 153.6, 150.1, 137.0, 135.2, 134.3, 133.4, 132.9, 131.5, 129.4, 128.4, 127.65, 127.57, 127.56, 127.3, 126.8, 126.6, 126.3, 126.1, 125.6, 123.9, 108.7, 106.3, 55.8, 50.8, 41.3; HRMS (FAB+) calcd. for C28H23N2O [M+H+] 403.1810, found 403.1802.
【実施例】
【0103】
(合成例10)[式(1b’)で示されるピリジン誘導体の合成]
【化36】
JP0006119022B2_000037t.gif
Ar置換したナスフラスコに、式(1b)で示される(S)-2-methoxy-4-(pyridin-4-yl)-4,5-dihydro-3H-dinaphtho[2,1-c:1',2'-e]azepine (80 mg, 0.20 mmol)、及びCH2Cl2 (2.0 mL)を入れ、0℃に冷却後、boron tribromide (1.0 M in CH2Cl2 solution, 0.48 mL, 0.48 mmol)を滴下した。0℃で3時間攪拌後、反応混合液をMeOH (20 mL)に注ぎ入れ、エバポレータで溶媒を減圧留去した。残渣の入ったナスフラスコをAr置換後、triethylamine (84 μL, 0.60 mmol)、及びCH2Cl2(2.0 mL)を加え、-78℃に冷却した。trifluoromethanesulfonic Anhydride (39 μL, 0.24 mmol)を加えた後、室温で8時間攪拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液 (5 mL)、及びCH2Cl2 (20 mL)を加えた後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。MgSO4で乾燥し、エバポレータで溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。グラディエントシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2: EtOAc→1% Et3N in EtOAc)で精製し、式(1b’)で示される(S)-4-(pyridin-4-yl)-4,5-dihydro-3H-dinaphtho[2,1-c:1',2'-e]azepin-2-yl trifluoromethanesulfonate (75 mg, 0.14 mmol, 72% yield)を得た。
【実施例】
【0104】
上記式(1b’)で示されるピリジン誘導体の物性データを以下に示す。
Yellow solid. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.31 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.1, 5.7 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.60 (bt, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57-7.50 (m, 3H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 6.77 (bd, J = 5.4 Hz, 2H), 5.13 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 13.5 Hz, 1H); HRMS (FAB+) calcd. for C28H20F3N2O3S [M+H+] 521.1147, found 521.1130.
【実施例】
【0105】
(合成例11)[式(1a)で示されるピリジン誘導体の合成]
【化37】
JP0006119022B2_000038t.gif
Ar置換したナスフラスコに、式(1b’)で示される(S)-4-(pyridin-4-yl)-4,5-dihydro-3H-dinaphtho[2,1-c:1',2'-e]azepin-2-yl trifluoromethanesulfonate (38 mg, 73 μmol)、phenylboronic acid (11 mg, 88 μmol)、1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(II)dichloride dichloromethane complex (3.0 mg, 3.7 μmol)、aq. potassium phosphate (0.2 mL)、及びTHF (0.7 mL)を入れ、50℃で18時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却後、H2O (20 mL)に注ぎ、toluene (20 mL)で抽出後、brineで洗浄した。MgSO4で乾燥し、エバポレータで溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。グラディエントシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2: CH2Cl2/EtOAc = 8/1 to 4/1)で精製し、式(1a)で示される(S)-2-phenyl-4-(pyridin-4-yl)-4,5-dihydro-3H-dinaphtho[2,1-c:1',2'-e]azepine (純度80%, 33 mg)を得た。
