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ガンボジェニック酸誘導体及びその調製方法と使用

国内特許コード P150011720
掲載日 2015年3月30日
出願番号 特願2014-541517
公表番号 特表2015-502348
出願日 平成24年9月28日(2012.9.28)
公表日 平成27年1月22日(2015.1.22)
国際出願番号 CN2012082306
国際公開番号 WO2013107189
国際出願日 平成24年9月28日(2012.9.28)
国際公開日 平成25年7月25日(2013.7.25)
優先権データ
  • 201210014980.1 (2012.1.18) CN
発明者
  • ▲陳▼万涛
  • 王旭
  • ▲張▼志愿
  • ▲張▼▲陳▼平
  • 毛力
  • ▲張▼▲萍▼
  • 徐▲駸▼
  • ▲厳▼明
  • ▲張▼建▲軍▼
  • 潘▲勁▼松
  • 呂燕
  • ▲デン▼▲栄▼欣
  • 邱蔚六
出願人
  • 上海交通大学医学院付属第九人民医院
発明の名称 ガンボジェニック酸誘導体及びその調製方法と使用
発明の概要 本発明は、ガンボジェニック酸誘導体、前記ガンボジェニック酸誘導体の塩、及び前記ガンボジェニック酸誘導体の調製方法と抗腫瘍薬における使用を提供し、前記ガンボジェニック酸誘導体は、構造式(I)又は(II)で示される構造を有する。本発明が提供するガンボジェニック酸誘導体は、ガンボジェニック酸と比べて、より良い抗腫瘍活性を有する。
【選択図】図1
従来技術、競合技術の概要



人の寿命の延長、及び生活飲食習慣の変化に伴って、がん患者が年々に増えている。WHOデータにより、がんは既に人類の主な致死性疾患の一つになり、がん患者が増えつつあることが分かる。がんは死亡の原因として、2008年に13.8%を占め、2015年に15%以上を占めることが見積もられる。





現在、臨底上に悪性腫瘍を治療する主な手段は、手術、放射線治療、化学療法の単独使用又は組み合わせである。近年、悪性腫瘍の化学療法の進展は、腫瘍患者の生存時間を顕著に延長させたが、腫瘍細胞の高異質性と多剤耐性の発生に面して、従来の抗腫瘍薬はやはり臨底のニーズに応えることができない。細胞毒性薬は、化学療法薬の主な組成部分として、腫瘍治療において非常に重要な役割を果たしている。今まで、このような薬物は相変わらず抗腫瘍薬の主な市場を占めて、これらの中には、天然生成物から得られた化学療法薬、例えばパクリタキセル類薬物等が含まれ、その治療効果が明らかであるので、よく臨底に用いられる抗がん薬物になっている。





しかし、細胞毒性化学療法薬を長期間使用すると、腫瘍の多剤耐性を引き起こし、このような薬物の治療効果を大幅に低減させ、医者も薬物の投与量を増加することで治療効果を高めることしかできず、薬物の使用の安全性を低減した。これは、細胞毒性薬は、腫瘍細胞を殺すと同時に、正常な細胞をも殺し、不良反応が出るためである。全ての細胞毒薬物は、通常、薬効用量で、患者に不良反応をもたらすとともに、薬物の投与量の増加につれて、不良反応が倍増する。したがって、化学療法薬の最大使用量は厳格に制限されている。言い換えれば、細胞毒性化学療法薬に対する化学療法耐性が生じると、投与量を増加することで治療効果を高めることは無理であり、唯一の可能な方法は別の有効な化学療法薬に変更することである。これは、臨底医者が選択して使用できるようにより多くの有効な化学療法薬を研究して開発する必要があるが、残念なことに、今まで、開発された有効な悪性腫瘍化学療法薬はそれほど多くない。





新規で有效な抗腫瘍薬を研究して開発することは、悪性腫瘍の基礎と臨底の研究分野における最も切実な任務の一つに間違いない。





藤黄(Gamboge)は、藤黄の本の黄色の樹脂であり、インド、ベトナム等の地方に産して、国内の産地は雲南、湖南、湖北の辺りにあり、絵画用の黄色の顔料とすることができる。明代の李時珍著の『本草綱目 草七 藤黄』には、「今、画家が用いる藤黄は、全て煎じられてなるものである。」と記載されており、藤黄は、漢方薬において、腫瘍の生長を抑制し、難治性の癰の生長を抑制する働きを有する漢方薬である。ガンボジェニック酸(構造式(Xで示される。)、数字は炭素の位置の順序の番号を表す)は、藤黄における有効な成分の一つである。研究によると、ガンボジェニック酸は、エクスビボとインビボで悪性腫瘍の生長を抑制し、腫瘍細胞の死滅を誘導し、多種の腫瘍に対して強い抗腫瘍活性を示し、抗腫瘍スペクトルが広く悪性腫瘍細胞に選択的に作用するという特徴を持つことが既に報道されている。








