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フォストリシン誘導体及びその医薬用途

国内特許コード P150011614
掲載日 2015年3月30日
出願番号 特願2011-502214
公表番号 特表2011-516431
登録番号 特許第5595374号
出願日 平成21年4月3日(2009.4.3)
公表日 平成23年5月26日(2011.5.26)
登録日 平成26年8月15日(2014.8.15)
国際出願番号 CN2009000366
国際公開番号 WO2009121245
国際出願日 平成21年4月3日(2009.4.3)
国際公開日 平成21年10月8日(2009.10.8)
優先権データ
  • 200810091830.4 (2008.4.3) CN
発明者
  • 唐莉
  • 邱榮国
出願人
  • ベイジン バイオスター テクノロジーズ,リミテッド
  • 大連理工大学
発明の名称 フォストリシン誘導体及びその医薬用途
発明の概要 本発明は、下記の一般式(I)で示される新規Fostrecin(フォストリシン又はFST)誘導体、その医薬品組成物及びその製造方法に関し、また、これら化合物の医薬用途に関し、特に抗腫瘍、細胞の過成長抑制と、又は心筋梗塞の予防及び細胞損傷の予防のために用いられる医薬組成物の調製における使用に関する。
【選択図】化1
【化22】


従来技術、競合技術の概要



フォストリシン(Fostriecin又はFST)は、最初、土壌微生物であるStreptomyces pulveraceusから単離された新規リン酸エステルのポリケチド化合物(1983)であり、且つ2001年に、Bogerにより実験室での化学的全合成に成功していると共に、天然のFST産生菌株からもその他のFST類似構造化合物であるPD113270とPD113271が検出され、その構造式は、以下のように示される(Lewy et al., 2002を参照)。

【化1】










FSTは、体外において白血病、肺癌、乳癌及び卵巣癌などの腫瘍細胞に対し活性を有している(白血病細胞L1210、IC50=0.46 mM)ばかりでなく、体内においても良好な抗腫瘍効果を示していることが知られている。通常、FSTの抗腫瘍活性は、タンパク質フォスファターゼPP2A(IC50=1.5 nM)とPP4(IC50=3 nM)に対する選択的抑制に由来すると考えられる。化学的に合成されたFST類似体と天然産生されたFST類似体が、類似する活性を持っていることが既に報じられており、FST及びその類似体に対する詳しい情報は、Lewy et al., 2002, "Fostriecin: Chemistry and Biology" Current Medicinal Chemistry 9: 2005-2032を参照することができる。尚、本発明は当該文献を参照として引用する。FSTの第I期臨床試験は、製品の異なるバッチ間の純度を制御することが難しく、且つ化合物の体内・体外における安定性が弱いため、停止された(例えば、FSTが脱リン酸化により無活性の脱リン酸FSTになる)。したがって、純度が高く、特に安定性が高いFST誘導体の製造が求められている。





FSTは、トポイソメラーゼII(topoisomeraseII)の弱い阻害剤(IC50=50mM)であるが、PP2AとPP4に対する選択性が最も大きい阻害剤である。オカダ酸(okadaic acid)とカリクリンA(calyculin A)のようなその他のタンパク質フォスファターゼ阻害剤は、通常、腫瘍促進活性を有しているが、それは抗腫瘍活性を有していることではない。そのため、人々はFSTの抗腫瘍活性と酵素阻害活性との関係に非常に興味を持っている。また、注意に値するところは、FSTは染色質の緻密化(compaction)を促進することができ、且つ腫瘍細胞の放射線療法に対する感度を向上させることである。したがって、腫瘍又は他の疾患に有効な治療方法を得るために、薬物の単独使用において、又は組合せ使用においても、新規FST類似体の開発が必要である。





安定性が更に高いFST誘導体の製造ができれば、このような化合物は臨床において更に有効であり、したがって、更に有効ながん治療手段を得ることができ、新規作用機序を持つ新規抗腫瘍薬物として期待される。





発明の開示

本発明の目的は、新規で安定性が更に高いFST化合物を提供し、且つ化学的修飾及び/又は遺伝子操作を採用する方法のような、該化合物の製造方法を提供することにある。更に、本発明は、前記化合物を含む医薬組成物及び前記FST化合物の抗腫瘍、細胞の過増殖抑制と細胞の増殖阻害のために用いられる医薬組成物の調製における使用を提供する。

産業上の利用分野



本発明は、新規フォストリシン誘導体に関し、特に、新規なチオリン酸、リン酸類似体又はリン酸ミミックのフォストリシン誘導体(FST誘導体、FST derivatives)に関し、また、これら化合物の製造方法、当該化合物を含む医薬組成物及び当該化合物の医薬用途に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
下記の一般式(I)を含む化合物。
【化1】



[式中、
が、
【化2】




から選ばれる;
,R及びRは、それぞれ独立して、H,OH,OR,NHR及び炭素数が1-4のアルキル基から選ばれる;
とRは、それぞれH、Na、K、又は未置換の炭素数が1-4のアルキル基、又はヒドロキシ基、炭素数が1-4のアシルオキシ基、炭素数が1-4のアルキルアシル基、炭素数が1-4のアルコキシ基、アミノ基、ハロゲン、炭素数が1-4のアルキルアシルアミノ基、炭素数が1-4のアシルアミノ基により置換された炭素数が1-4のアルキル基である;
Rnは、O、NRj又はSである;
Rjは、H、OH、アルキル基又はハロゲン;
はメチル基又はCFである。]


【請求項2】
一般式(II):
【化3】




[式中、R、R、R、R及びRに対する定義は、請求項1と同一である。]
で示される化合物であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。


【請求項3】
下記の一般式(III):
【化4】




[式中、
,R及びRは、それぞれ独立して、H,OH,OR,NHR及び炭素数が1-4のアルキル基から選ばれる;




とR



は、それぞれH、Na、K、又は未置換の炭素数が1-4のアルキル基、又はヒドロキシ基、炭素数が1-4のアシルオキシ基、炭素数が1-4のアルキルアシル基、炭素数が1-4のアルコキシ基、アミノ基、ハロゲン、炭素数が1-4のアルキルアシルアミノ基、炭素数が1-4のアシルアミノ基により置換された炭素数が1-4のアルキル基である;
Rjは、H、OH、アルキル基又はハロゲンであり;
Rj’に対する定義はRjと同一である。]で示される化合物。


【請求項4】
【化5】




より選択されるいずれか1つの化合物


【請求項5】
下記化合物:
【化6】




であることを特徴とする、請求項3に記載の化合物。


【請求項6】
請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物の、抗腫瘍、細胞の過成長抑制、細胞の成長中止、又は心筋梗塞の予防及び細胞損傷の予防のために用いられる医薬組成物の調製における使用


【請求項7】
請求項1~5のいずれかに記載の化合物の1種又は複数と、薬学的に許容される担体及び/又は希釈剤を含む、医薬組成物。
国際特許分類(IPC)
Fターム
画像

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JP2011502214thum.jpg
出願権利状態 登録
分野
  • 化学;冶金
  • 生活必需品
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