【実施例】
【0106】
実施例3
(合成例12)[式(1c)で示されるピリジン誘導体の合成]
【化38】
JP0006119022B2_000039t.gif
Ar置換したネジ蓋付き試験管に、式(2c)で示されるビナフチル誘導体(58 mg, 0.16 mmol)、式(3a)で示される4-bromopyridine hydrochloride (50.9 mg, 0.26 mmol)、NaOt-Bu (75.1 mg, 0.78 mmol)、2-dicyclohexylphosphino-2′,6′-diisopropoxybiphenyl (Ruphos) (4.9 mg, 10.5 μmol)、bis(dibenzylideneacetone)palladium(0) (3.0 mg, 5.2 μmol)、及びトルエン (1.3 mL)を入れ、90℃で24時間攪拌した。反応混合液にH2O (2 mL)を加えてセライトろ過し、トルエンで抽出してbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥し、エバポレータで溶媒を濃縮して粗生成物を得た。グラディエントシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2: hexane/EtOAc = 5/1(v/v) to 1%Et3N to EtOAc + 1%Et3N)で精製し、式(1c)で示される(S)- 2,6-diphenyl-4-(pyridin-4-yl)-4,5-dihydro-3H-dinaphtho[2,1-c:1',2'-e]azepine (41.8 mg, 0.80 mmol, 61% yield)を得た。
【実施例】
【0107】
上記式(1c)で示されるピリジン誘導体の物性データを以下に示す。
Colorless solid. m.p. 143-144 ℃; [α]D20 -170.3 (c 0.20, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97-7.95 (m, 6H), 7.55-7.31 (m, 16H), 6.03 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 2H), 4.88 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 12.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 152.3, 149.4, 140.7, 139.8, 136.2, 132.7, 131.1, 130.7, 129.9, 129.7, 128.5, 128.3, 127.6, 127.4, 126.4, 126.1, 108.3, 45.8; IR (KBr) 3053, 2925, 2852, 2360, 1593, 703 cm-1; HRMS (FAB+) [M+H]+ calcd. for C39H29N2 525.2331, found 525.2331.
【実施例】
【0108】
実施例4
(合成例13)[式(5d)で示されるジブロモビナフチル誘導体の合成]
【化39】
JP0006119022B2_000040t.gif
Ar置換したナスフラスコに、文献(Ooi, T. et al., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 5139)に従って合成した式(6d)で示される(S)-3,3’-dimethoxy-2,2'-dimethyl-1,1'-binaphthalene (6.19 g, 18.1 mmol)、N-bromosuccinimide (7.08 g, 39.8 mmol)、azobisisobutyronitrile (297 mg, 1.81 mmol)、及びbenzene (90.5 mL)を入れ、90℃で7時間攪拌した。反応混合液にH2O (80 mL)を加えてトルエン (30 mL × 2)で抽出し、有機層を飽和重曹水、brineで洗浄し、MgSO4で乾燥し、エバポレータで溶媒を濃縮して粗生成物を得た。再結晶 (CH2Cl2/hexane)で精製し、式(5d)で示される(S)-2,2'-bis(bromomethyl)-3,3’-dimethoxy-1,1'-binaphthalene (7.39 g, 14.8 mmol, 82% yield)を得た。
【実施例】
【0109】
上記式(5d)で示されるジブロモビナフチル誘導体の物性データを以下に示す。
Colorless solid. [α]D20 -163.5 (c 0.22, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (ddd, J = 8.3, 7.1, 1.4 Hz, 2H), 7.33 (s, 2H), 7.11 (ddd, J = 8.3, 7.1, 1.4 Hz, 2H), 6.99 (bd, J = 8.3Hz, 2H), 4.35-4.26 (m, 4H), 4.11 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ155.5, 136.4, 127.7, 127.3, 127.2, 126.7, 126.6, 124.1, 106.4, 55.8, 27.8; IR (KBr) 3060. 2935, 1599, 1170, 750 cm-1; HRMS (FAB+) [M+H]+ calcd. for C24H21Br2O2 500.9889, found 500.9881.