1991年に、曲宝璽ら(中国腫瘍臨底、1991年第18巻第1期、第50ページ)は、実験研究によって、ガンボジェニック酸は、抗がんスペクトルが広く毒性が低い特徴を持ち、S180、ARS腹水がん、白血病P388、Lewis肺がんと肺腺がんLa795等の固形がんに対して良い抑制作用を持ち、がんの転移に対しても顕著な抑制効果を持つことが分かった。そして、ガンボジック酸(藤黄から抽出されるもう一つの抗腫瘍成分である。)と比較すると、ガンボジェニック酸は、マウス白血病L1210に対する抑制作用がより強く、最高の生存期間延長率がガンボジック酸の2.45倍である。。ガンボジェニック酸のL1210白血病細胞の周期への影響の研究結果から分かるように、ガンボジェニック酸(点滴静注、10mg/kg)は、S期の細胞を減少させ、G期の細胞を増加させることができ、ガンボジェニック酸がG-S期の細胞の進行を抑制することができることを説明した。





程卉ら(漢方薬、2008年、第39巻第2期、第236ページ)はMTT方法にてガンボジェニック酸の多種類の悪性腫瘍細胞の増殖に対する抑制作用を観察した結果、ガンボジェニック酸が、ヒト結腸がん細胞(HCT-8)、ヒト肝がん細胞(BEL-7402)、ヒト胃がん細胞(BGC-823)、ヒト非小細胞肺がん細胞(A549)とヒト卵巣がん細胞(A2780)の増殖に対して顕著な抑制作用を持つことが分かる。





ガンボジェニック酸は、よく見られる漢方薬である藤黄の有效成分として、豊富な源があり、抽出プロセスが簡単で、コストが安価であり、これらの要素によって、抗腫瘍治療薬としてガンボジェニック酸を開発することは広い前景がある。





特許CN1718183Aに開示されているガンボジェニック酸製剤は、ヒト肝がんBEL-7402、ヒト肝がん7721、ヒト乳腺がんMCF-7とヒト子宮頸がんHela細胞のいずれかに対しても抑制作用を有し、そのうち、ヒト肝がん細胞がもっとも敏感である。特許CN1718184Aに開示されているガンボジェニック酸複合物について、ガンボジェニック酸をモロキシジン、アマンタジン、シタラビン、マトリン等の抗腫瘍薬と組み合わせて用い、肝がん、腸がん、肺がん等の腫瘍を治療する面で効果がより顕著であり、刺激性と毒性が共に低減される。特許CN101947204Aに開示されているガンボジェニック酸固体脂質ナノ粒子について、ガンボジェニック酸を固体ナノ粒子として、生物学的利用能を高め、刺激性を低減し、薬効時間を延長した。





現在臨底に用いられる薬物と比較すると、天然生成物のガンボジェニック酸はまだ、生成物の活性が強くなく、安全用量のウィンドウ(window)が狭い等の欠点があり、その開発と使用を制限した。したがって、ガンボジェニック酸の活性を高め、製薬性を強めるように、ガンボジェニック酸に構造変更と修飾を行う必要が十分にある。

産業上の利用分野



本発明は、抗腫瘍薬、及びその調製方法と使用に関して、特に、ガンボジェニック酸誘導体、及びその調製方法と使用に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
構造式(I)又は(II)で示される分子構造を有することを特徴とする、ガンボジェニック酸誘導体。




ただし、
Aは、-CO-又は-HC(OH)-である。
は、水素;直鎖又は分岐鎖のC~C10のアルキル;C~Cのシクロアルキル;アリール又はC~C10アルキル置換アリール;ヘテロアリール;C~C10アルキル置換アシル又はアリール置換アシルといった置換基から選ばれるいずれか一種である。
は、水素;C~C10アルキル置換アシル又はアリール置換アシルといった置換基から選ばれるいずれか一種である。Rは、水素;直鎖又は分岐鎖のC~C10のアルキル;C~Cのシクロアルキル;直鎖又は分岐鎖のC~C10のアルケニル又はC~C10のシクロアルケニル;フェニル又はC~C10アルキル置換フェニル;C~Cのアルキニル;直鎖又は分岐鎖アルキルアミノ、直鎖又は分岐鎖アルケニルアミノを含む第二級アミノ基含有求核試薬;アリールアミノ又はアリールアルキルアミノ、アルキニルアミノと、α,β-不飽和ケトンとが付加して得られるアミンといった置換基から選ばれるいずれか一種である。
は、
-OR


