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(In Japanese)敗血症の予防治療剤 NEW_EN meetings

Patent code P170014347
Posted date Jun 30, 2017
Application number P2016-510517
Date of filing Mar 27, 2015
International application number JP2015059548
International publication number WO2015147240
Date of international filing Mar 27, 2015
Date of international publication Oct 1, 2015
Priority data
  • P2014-067451 (Mar 28, 2014) JP
Inventor
  • (In Japanese)入鹿山 容子
  • (In Japanese)小川 靖裕
  • (In Japanese)柳沢 正史
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人 筑波大学
  • (In Japanese)ボード・オブ・リージエンツ,ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム
Title (In Japanese)敗血症の予防治療剤 NEW_EN meetings
Abstract (In Japanese)本発明は、オレキシン、オレキシン高活性体またはオレキシン受容体アゴニストを有効成分とする、末梢投与で有効な敗血症、特に敗血症性ショックの予防治療剤を提供する。
Outline of related art and contending technology (In Japanese)


敗血症は、細菌などの病原体感染が全身に広がり、細菌由来のエンドトキシンなどの毒素が原因となって全身性の炎症反応が生じることで多臓器不全、血圧低下、ショックなどの症状が引き起こされる疾病である。通常、感染症に対しては、抗生物質などによる治療を行うが、敗血症性ショックに至ると有効な手立てがなく、高い確率で死に至る。日本における同疾患の発症は年に38万人以上と推計され、米国では毎年およそ100万人の患者が発症し、その20-30%が死亡している。集中治療が必要な患者の死因としては最多の疾患である。



近年、感染症に対する生体の防御機構に関わる熱産生、食欲不振などを司る神経シグナルが解明されつつあるが、感染症により引き起こされる眠気あるいは倦怠感、無気力、活動量の低下に関して、どのような中枢神経機構が関与しているかは明確でなかった。中枢神経系からの末梢免疫系への作用に関しては、迷走神経による抗炎症作用(非特許文献1)、交感神経系による抗菌作用、過剰な免疫反応による臓器障害を抑制するなどの複雑な免疫調節機構(非特許文献2)などが報告されている。
また、感染症が起こった場合、視床下部外側核において、神経活動の指標となる Fos タンパクの発現が減少すること(非特許文献3)や、炎症性サイトカインであるインターロイキン-1βあるいは腫瘍壊死因子-α(tumor necrosis factor-α)により、視床下部外側野のグルコース感受性神経の発火が抑制されること(非特許文献4)など、オレキシン含有神経の関与が示唆される報告もある。



1998年に発見されたオレキシンは、情動やエネルギーバランスに応じて、睡眠・覚醒や報酬系そして摂食行動を適切に制御する統合的な機能を担っている神経ペプチドである(非特許文献5)。摂食行動をはじめとする動機にともなう“行動”を制御するには、覚醒の維持や報酬系の関与が必要であり、オレキシンは、様々な“行動”に必要な覚醒を維持する機能を持っていると考えられている(非特許文献6)。オレキシン欠損マウスは、摂食量の低下、活動量の低下、睡眠覚醒の分断化、ナルコレプシー症状が見られ、また食事制限に適応できない病的な表現型を持つ(非特許文献7)。また、敗血症ラットでは自発活動が低下しており、視床下部の脳弓周囲領域でのオレキシン含有神経活動が低下し(非特許文献8)、敗血症モデルマウスにオレキシンを脳室内投与すると体温上昇と心機能の回復が見られたという報告もある(非特許文献9)。また、血液脳関門は通常タンパク質や脂溶性の低い物質は通過しないことが知られているが、敗血症モデルラットでは、全身性炎症状態にともなう血液脳関門の障害により、末梢に投与したインスリンやアルブミン等の特定のタンパクが血液脳関門を通過しやすくなることが報告されている。いっぽう神経ペプチドのレプチンは敗血症モデルラットであっても通過しないことが報告されている(非特許文献10)。これまでに他のタンパクやオレキシンが血液脳関門を通過することは知られていない。



集中治療室(ICU)において、敗血症は二次性疾患リスクの上昇をもたらし、臓器不全の一つの兆候として筋蛋白質の異化による筋萎縮が起こるといわれている(非特許文献11)。ICUにおいて敗血症患者に早期から自発的に運動をさせると、せん妄が改善され、人工呼吸器の早期の離脱をもたらし、死亡率の改善につながることも報告されている(非特許文献12)。
しかし敗血症の患者はしばしばショック状態に陥り回復が遅れると、末梢組織の循環が悪い状態が長く続き、種々の治療等を試みても回復が難しく死亡率の顕著な改善効果は見られず、新しい治療法と予防法の確立が強く求められている。

Field of industrial application (In Japanese)


本発明は、神経ペプチドであるオレキシンの末梢投与による敗血症、重症敗血症、特に敗血症性ショックの予防治療薬としての新規用途に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
オレキシン、オレキシン高活性体またはオレキシン受容体アゴニストを有効成分として含有する末梢投与用敗血症予防治療剤。

【請求項2】
 
敗血症が、重症敗血症または敗血症性ショックである、請求項1に記載の剤。

【請求項3】
 
敗血症が、敗血症性ショックである、請求項2に記載の剤。

【請求項4】
 
敗血症性ショックが、敗血症性ショックに伴う血圧低下、体温低下、自発運動量低下、呼吸障害および乏・無尿からなる群から選択される少なくとも1種である、請求項3に記載の剤。

【請求項5】
 
オレキシンの成人1日当たりの投与量が、50mg~2000mgである、請求項1~4のいずれか1項に記載の剤。

【請求項6】
 
オレキシン、オレキシン高活性体またはオレキシン受容体アゴニストの有効量を対象に末梢投与することを特徴とする、敗血症の予防または治療方法。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Published
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