【実施例】
【0110】
(合成例14)[式(4d)で示されるアリルビナフチル誘導体の合成]
【化40】
JP0006119022B2_000041t.gif
Ar置換したナスフラスコに、式(5d)で示される(S)-2,2'-bis(bromomethyl)-3,3’-dimethoxy-1,1'-binaphthalene (1.58 g, 3.16 mmol)、allylamine (781 μL, 10.4 mmol)、アセトニトリル (31.6 mL)、及びトルエン (10.5 mL)を入れ、50℃で20時間攪拌した。反応混合液にH2O (50 mL)を加えて酢酸エチル (50 mL × 2)で抽出し、有機層をH2O (30 mL × 2)、brineで洗浄し、MgSO4で乾燥し、エバポレータで溶媒を濃縮して式(4d)で示されるアリルビナフチル誘導体の粗生成物を得た。粗生成物はそのまま次の反応に用いた。なお化合物分析用に粗生成物の一部をグラディエントシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2: hexane/EtOAc = 3/1(v/v) to hexane/EtOAc = 2/1(v/v))で精製した。
【実施例】
【0111】
上記式(4d)で示されるアリルビナフチル誘導体の物性データを以下に示す。
Colorless solid. [α]D20 +438.8 (c 0.23, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.10 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.3 Hz, 2H), 6.08-5.98 (m, 1H), 5.23-5.14 (m, 2H), 4.36 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.02 (s, 6H), 3.25 (dd, J = 13.2, 6.7 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 13.2, 6.7 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 12.4 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.4, 137.0, 136.4, 134.0, 127.5, 127.0, 126.8, 126.2, 125.9, 123.3, 117.3, 105.5, 59.0, 55.4, 46.6; IR (KBr) 2950, 2827, 1596, 1226, 752 cm-1; HRMS (FAB+) [M+H]+ calcd. for C27H26NO2 396.1964, found 396.1967.
【実施例】
【0112】
(合成例15)[式(2d)で示されるビナフチル誘導体の合成]
【化41】
JP0006119022B2_000042t.gif
Ar置換した2ツ口フラスコに、式(4d)で示されるアリルビナフチル誘導体の粗生成物、palladium(II) acetate (34.5 mg, 0.153 mmol)、triphenylphosphine (160 mg, 0.608 mmol)、1,3-dimethylbarbituric acid (NDMBA) (1.43 g, 9.15 mmol)、及びCH2Cl2 (30.4 mL)を入れ、40℃で13時間攪拌した。反応混合液に飽和重曹水(30 mL)を加えて、飽和重曹水、brineで洗浄し、MgSO4で乾燥し、エバポレータで溶媒を濃縮して式(2d)で示されるビナフチル誘導体の粗生成物を得た。グラディエントシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2: EtOAc→1% Et3N in EtOAc)で精製し、式(2d)で示されるビナフチル誘導体 (1.08 g, 3.04 mmol, 96% yield)を得た。
【実施例】
【0113】
上記式(2d)で示されるビナフチル誘導体の物性データを以下に示す。
Orange solid. [α]D20 +388.5 (c 0.20, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (s, 2H), 7.11(ddd, J = 8.3, 6.8, 1.3 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.03 (s, 6H), 3.04 (d, J = 12.0 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154.8, 136.9, 133.9, 127.5, 127.3, 127.0, 126.8, 125.9, 123.4, 105.8, 55.5, 39.9; IR (KBr) 2934, 1595, 1231, 832, 748 cm-1; HRMS (FAB+) [M+H]+ calcd. for C24H22NO2 356.1651, found 356.1661.
【実施例】
【0114】
(合成例16)[式(1d)で示されるピリジン誘導体の合成]
【化42】
JP0006119022B2_000043t.gif
Ar置換したナスフラスコに、式(2d)で示されるビナフチル誘導体(732.9 mg, 2.06 mmol)、式(3a)で示される4-bromopyridine hydrochloride (801.0 mg, 4.12 mmol)、NaOt-Bu (1.192 g, 12.4 mmol)、RuPhos (77.2 mg, 0.17 mmol)、bis(dibenzylideneacetone)palladium(0) (47.4 mg, 82.4 μmol)、及びトルエン (20.6 mL)を入れ、90℃で23時間攪拌した。反応混合液にH2O (20 mL)を加えてセライトろ過し、トルエンで抽出してbrineで2回洗浄し、MgSO4で乾燥し、エバポレータで溶媒を濃縮して粗生成物を得た。グラディエントシリカゲルカラムクロマトグラフィー(SiO2: EtOAc to 2%Et3N in EtOAc)で精製し、式(1d)で示される(S)-2,6-dimethoxy-4-(pyridin-4-yl)-4,5-dihydro-3H-dinaphtho[2,1-c:1',2'-e]azepine (638.8 mg, 1.48 mmol, 72% yield)を得た。
【実施例】
【0115】
上記式(1d)で示されるピリジン誘導体の物性データを以下に示す。
Orange solid. [α]D20 -293.7 (c 0.20, CHCl3);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.15 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.2 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 2H), 5.38 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 6H), 3.36 (d, J = 12.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154.5, 153.8, 149.5, 137.1, 134.2, 127.5, 127.1, 126.7, 126.5, 125.7, 123.8, 108.8, 106.2, 55.7, 41.2; IR (KBr) 3421, 3003, 2937, 1507, 749 cm-1; HRMS (FAB+) [M+H]+ calcd. for C29H25N2O2 433.1916, found 433.1913.