又は


から選ばれるいずれかである。
ただし、Rは、水素;直鎖又は分岐鎖のC~C10のアルキル、又は、オキシ、ハロゲン、C~C10アルコキシ、アルカノイルオキシ、C~C10アルコキシアシル、アリールオキシのうちのいずれか1~3個の置換基を有するアルキル;C~Cのシクロアルキル;1、2又は3個のヘテロ原子で置換されたC~C10のアルキル;アリールで置換されたC~C10アルキル、及び、アシル、-OCHO-、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、アリール、C~Cシクロアルキル、C~C10アルキル、ヒドロキシ、アシルオキシ、C~C10アルコキシのうちのいずれか1~3個の置換基を有するアリールで置換されたC~C10アルキルを含むアリールアルキル;ヘテロアリールで置換されたC~C10アルキル、及び、ヘテロアリール、C~C10アルキル、アリールアルキル、C~Cシクロアルキル、C~C10アルコキシカルボニル、カルバモイル、アリール、Cアミノアシル及びCアミノアシルのうちのいずれか1個の置換基を有するヘテロアリールで置換されたC~C10アルキルを含むヘテロアリールアルキル;直鎖又は分岐鎖のC~C10のアルケニル、又は、オキシ、ハロゲン、芳香環基、アリールアルキル、C~C10アルコキシ、アルカノイルオキシ、アミド基、C~Cアミノアシル、C~C10アルコキシアシル、アリールオキシ及びヘテロ原子を1、2又は3個含むC~C10ヘテロアルキルのうちのいずれか1~3個の置換基を有するアルケニル;C~C10のシクロアルケニル;C~C10のアルキニル、又は、オキシ、ハロゲン、芳香環基、アリールアルキル、C~C10アルコキシ、アルカノイルオキシ、アミド基、C~Cアミノアシル、C~C10アルコキシアシル、アリールオキシ及びヘテロ原子を1、2又は3個含むC~C10ヘテロアルキルのうちのいずれか1~3個の置換基を有するアルキニルといった基から選ばれる1個である。
とRは、それぞれ、水素;直鎖又は分岐鎖のC~C10のアルキル、又は、オキシ、ハロゲン、C~C10アルコキシ、アルカノイルオキシ、C~C10アルコキシアシル、アリールオキシのうちのいずれか1~3個の置換基を有するC~C10アルキル;C~Cのシクロアルキル;1、2又は3個のヘテロ原子で置換されたC~C10のアルキル;アリールで置換されたC~C10アルキル、及び、アシル、-OCHO-、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、アリール、C~Cシクロアルキル、C~C10アルキル、ヒドロキシ、アシルオキシ、C~C10アルコキシのうちのいずれか1~3個の置換基を有するアリールで置換されたC~C10アルキルを含むアリールアルキル;ヘテロアリールで置換されたC~C10アルキル、及び、ヘテロアリール、C~C10アルキル、アリールアルキル、C~Cシクロアルキル、C~C10アルコキシカルボニル、カルバモイル、アリールとC~Cアミノアシルのうちのいずれか一個の置換基を有するヘテロアリールで置換されたC~C10アルキルを含むヘテロアリールアルキル;直鎖又は分岐鎖のC~C10のアルケニル、又は、オキシ、ハロゲン、芳香環基、アリールアルキル、C~C10アルコキシ、アルカノイルオキシ、アミド基、C~Cアミノアシル、C~C10アルコキシアシル、アリールオキシ及びヘテロ原子を1、2又は3個含むC~C10ヘテロアルキルのうちのいずれか1~3個の置換基を有するアルケニル;C~C10のシクロアルケニル;C~C10のアルキニル、又は、オキシ、ハロゲン、芳香環基、アリールアルキル、C~C10アルコキシ、アルカノイルオキシ、アミド基、C~Cアミノアシル、C~C10アルコキシアシル、アリールオキシ及びヘテロ原子を1、2又は3個含むC~C10ヘテロアルキルのうちのいずれか1~3個の置換基を有するアルキニルといった置換基から選ばれるいずれか一種である。
s、tは、いずれも正整数であり、且つ、sとtの和は2~10の自然数である。
mは、0、1、2又は3であり、環におけるR置換基の数を表す。
nは、0、1、2又は3であり、環におけるBの数を表す。Bは、炭素、窒素又は酸素である。
Xは、炭素であり、R、RはRと同様な基であるか、カルボニル、イミド基、ニトロソ、イソニトロソである。又は、Xは、第3級窒素であり、Rは、酸素であり、Xとともに窒素酸化物を形成する。
且つ、構造式(I)におけるR、R、R、Rは同時に水素であることはない。

