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ヘテロアリール(アルキル)ジチオカルバメート化合物、その調製方法及び使用

国内特許コード P150011762
掲載日 2015年3月30日
出願番号 特願2013-505324
公表番号 特表2013-530130
出願日 平成23年4月21日(2011.4.21)
公表日 平成25年7月25日(2013.7.25)
国際出願番号 CN2011073118
国際公開番号 WO2011131135
国際出願日 平成23年4月21日(2011.4.21)
国際公開日 平成23年10月27日(2011.10.27)
優先権データ
  • 201010152113.5 (2010.4.21) CN
発明者
  • リー
  • ルンタオ
  • ゴーァ
  • ゾーメイ
  • ツゥイ
  • ジーンローン
  • スゥン
  • シャンイー
  • ワン
  • チョンチーン
  • ヤン
  • シュイ
出願人
  • 北京大学
発明の名称 ヘテロアリール(アルキル)ジチオカルバメート化合物、その調製方法及び使用
発明の概要 一般式(I)で表されるヘテロアリール(アルキル)ジチオカルバメート化合物又はその薬学的な塩、それらの調製方法、及び抗腫瘍薬を調製するためのそれらの使用が開示される。式中、各置換基は本明細書に規定されるようなものである。化合物は、抗腫瘍剤として有用であり、好ましくは乳がん、肝がん、非小細胞肺がん、胃がん、結腸がん、白血病又は鼻腔がんの治療用の薬物の調製に有用である新規のチロシンキナーゼ阻害剤である。
【化1】



従来技術、競合技術の概要 上皮成長因子受容体(ErbB)ファミリーは、チロシンキナーゼのI型ファミリーに属しており、4つの成員を有する:ErbB-1(EGFR)、ErbB-2(HER-2)、ErbB-3及びErbB-4。膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、肺がん等の腫瘍細胞において、EGFR及びHER-2の両方が過剰発現され、固形腫瘍がそれらの過剰発現と密接に関係していることが、研究により実証されている。そのためここ数年、標的としてEGFR及びHER-2を用いた抗腫瘍薬の研究が大いに注目されている。

これまでに知られているEGFR阻害剤及びHER-2阻害剤には、主に5つの構造タイプが含まれている:4-アミノキナゾリン、4-アミノ-3-シアノキノリン、ベンザルマロノニトリル、サリチルアミド及びピロロトリアジン。これら5つの構造タイプの中で、特許文献1及び特許文献2及び特許文献3で開示された化合物のように、4-アミノキナゾリン及び4-アミノ-3-シアノキノリンが最も研究されている。強い抗腫瘍活性を有する多様な化合物が見出されており、それらの一部が臨床的に用いられている。

ジチオカルバメート化合物は、別のタイプの抗腫瘍化合物であり、特許文献4は、一連のジチオカルバメート化合物を開示している:

【化1】




(式中、Rはシクロアルキル、アリール又はベンゾピロリル、ベンゾフリル、又はベンゾチエニルである)。この化合物は抗腫瘍薬として使用することができる。Runtao Li et al.は、特許文献5、特許文献6及び特許文献7において、R及びRが異なるタイプである多様なかかる化合物を開示している。

従来技術におけるジチオカルバメート化合物の研究結果、及び多くの実験を通した上皮成長因子受容体阻害剤(EGFR阻害剤)の研究開発によって、本発明者らは、新規の構造、強い活性、高い選択性及び低い毒性を有する一連の上皮成長因子受容体阻害剤を開発した。

産業上の利用分野 本発明は、新規のタイプのヘテロアリール(アルキル)ジチオカルバメート化合物、その調製方法及び使用に関し、本発明の化合物は新規のタイプのチロシンキナーゼ阻害剤であり、抗腫瘍薬として使用することができる。

特許請求の範囲 【請求項1】
一般式(I)で表されるジチオカルバメート化合物:

【化1】



(式中、
Aは、窒素、酸素及び硫黄から選択される1つ又は複数のヘテロ原子を有する、置換した又は置換していない五員環又は六員環の複素環基であり、該複素環基はハロゲン、C~4アルキル、C1~4アルコキシ、フェニル、フェノキシ、フリル、モルホリニル/モルホリノ、C1~6アルキルアミド及びC1~4アルコキシカルボニルから選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、該複素環基がピリジルである場合、かかるピリジルはベンゼン基又は複素環基と結合していてもよく、かかる結合するベンゼン基又は複素環基は置換されていないか、又はC1~4アルキルで置換されており、
は、H、フェニル又はC1~4アルキルであり、
は、H若しくはC1~4アルキルであり、
は、シアノ、ボロノ、C1~4アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、ベンジルスルフィニル若しくはC1~4アルキルスルフィニルであるか、又は
とRとが結び付き、窒素原子及び硫黄原子を含有する飽和若しくは不飽和の五員環若しくは六員環の複素環基を形成し、該複素環基は置換されていないか、若しくは1つ若しくは複数のヒドロキシ若しくはC1~4アルキルで置換されており、
mは0~3の整数である)又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項2】
前記基Aが、置換した又は置換していない複素環基であり、該複素環基がピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル又はオキサジアゾリルから選択され、好ましくは該基Aが、置換した若しくは置換していないピリジル、又はベンゼン環若しくはモルホリン環と結合したピリジルであり、該結合するベンゼン環又はモルホリン環は置換されていないか、又はメチルで置換されている、請求項1に記載の化合物。

【請求項3】
前記C1~4アルキルがメチルであり、前記C1~4アルコキシがメトキシであり、前記C1~4アルコキシカルボニルがメトキシカルボニルであり、かつ/又は前記C1~6アルキルアミドがペンチルアミドである、請求項2に記載の化合物。

【請求項4】
前記R基がシアノである、請求項3に記載の化合物。

【請求項5】
前記化合物が以下のものである、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物:
3-(フラン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-1,3-チアジナン-2-チオン(化合物1)、
2-(メトキシカルボニル)エチル(フラン-2-イルメチル)ジチオカルバメート(化合物2)、
2-シアノエチル(フラン-2-イルメチル)ジチオカルバメート(化合物3)、
3-(フラン-2-イルメチル)-4-ヒドロキシ-4,5-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,3-チアジン-2-チオン(化合物4)、
2-スルファモイルエチル(フラン-2-イルメチル)ジチオカルバメート(化合物5)、
2-ボロノエチル(フラン-2-イルメチル)ジチオカルバメート(化合物6)、
2-(メチルスルフィニル)エチル(フラン-2-イルメチル)ジチオカルバメート(化合物7)、
2-(ベンジルスルフィニル)エチル(フラン-2-イルメチル)ジチオカルバメート(化合物8)、
4-ヒドロキシ-3-(ピリジン-3-イルメチル)-1,3-チアジナン-2-チオン(化合物9)、
2-(メトキシカルボニル)エチル(ピリジン-3-イルメチル)ジチオカルバメート(化合物10)、
2-シアノエチル(ピリジン-3-イルメチル)ジチオカルバメート(化合物11)、
4-ヒドロキシ-4,5-ジメチル-3-(ピリジン-3-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,3-チアジン-2-チオン(化合物12)、
2-スルファモイルエチル(ピリジン-3-イルメチル)ジチオカルバメート(化合物13)、
2-ボロノエチル(ピリジン-3-イルメチル)ジチオカルバメート(化合物14)、
2-(メチルスルフィニル)エチル(ピリジン-3-イルメチル)ジチオカルバメート(化合物15)、
2-(ベンジルスルフィニル)エチル(ピリジン-3-イルメチル)ジチオカルバメート(化合物16)、
2-シアノエチル[(4-ピバルアミドピリジン-3-イル)メチル]ジチオカルバメート(化合物17)、
2-シアノエチル(キノリン-3-イルメチル)ジチオカルバメート(化合物18)、
2-シアノエチル[2-(ピリジン-3-イル)エチル]ジチオカルバメート(化合物19)、
2-シアノエチル[(2-メトキシピリジン-3-イル)メチル]ジチオカルバメート(化合物20)、
2-シアノエチル[(6-メトキシカルボニルピリジン-3-イル)メチル]ジチオカルバメート(化合物21)、
2-シアノエチル[(4,6-ジメチルピリジン-3-イル)メチル]ジチオカルバメート(化合物22)、
2-シアノエチル[(5-メトキシピリジン-3-イル)メチル]ジチオカルバメート(化合物23)、
2-シアノエチル[(5-ブロモピリジン-3-イル)メチル]ジチオカルバメート(化合物24)、
2-シアノエチル{[6-(フラン-2-イル)ピリジン-3-イル]メチル}ジチオカルバメート(化合物25)、
2-シアノエチル[(4-メチル-3,4,4a,8a-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イル)メチル]ジチオカルバメート(化合物26)、
2-シアノエチル[(6-フェノキシピリジン-3-イル)メチル]ジチオカルバメート(化合物27)、
2-シアノエチル(ピリジン-4-イルメチル)ジチオカルバメート(化合物28)、
2-シアノエチルN-メチル-(ピリジン-3-イルメチル)ジチオカルバメート(化合物29)、
2-シアノエチルピリジン-3-イルジチオカルバメート(化合物30)、
2-シアノエチル[フェニル(ピリジン-3-イル)メチル]ジチオカルバメート(化合物31)、
2-シアノエチル[1-(ピリジン-3-イル)エチル]ジチオカルバメート(化合物32)、
2-シアノエチル[(6-メトキシピリジン-3-イル)メチル]ジチオカルバメート(化合物33)、
2-シアノエチル[(4-メチル-2-フェニルオキサゾール-5-イル)メチル]ジチオカルバメート(化合物34)、
2-シアノエチル[(5-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]ジチオカルバメート(化合物35)、
2-シアノエチル(ピリミジン-5-イルメチル)ジチオカルバメート(化合物36)、
2-シアノエチル[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]ジチオカルバメート(化合物37)、
2-シアノエチル(チアゾール-2-イルメチル)ジチオカルバメート(化合物38)、
2-シアノエチル(ピラジン-2-イルメチル)ジチオカルバメート(化合物39)、
2-シアノエチル[(5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル]ジチオカルバメート(化合物40)、
2-シアノエチル[(2-モルホリノピリミジン-5-イル)メチル]ジチオカルバメート(化合物41)、
2-シアノエチル[3-(ピリジン-3-イル)プロピル]ジチオカルバメート(化合物42)、
2-シアノエチル(ピリジン-3-イルメチル)ジチオカルバメートヒドロクロライド(化合物43)、
2-シアノエチル[2-(ピリジン-3-イル)エチル]ジチオカルバメートヒドロクロライド(化合物44)、
2-シアノエチル[(5-フェニル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メチル]ジチオカルバメート(化合物45)、
2-シアノエチル[(1H-ピロール-2-イル)メチル]ジチオカルバメート(化合物46)、及び
2-(ブトキシカルボニル)エチル(ピリジン-3-イルメチル)ジチオカルバメート(化合物47)。