【実施例】
【0116】
(合成例17)[式(1d’)で示されるピリジン誘導体の合成]
【化43】
JP0006119022B2_000044t.gif
Ar置換した2ツ口ナスフラスコに、式(1d)で示される(S)-2,6-dimethoxy-4-(pyridin-4-yl)-4,5-dihydro-3H-dinaphtho[2,1-c:1',2'-e]azepine (86.3 mg, 0.200 mmol)、及び塩化メチレン (2.0 mL)を入れ、0℃に冷却し、BBr3 (ca. 1.0 M CH2Cl2 solution) (0.72 mL, 0.72 mmol)を入れ、0℃で4時間攪拌した。反応混合液をメタノール (30 mL)に移し、エバポレータで溶媒を濃縮して粗生成物を得た。Ar置換した2ツ口ナスフラスコに、粗生成物、塩化メチレン (2.0 mL)、triethylamine (139 μL, 1.0 mmol)を入れ、-78℃に冷却してtrifluoromethanesulfonic anhydride (78.7 μL, 0.48 mmol)を加えた後、室温で13時間攪拌した。反応混合液にH2O (5 mL)を加えて塩化メチレン (5 mL × 2)で抽出し、H2O (5 mL)、brineで洗浄し、MgSO4で乾燥し、エバポレータで溶媒を濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2: hexane/EtOAc = 1/1(v/v))で精製し、式(1d’)で示されるピリジン誘導体 (99.7 mg, 0.149 mmol, 75% yield)を得た。
【実施例】
【0117】
上記式(1d’)で示されるピリジン誘導体の物性データを以下に示す。
Colorless solid. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.01 (bd, J = 7.6 Hz, 4H), 7.64 (ddd, J = 8.0, 6.0, 2.1 Hz, 2H), 7.46-7.41 (m, 4H), 6.79 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 13.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 152.9, 150.3, 144.5, 137.6, 133.2, 130.3, 128.8, 128.3, 128.1, 127.5, 126.0, 121.3, 118.7 (q, J = 318.4 Hz), 108.9, 42.7; HRMS (FAB+) [M+H]+ calcd. for C29H19F6N2O6S2 669.0589, found 669.0582.