【請求項2】
構造式(III)、(IV)又は(V)で示される構造を有することを特徴とする、請求項1に記載のガンボジェニック酸誘導体。






ただし、構造式(III)において、R、R、Rは同時に水素であることはない。構造式(V)において、R、R、Rは同時に水素であることはない。

【請求項3】
は、水素;メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;ブチル;イソブチル;t-ブチル;へキシル;オクチル;オキシ、ハロゲン、C~C10アルコキシ、アルカノイルオキシ、C~C10アルコキシアシル、アリールオキシのうちのいずれか1~3個の置換基を有するC~C10アルキル;シクロへキシル;シクロペンチル;シクロプロピル;-CHCHOCHCH;-CHCHOCHCHOCHCH;-CHCHNHCH;-OCHO-、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシ、-CHCHN(CHCH;-CHCHOCHCHNCH;ベンジル;フェネチル;フェニルプロピル;テトラヒドロピロリル;ペピリジル;モルホリノ;-CHCHOCHCHOCHNHCH;-CHCHNHCHCH;-CH(N-エチルテトラヒドロピロール)、-CHC(CH)CHN(CH);アシル、アリール、C~Cシクロアルキル、C~C10アルキル、ヒドロキシ、アシルオキシ、C~C10アルコキシのうちのいずれか1~3個の置換基を有するアリールで置換されたC~C10アルキル;ヘテロアリールで置換されたC~C10アルキル、及び、ヘテロアリール、C~C10アルキル、アリールアルキル、C~Cシクロアルキル、C~C10アルコキシカルボニル、カルバモイル、アリールとC~Cアミノアシルのうちのいずれか一個の置換基を有するヘテロアリールで置換されたC~C10アルキルを含むヘテロアリールアルキル;直鎖又は分岐鎖のC~C10のアルケニル、又は、オキシ、ハロゲン、芳香環基、アリールアルキル、C~C10アルコキシ、アルカノイルオキシ、アミド基、C~Cアミノアシル、C~C10アルコキシアシル、アリールオキシ及びヘテロ原子を1、2又は3個含むC~C10ヘテロアルキルのうちのいずれか1~3個の置換基を有するアルケニル;C~C10のシクロアルケニル;C~C10のアルキニル、又は、オキシ、ハロゲン、芳香環基、アリールアルキル、C~C10アルコキシ、アルカノイルオキシ、アミド基、C~Cアミノアシル、C~C10アルコキシアシル、アリールオキシ及びヘテロ原子を1、2又は3個含むC~C10ヘテロアルキルのうちのいずれか1~3個の置換基を有するC~C10アルキニルといった基から選ばれるいずれか一個であることを特徴とする、請求項1に記載のガンボジェニック酸誘導体。

【請求項4】
とRは、それぞれ、水素;メチル;エチル;プロピル;イソプロピル;ブチル;イソブチル;t-ブチル;へキシル;オクチル;ヒドロキシ、アミノ、C~C10アルキルアミノ、オキシ、ハロゲン、C~C10アルコキシ、アルカノイルオキシ、C~C10アルコキシアシル、アリールオキシのうちのいずれか1~3個の置換基を有するC~C10アルキル;シクロへキシル;シクロペンチル;シクロプロピル;ベンジル;フェネチル;フェニルプロピル;-CHCHOCHCH;-CHCHOCHCHOCHCH;-CHCHNHCH;-CHCHN(CHCH;-CHCHOCHCHNCH;-CHCHOCHCHOCHNHCH;-CH(N-エチルテトラヒドロピロール);テトラヒドロピロリル;ペピリジル;モルホリノ;-CHCHNHCHCH;-CHC(CH)CHN(CH);アシル、-OCHO-、ハロゲン、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシアリール、C~Cシクロアルキル、C~C10アルキル、ヒドロキシ、アシルオキシ、C~C10アルコキシのうちのいずれか1~3個の置換基を有するアリールで置換されたC~C10アルキル;ヘテロアリールで置換されたC~C10アルキル、及び、ヘテロアリール、C~C10アルキル、アリールアルキル、C~Cシクロアルキル、C~C10アルコキシカルボニル、カルバモイル、アリールとC~Cアミン酸基のうちのいずれか一個の置換基を有するヘテロアリールで置換されたC~C10アルキルを含むヘテロアリールアルキル;直鎖又は分岐鎖のC~C10のアルケニル、又は、オキシ、ハロゲン、芳香環基、アリールアルキル、C~C10アルコキシ、アルカノイルオキシ、アミド基、C~Cアミノアシル、C~C10アルコキシアシル、アリールオキシ及びヘテロ原子を1、2又は3個含むC~C10ヘテロアルキルのうちのいずれか1~3個の置換基を有するアルケニル;C~C10のシクロアルケニル;C~C10のアルキニル、又は、オキシ、ハロゲン、芳香環基、アリールアルキル、C~C10アルコキシ、アルカノイルオキシ、アミド基、C~Cアミノアシル、C~C10アルコキシアシル、アリールオキシ及びヘテロ原子を1、2又は3個含むC~C10ヘテロアルキルのうちのいずれか1~3個の置換基を有するC~C10アルキニルといった置換基から選ばれるいずれか一種であることを特徴とする、請求項1に記載のガンボジェニック酸誘導体。