【請求項6】
請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、該方法が初めに、以下の経路:

【化2】



(ここで一般式(I)及び一般式(II)における各基は請求項1~5に規定されるようなものである)に従って一般式(I)の化合物を調製することを含み、
必要に応じて、該化合物の薬学的に許容可能な塩を化学分野の日常的な塩生成プロセスに従って調製することができる、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を調製する方法。

【請求項7】
請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、前記一般式(I)の化合物の基Aが、置換した又は置換していないピリジルであり、Rはシアノである場合、かかる化合物を、以下の経路:

【化3】



(ここで基Rは前記基Aの置換基であり、該置換基はハロゲン、C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、フェニル、フェノキシ、フリル、オキサジニル、アミド及びC1~4アルコキシカルボニルから選択される1つ若しくは複数の基、又は前記ピリジルと結合したモルホリン環若しくはベンゼン環である)に従って調製することができ、
必要に応じて、該化合物の薬学的に許容可能な塩を化学分野の日常的な塩生成プロセスに従って調製することができる、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を調製する方法。

【請求項8】
活性成分として、治療上有効な量の請求項1~5のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含有し、任意で1つ又は複数の医薬担体を含有する医薬組成物であって、好ましくは該医薬組成物における該活性成分の含量が、該組成物の総重量の0.5%~99%であり、該医薬担体の含量が、該組成物の総重量の1%~99.5%である、医薬組成物。

【請求項9】
前記組成物が経口投与又は非経口投与用の形態に配合され、非経口投与用の形態が、注射投与、局所投与、吸入投与、直腸投与又は埋め込みによる投与用の形態を含み、経口投与用の形態が、錠剤、カプセル、顆粒又は薬学的に許容可能な液体製剤であり、好ましくは該錠剤は、フィルムコーティング形態、腸溶性形態、持続放出形態又は定量放出形態である、請求項8に記載の医薬組成物。

【請求項10】
チロシンキナーゼ阻害剤の調製のための請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物又は請求項8若しくは9に記載の医薬組成物の使用であって、該チロシンキナーゼ阻害剤が抗腫瘍薬であり、好ましくは該抗腫瘍薬が、乳がん、肝がん、非小細胞肺がん、胃がん、直腸がん、白血病又は鼻腔がんを治療するのに使用される、チロシンキナーゼ阻害剤の調製のための請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物又は請求項8若しくは9に記載の医薬組成物の使用。
国際特許分類(IPC)
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出願権利状態 公開
分野
  • 化学;冶金
  • 生活必需品
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