【実施例】
【0118】
実施例5
(合成例18)[式(1e)で示されるピリジン誘導体の合成]
【化44】
JP0006119022B2_000045t.gif
Ar置換した2ツ口ナスフラスコに、文献(特開2002-326992号公報)に従って合成した式(2e)で示されるビナフチル誘導体 (201 mg, 0.367 mmol)、式(3a)で示される4-bromopyridine hydrochloride (143 mg, 0.734 mmol)、NaOt-Bu (212 mg, 2.21 mmol)、RuPhos (13.7 mg, 29.4 μmol)、bis(dibenzylideneacetone)palladium(0) (8.6 mg, 15.0 μmol)、及びトルエン (3.7 mL)を入れ、90℃で24時間攪拌した。反応混合液にクロロホルム (10 mL)、H2O (5 mL)を加えてセライトろ過し、クロロホルムで抽出し、brineで2回洗浄してMgSO4で乾燥し、エバポレータで溶媒を濃縮して粗生成物を得た。再結晶 (CHCl3/hexane)で精製し、式(1e)で示される(S)-2,6-di(naphthalen-2-yl)-4-(pyridin-4-yl)-4,5-dihydro-3H-dinaphtho[2,1-c:1',2'-e]azepine (187.4 mg, 0.300 mmol, 82% yield)を得た。
【実施例】
【0119】
上記式(1e)で示されるピリジン誘導体の物性データを以下に示す。
Colorless solid. m.p. >280 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07(s, 2H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.83 (bd, J = 4.8 Hz, 4H), 7.57-7.49 (m, 10H), 7.36 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.4 Hz, 4H), 6.05 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.96 (bd, J = 9.6 Hz, 2H), 3.79 (bd, J = 12.6 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 152.2, 149.4, 139.8, 136.2, 133.1, 132.8, 132.4, 131.3, 130.7, 130.3, 128.7, 128.6, 128.4, 128.3, 128.1, 128.0, 127.9, 127.7, 126.6, 126.5, 126.3, 126.2, 108.4, 46.1; IR (KBr) 3053, 2866, 2359, 1589, 749 cm-1; HRMS (FAB+) [M+H]+ calcd. for C47H33N2 625.2644, found 625.2662.
【実施例】
【0120】
実施例6
(合成例19)[式(1f)で示されるピリジン誘導体の合成]
【化45】
JP0006119022B2_000046t.gif
Ar置換したネジ蓋付き試験管に文献(Akhatou, A. et al., Tetrahedron 2007, 63, 6232; Ooi, T. et al., J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6519)に従って合成した式(2f)で示されるビナフチル誘導体 (52 mg, 0.18 mmol)、式(3a)で示される4-bromopyridine hydrochloride (69 mg, 0.36 mmol)、NaOt-Bu (68 mg, 0.71 mmol)、1,3-Bis(diphenylphosphino)propane (2.9 mg, 7.1 μmol)、palladium acetate(II) (1.6 mg, 7.1 μmol)、及びtoluene (1.6 mL)を入れ、70℃で15時間攪拌した。反応混合液にトルエン(20 mL)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、エバポレータで溶媒を濃縮して粗生成物を得た。グラディエントシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2: CH2Cl2/MeOH = 5/1 to 2/1)で精製し、式(1f)で示される(S)-4-(pyridin-4-yl)-4,5-dihydro-3H-dinaphtho[2,1-c:1',2'-e]azepine (58 mg, 0.16 mmol, 88% yield)を得た。
【実施例】
【0121】
上記式(1f)で示されるピリジン誘導体の物性データを以下に示す。
Colorless solid. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.29 (bd, J = 6.3 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.9 Hz, 4H), 7.54-7.48(m, 6H), 7.31 (bt, J = 8.9 Hz, 2H), 6.75 (bd, J = 6.3 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 12.6 Hz, 2H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ153.5, 150.3, 135.0, 133.5, 132.9, 131.5, 129.4, 128.5, 127.6, 127.4, 126.3, 126.1, 108.6, 50.7; HRMS (FAB+) calcd. for C27H21N2 [M+H+] 373.1705, found 373.1699.