【請求項5】
は、水素、ホルミル、アセチル、カルバモイル、ベンゾイル、ベンゾイルフェニルアセチルといった置換基のうちのいずれか一種であることを特徴とする、請求項1に記載のガンボジェニック酸誘導体。

【請求項6】
は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、へキシル、オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘブチル、ベンジル、フェネチル、フラニル、ピラニル、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ホルミル、アセチル、カルバモイル、ベンゾイル、ベンゾイルフェニルアセチルといった置換基のうちのいずれか一種であることを特徴とする、請求項1に記載のガンボジェニック酸誘導体。

【請求項7】
Rは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、へキシル、オクチル、シクロへキシル、シクロペンチル、エテニル、ブテニル、ヘキセニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、フェニル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ブチニル、ヘキシニル、モルホリノ、ペピリジル、ピペラジルといった置換基のうちのいずれか一種であることを特徴とする、請求項1に記載のガンボジェニック酸誘導体。

【請求項8】
は、好ましくは


又は


から選ばれることを特徴とする、請求項1に記載のガンボジェニック酸誘導体。
ただし、Rは、Rに定義される置換基と同様な置換基、カルボニル、イミド基、ニトロソ、イソニトロソといった基のうちのいずれか1個である。
mは、0、1、2又は3である。
Bは、窒素、炭素又は酸素である。
nは、0、1、2又は3である。
は、Rと同様な基であるか、酸素であり、Xとともに窒素酸化物を形成する。

【請求項9】
無機酸、有機酸、無機アルカリ又は有機アルカリと共に形成された塩であることを特徴とする請求項1に記載のガンボジェニック酸誘導体の塩。

【請求項10】
ガンボジェニック酸又は構造式(VI)のガンボジェニック酸誘導体には、RとRを導入して、構造式(VII)で示されるガンボジェニック酸誘導体を調製する工程を含むことを特徴とするガンボジェニック酸誘導体の調製方法。



【請求項11】
構造式(VII)で示されるガンボジェニック酸誘導体のC位の炭素におけるカルボニルを還元して構造式(VIII)で示されるガンボジェニック酸誘導体を調製すること、および/又はROH、RNH又は


とエステル化又は酸化して、構造式(III)で示されるガンボジェニック酸誘導体を調製することを特徴とする、ガンボジェニック酸誘導体の調製方法。



【請求項12】
ガンボジェニック酸、又は構造式(VII)で示されるガンボジェニック酸誘導体、又は構造式(VIII)で示されるガンボジェニック酸誘導体を原料として、アルカリ条件下で、過酸化剤と反応して、CとC10位の炭素の間の二重結合を酸化して、構造式(II)で示されるガンボジェニック酸誘導体を生成することを特徴とする、ガンボジェニック酸誘導体の調製方法。

【請求項13】
有機銅試薬RCuは、ガンボジェニック酸、又は構造式(VII)で示されるガンボジェニック酸誘導体、又は構造式(VIII)で示されるガンボジェニック酸誘導体のCとC10位の炭素の間の二重結合に1,4-付加して、構造式(I)で示されるガンボジェニック酸誘導体を生成することを特徴とする、ガンボジェニック酸誘導体の調製方法。

【請求項14】
活性成分が請求項1に記載のガンボジェニック酸誘導体を含む、抗腫瘍薬。
国際特許分類(IPC)
Fターム
画像

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JP2014541517thum.jpg
出願権利状態 公開
分野
  • 化学;冶金
  • 生活必需品
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