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シアル酸(α-(2→6))-D-ピラノース誘導体及びその合成方法と応用

国内特許コード P150011763
掲載日 2015年3月30日
出願番号 特願2013-512727
公表番号 特表2013-532135
登録番号 特許第5815687号
出願日 平成23年4月8日(2011.4.8)
公表日 平成25年8月15日(2013.8.15)
登録日 平成27年10月2日(2015.10.2)
国際出願番号 CN2011000610
国際公開番号 WO2011153815
国際出願日 平成23年4月8日(2011.4.8)
国際公開日 平成23年12月15日(2011.12.15)
優先権データ
  • 201010202388.5 (2010.6.9) CN
発明者
  • 葉 新山
  • 楊 帆
  • 鄭 秀静
出願人
  • 北京大学
発明の名称 シアル酸(α-(2→6))-D-ピラノース誘導体及びその合成方法と応用
発明の概要 本発明はN-アシル基修飾のシアル酸 (α-(2→6))-D-アミノ基ピラノース誘導体及びその合成方法と応用を開示した。本発明において、D-ガラクトース(ブドウ糖)とシアル酸を原料として、式(I)に示すシアル酸 (α-(2→6))-D-アミノ基ピラノース誘導体を合成するとともに、当該誘導体とキャリヤータンパク質或ポリペプチドとをカップリングすることによって糖蛋白(糖ペプチド)複合物が得られた。本発明の化合物の構造において、誘導されたアシル基はアセチル基に代わり、構造が新規で、抗腫瘍のワクチンの面でかなり良好な活性が現れた。
【選択図】式(I)
従来技術、競合技術の概要



近年に、糖抗原に基づく腫瘍に抗するワクチンは、次第に検討のホットスポットになりつつある(Keding、S. Carbohydrate vaccines. Chem. Eng. News. 2004、82、31-35.)。そのうちに、抗原STnは、シアル酸を含有する二糖構造であり、人類の乳癌、結直腸癌、卵巣癌、立腺癌によく表現し、正常の組織の中では、珍しく表現しているので(Holmberg、L. Expert Rev. Vaccines 2004、3、655-663.)、腫瘍免疫療法の重要な標的になる。カナダBiomira会社は、結直腸癌と乳癌の転移を予防するために、これに基づき、STn-KLH(キーホールリンペットヘモシアニン)カップリング物Theratope(以降にMerkによって買収された)を開発した。しかしながら、III期臨床試験を行った時に、Theratopeを単独に使用した場合、疾患の進展時間と総体生存率を向上させることが不可である一方、それをホルモンと共同で使用する場合のみ、疾患の進展時間を向上させ、5.8カ月から8.3カ月に高めることができることが明らかに分かった。Theratopeにおける腫瘍に抗する活性はホルモンの存在に依存するため、その腫瘍に抗する活性を低減したことがある(Holmberg、L. Expert Rev. Vaccines 2004、3、655-663.)。Theratopeのような難題と類似し、現在の腫瘍に抗する糖ワクチンに遭った一般的な問題は、ワクチンが体内に望ましい免疫応答を生じることができないので、目下、最も一般的な方法として、糖抗原をキャリアタンパクにカップリングする方法が採用されているが、その方法は、腫瘍の抗原にあまり効果的ではなく、Theratopeこそが正にこのような例に該当する。

産業上の利用分野



本発明は、糖類複合物に関わり,特にシアル酸(α-(2→6))-D-アミノピラノース誘導体、及び当該誘導体と蛋白質またはポリペプチドからなる複合物及び上記化合物の合成方法に関わる。尚、本発明は、腫瘍に抗する薬物を製造する面でのこれら化合物の役目にも関わり、腫瘍に抗する糖ワクチン分野に属する。

特許請求の範囲 【請求項1】
の構造式は下記式(I)によって示されるN-アシル基修飾のシアル酸(α-(2→6))-D-アミノピラノース誘導体またはその塩であることを特徴とするシアル酸(α-(2→6))-D-アミノピラノース誘導体またはその塩。
【化1】