【実施例】
【0122】
実施例7
(合成例20)[式(S)-(B)で示される化合物の合成]
【化46】
JP0006119022B2_000047t.gif
上述のようにして得られたピリジン誘導体をそれぞれ不斉求核触媒として用いて、式(A)で示される化合物に対する分子内転位反応を行った。ジクロロメタン溶媒中で0℃、12時間反応させ、1N HCl (4.0 mL)を加えてCH2Cl2 (5.0 mL)で2回抽出し、brineで洗浄してMgSO4で乾燥し、エバポレータで溶媒を濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2: hexane/Et2O = 1/1(v/v))で精製し、式(S)-(B)で示される(S)-phenyl 4-benzyl-2-(4-methoxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydrooxazole-4-carboxylateを得た。得られた結果を表1にまとめて示す。表1(entry 4)から分かるように、式(1d)で示されるピリジン誘導体を不斉求核触媒として用いた場合、良好なエナンチオ選択性86:14(72% ee)で式(S)-(B)で示される化合物が得られることが明らかになった。なお、式(S)-(B)で示される化合物は、第四級不斉炭素をもつアミノ酸誘導体として有用な化合物である。
【実施例】
【0123】
【表1】
JP0006119022B2_000048t.gif
【実施例】
【0124】
実施例8
(合成例21)[式(S)-(B)で示される化合物の合成]
【化47】
JP0006119022B2_000049t.gif
実施例7において良好なエナンチオ選択性が示された式(1d)で示される化合物を用いて、反応溶媒の検討を行った。反応溶媒としては、ジクロロメタン、トルエン、ジエチルエーテル(EtO)、ジイソプロピルエーテル(i-PrO)、シクロペンチルメチルエーテル(CPME)、tert-ブチルメチルエーテル(TBME)、テトラヒドロフランをそれぞれ用いた。反応溶媒中で0℃、12時間反応させ、1N HCl (4.0 mL)を加えてCH2Cl2 (5.0 mL)で2回抽出し、brineで洗浄してMgSO4で乾燥し、エバポレータで溶媒を濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2: hexane/Et2O = 1/1(v/v))で精製し、式(S)-(B)で示される化合物を得た。得られた結果を表2にまとめて示す。
【実施例】
【0125】
【表2】
JP0006119022B2_000050t.gif
【実施例】
【0126】
実施例9
(合成例22)[式(S)-(B)で示される化合物の合成]
【化48】
JP0006119022B2_000051t.gif
実施例7において良好なエナンチオ選択性が示された式(1d)で示される化合物を用いて、反応温度の検討を行った。ジエチルエーテル溶媒中で12時間反応させ、1N HCl (4.0 mL)を加えてCH2Cl2 (5.0 mL)で2回抽出し、brineで洗浄してMgSO4で乾燥し、エバポレータで溶媒を濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2: hexane/Et2O = 1/1(v/v))で精製し、式(S)-(B)で示される化合物を得た。得られた結果を表3にまとめて示す。
【実施例】
【0127】
【表3】
JP0006119022B2_000052t.gif
【実施例】
【0128】
Ar置換したネジ蓋付き試験管に、式(A)で示される化合物 (39.2 mg, 0.10 mmol)、及びジエチルエーテル (1.0 mL)を入れ、-78 ℃に冷却し、式(1d)で示される(S)-2,6-dimethoxy-4-(pyridin-4-yl)-4,5-dihydro-3H-dinaphtho[2,1-c:1',2'-e]azepine(4.4 mg, 10.2 μmol)を加えて12時間攪拌した。4M HCl in 1,4-dioxane (1.0 mL)を加えて、エバポレータで溶媒を濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2: hexane/Et2O = 1/1(v/v))によって触媒を除き,式(S)-(B)で示される(S)-phenyl 4-benzyl-2-(4-methoxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydrooxazole-4-carboxylateの粗生成物を得た。1H NMRにて粗生成物を確認したところ、反応変換率は25%であり、エナンチオ選択性は97:3(94% ee)であった。得られた結果を表4にまとめて示す。
【実施例】
【0129】
【表4】
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【実施例】
【0130】
実施例10
(合成例23)[式(S)-(B)で示される化合物の合成]
【化49】
JP0006119022B2_000054t.gif
また同様に、式(1d)で示される化合物を用いてトルエン溶媒中で12時間反応させることにより、反応温度の検討を行った。得られた結果を表5にまとめて示す。表5(entry 5)から分かるように、トルエン溶媒中、-60℃で反応させた場合に、良好なエナンチオ選択性97:3(94% ee)で式(S)-(B)で示される化合物が得られることが明らかになった。
【実施例】
【0131】
Ar置換したネジ蓋付き試験管に、式(A)で示される化合物 (38.8 mg, 0.10 mmol)、及びトルエン (1.0 mL)を入れ、-20℃に冷却し、式(1d)で示される(S)-2,6-dimethoxy-4-(pyridin-4-yl)-4,5-dihydro-3H-dinaphtho[2,1-c:1',2'-e]azepine (4.4 mg, 10.2 μmol)を加えて12時間攪拌した。1N HCl (4.0 mL)を加えてCH2Cl2 (5.0 mL)で2回抽出し、brineで洗浄してMgSO4で乾燥し、エバポレータで溶媒を濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2: hexane/Et2O = 1/1(v/v))で精製し、式(S)-(B)で示される(S)-phenyl 4-benzyl-2-(4-methoxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydrooxazole-4-carboxylate (40.5 mg, 0.10 mmol, >98% yield)を得た。
【実施例】
【0132】
【表5】
JP0006119022B2_000055t.gif
【実施例】
【0133】
Ar置換したネジ蓋付き試験管に、式(A)で示される化合物 (38.9 mg, 0.10 mmol)、及びトルエン (1.0 mL)を入れ、-78℃に冷却し、式(1d)で示される(S)-2,6-dimethoxy-4-(pyridin-4-yl)-4,5-dihydro-3H-dinaphtho[2,1-c:1',2'-e]azepine(4.4 mg, 10.2 μmol)を加えて12時間攪拌した。4M HCl in 1,4-dioxane (1.0 mL)を加えて、エバポレータで溶媒を濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2: hexane/Et2O = 1/1(v/v))によって触媒を除き,式(S)-(B)で示される(S)-phenyl 4-benzyl-2-(4-methoxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydrooxazole-4-carboxylateの粗生成物を得た。1H NMRにて粗生成物を確認したところ、反応変換率は45%であり、エナンチオ選択性は97:3(94% ee)であった。得られた結果を表6にまとめて示す。
【実施例】
【0134】
【表6】
JP0006119022B2_000056t.gif
【実施例】
【0135】
実施例11
(合成例24)[式(S)-(B)で示される化合物の合成]
【化50】
JP0006119022B2_000057t.gif
式(1d)で示される化合物を用いてシクロペンチルメチルエーテル(CPME)溶媒中で12時間反応させることにより、反応温度の検討を行った。得られた結果を表7にまとめて示す。表7(entry 5)から分かるように、CPME溶媒中、-60℃で反応させた場合に、良好なエナンチオ選択性97:3(94% ee)で式(S)-(B)で示される化合物が得られることが明らかになった。
【実施例】
【0136】
【表7】
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【実施例】
【0137】
Ar置換したネジ蓋付き試験管に、式(A)で示される化合物 (38.9 mg, 0.10 mmol)、及びシクロペンチルメチルエーテル (1.0 mL)を入れ、-78 ℃に冷却し、式(1d)で示される(S)-2,6-dimethoxy-4-(pyridin-4-yl)-4,5-dihydro-3H-dinaphtho[2,1-c:1',2'-e]azepine(4.4 mg, 10.2 μmol)を加えて12時間攪拌した。4M HCl in 1,4-dioxane (1.0 mL)を加えて、エバポレータで溶媒を濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2: hexane/Et2O = 1/1(v/v))によって触媒を除き、式(S)-(B)で示される(S)-phenyl 4-benzyl-2-(4-methoxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydrooxazole-4-carboxylateの粗生成物を得た。1H NMRにて粗生成物を確認したところ、反応変換率は36%であり、エナンチオ選択性は94:6(88% ee)であった。得られた結果を表8にまとめて示す。
【実施例】
【0138】
【表8】
JP0006119022B2_000059t.gif
【実施例】
【0139】
実施例12
(合成例25)[式(S)-(B)で示される化合物の合成]
【化51】
JP0006119022B2_000060t.gif
式(1d)で示される化合物を用いてジイソプロピルエーテル(i-PrO)溶媒中で12時間反応させることにより、反応温度の検討を行った。得られた結果を表9にまとめて示す。
【実施例】
【0140】
【表9】
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【実施例】
【0141】