但し、1 、-N3 、-NHC(O)CHx Cly 、-NHC(O)CHx y 、-NHC(O)CHx Bry 、-NHC(O)Ca 2a+1ら選ばれ、x若しくはyは0、1、2または3であり、かつx+yは3に等しく、aは1乃至20のうちのいずれか一つの整数である。
2 、-NHC(O)CHp Clq 、-NHC(O)CHp q 、-NHC(O)CHp Brq 、-NHC(O)H、-NHC(O)Ca 2a+1ら選ばれ、p若しくはqは0、1、2または3でありかつp+qは3に等しく、aは1乃至20のうちのいずれか一つの整数である。
1 とR2 は、同時にはアセチルアミノ基とはならない。
3 は-CO2 Hであり、R3 の空間配向は、アキシアル結合である。
4 、アリルオキシ基である
5 はOHであり、その空間配向は、アキシアル結合でる。
6 は水素である。

【請求項2】
請求項1記載のシアル酸(α-(2→6))-D-アミノピラノース誘導体またはその塩と、ポリペプチドまたはタンパク質とを化学結合することによって得られ、ポリペプチドまたはタンパク質はキーホールリンペットヘモシアニン(KLH)であることを特徴とする糖複合物。

【請求項3】
記塩はアルカリ付加による塩であることを特徴とする請求項1記載のシアル酸(α-(2→6))-D-アミノピラノース誘導体またはその塩。

【請求項4】
アリル4-O-(5-アミノ-3、5-ジデオキシ-α-ノイラミノピラノシル)-2-アセチルアミノ-2-デオキシ-α-D-ガラクトピラノシド、アリル4-O-(5-アセチルアミノ-3、5-ジデオキシ-α-ノイラミノピラノシル)-2-アミノ-2-デオキシ-α-D-ガラクトピラノシド、またはアリル4-O-(5-アミノ-3、5-ジデオキシ-α-ノイラミノピラノシル)-2-アミノ-2-デオキシ-α-D-ガラクトピラノシドを原料として用い、反応プロモーターの存在下、溶剤中でカルボン酸無水物、カルボン酸またはカルボン酸エステルによりアシル化反応を行うことによって得られ
記カルボン酸無水物は脂肪族のカルボン酸無水物であり、フッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子の置換基を含み、または含まず、
前記カルボン酸は脂肪族のカルボン酸であり、フッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子の置換基を含み、または含まず、
前記カルボン酸エステルは脂肪族のエステルであり、フッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子の置換基を含み、または含まず、
前記反応プロモーターは有機アルカリまたは無機アルカリであり、
前記溶剤は、水または有機溶剤であることを特徴とする請求項1記載のシアル酸(α-(2→6))-D-アミノピラノース誘導体またはその塩の合成方法。

【請求項5】
前記カルボン酸無水物は無水酢酸、プロピオン酸無水物、n-酪酸無水物、イソ酪酸無水物、及びn-カプロン酸無水物からなる群から選択され
前記カルボン酸は、モノフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、モノクロロ酢酸、及びジクロロ酢酸からなる群から選択され
前記カルボン酸エステルは、モノフルオロ酢酸メチル、ジフルオロ酢酸メチル、トリフルオロ酢酸メチル、及びジクロロ酢酸メチルからなる群から選択されることを特徴とする請求項4記載のシアル酸(α-(2→6))-D-アミノピラノース誘導体またはその塩の合成方法。

【請求項6】
1)請求項1記載のシアル酸 (α-(2→6))-D-アミノピラノース誘導体またはその塩がオゾン化されることによってアルデヒド基を含む、対応する二糖が得られる、
(2)ステップ(1)で得られた化合物がキャリヤータンパク質またはポリペプチドと還元的アミノ化されることによって、複合物が得られることを特徴とする請求項2記載の糖複合物の合成方法

【請求項7】
請求項1記載のシアル酸(α-(2→6))-D-アミノピラノース誘導体またはその塩の、抗腫瘍薬製造のための使用

【請求項8】
請求項2記載の前記糖複合物の、抗腫瘍薬製造のための使用

【請求項9】
瘍治療のためのワクチンであって、
有効量の請求項2記載の糖複合物と、医薬学上に許容されるキャリヤーまたは補助材料とを含むワクチン。
国際特許分類(IPC)
Fターム
画像

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JP2013512727thum.jpg
出願権利状態 登録
分野
  • 化学;冶金
  • 生活必需品
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