Ar置換したネジ蓋付き試験管に、式(A)で示される化合物 (38.6 mg, 0.10 mmol)、及びジイソプロピルエーテル (1.0 mL)を入れ、-78℃に冷却し、式(1d)で示され(S)-2,6-dimethoxy-4-(pyridin-4-yl)-4,5-dihydro-3H-dinaphtho[2,1-c:1',2'-e]azepine(4.4 mg, 10.2 μmol)を加えて12時間攪拌した。4M HCl in 1,4-dioxane (1.0 mL)を加えて、エバポレータで溶媒を濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiO2: hexane/Et2O = 1/1(v/v))によって触媒を除き、式(S)-(B)で示される(S)-phenyl 4-benzyl-2-(4-methoxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydrooxazole-4-carboxylateの粗生成物を得た。1H NMRにて粗生成物を確認したところ、反応変換率は10%以下となった。得られた結果を表10にまとめて示す。
【実施例】
【0142】
【表10】
JP0006119022B2_000062t.gif
【実施例】
【0143】
実施例13
(合成例26)[式(S)-(D)-1~(S)-(D)-11で示される化合物の合成]
【化52】
JP0006119022B2_000063t.gif
式(1d)で示される化合物を用いてトルエン溶媒中で-60℃で12時間反応させることにより、カーボネート部位(R)及び保護基(R)の検討を行った。得られた結果を表11にまとめて示す。また、式(S)-(D)-1~(S)-(D)-11で示される化合物のH-NMRチャートをそれぞれ図1~11に示す。なお、entry 8では、式(S)-(D)-8で示される化合物と未反応の原料化合物との混合物が得られたため、図8で示されるH-NMRチャートでは、式(S)-(D)-8で示される化合物に由来するピークだけではなく、原料化合物に由来するピークも観測された。
【実施例】
【0144】
【表11】
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【実施例】
【0145】
実施例14
(合成例27)[式(S)-(B)で示される化合物の合成]
【化53】
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式(1d)で示される化合物を用いてトルエン溶媒中で-60℃、12時間反応させることにより、触媒量の検討を行った。また、式(1d)で示される化合物を3mol%用いてトルエン溶媒中で-60℃で反応させる際の反応時間の検討を行った。得られた結果を表12にまとめて示す。
【実施例】
【0146】
【表12】
JP0006119022B2_000066t.gif
【実施例】
【0147】
実施例15
(合成例28)[式(S)-(F)-1~(S)-(F)-4で示される化合物の合成]
【化54】
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式(1d)で示される化合物を用いてトルエン溶媒中で-60℃で12時間反応させることにより、基質適用範囲(R)の検討を行った。得られた結果を表13にまとめて示す。また、式(S)-(F)-1~(S)-(F)-4で示される化合物のH-NMRチャートをそれぞれ図12~15に示す。なお、entry 2~4では、それぞれ式(S)-(F)-2~(S)-(F)-4で示される化合物と未反応の原料化合物との混合物が得られたため、図13~15で示されるH-NMRチャートでは、式(S)-(F)-2~(S)-(F)-4で示される化合物に由来するピークだけではなく、原料化合物に由来するピークも観測された。
【実施例】
【0148】
【表13】
JP0006119022B2_000068t.gif
【実施例】
【0149】
式(S)-(B)で示される化合物の物性データを以下に示す。
Colorless oil. Enantiomeric excess was determined by HPLC with Chiralcel OD-H column (hexane/iPrOH = 20/1 (v/v), flow rate = 0.525 mL/min, 40 °C), tR(R) 18.5 min and tR(S) 24.3 min, 89.9% ee; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.86-7.90 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.18-7.27 (m, 6H), 7.10-7.13 (m, 2H), 6.92-6.96 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (d. J = 13.6 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 13.6 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.6, 164.5, 163.6, 163.1, 150.2, 132.8, 130.2, 129.5, 128.3, 127.6, 126.5, 121.1, 117.2, 114.2, 77.5, 55.5, 40.2.
図面
【図1】
0
【図2】
1
【図3】
2
【図4】
3
【図5】
4
【図6】
5
【図7】
6
【図8】
7
【図9】
8
【図10】
9
【図11】
10
【図12】
11
【図13】
12
【図14】
13
【図15】
14