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酸化ストレスによる心機能障害を改善する生理活性物質

国内特許コード P06P004449
整理番号 IP126
掲載日 2006年10月26日
出願番号 特願2005-101302
公開番号 特開2006-280213
登録番号 特許第4904483号
出願日 平成17年3月31日(2005.3.31)
公開日 平成18年10月19日(2006.10.19)
登録日 平成24年1月20日(2012.1.20)
発明者
  • 水上 洋一
出願人
  • 国立大学法人山口大学
発明の名称 酸化ストレスによる心機能障害を改善する生理活性物質
発明の概要

【課題】
本発明は、虚血性心疾患における心臓の機能障害を改善する因子を提供することを目的とし、より詳しくは、虚血再灌流時における心筋細胞の細胞死を抑制する物質とその利用法を提供することを目的とする。
【解決手段】
本発明者らは、嫌気的解糖系に働く酵素として知られている骨格筋型乳酸脱水素酵素(M-LDH)が、これまでに知られていなかった「心筋細胞死の抑制効果」という新規な効果を有することを見出し、本発明に至った。
【選択図】図1

従来技術、競合技術の概要


虚血再灌流は、心筋梗塞や心臓バイパス手術、心臓移植などで発生する主要な疾患の状態である。心臓冠動脈の虚血再灌流が発生した場合、心臓は肥大したり、虚血周囲で細胞死が観察されたり、また、心筋の繊維化が見られる。これらの現象はリモデリングと呼ばれており、これは虚血にさらされた心筋細胞ばかりでなく虚血周囲の組織においてもよく観察されている。このことは、虚血再灌流時に何らかのシグナルを伝達するための様々な因子が放出されていることを示唆している(非特許文献1,2)。



実際、心臓は全身に血液を送るポンプの役割ばかりでなく、ホルモン性因子を放出する内分泌系の組織として働いていることもよく知られている。一酸化窒素やプロスタグランジン、アデノシンといった低分子物質が心臓から放出され、心臓血管系の制御に関与している。これらの低分子に加え、炎症性サイトカインもまた心臓から虚血再灌流時に放出されている。例えば、腫瘍壊死因子は虚血心筋において産生され、リアナジン受容体阻害を介して心臓の収縮抑制に関与している。炎症性サイトカインであるインターロイキン1β(IL‐1β)やインターロイキン6(IL‐6)も虚血後の心臓から放出されている。IL‐1βは心筋の直接的な阻害に加え、カルシウムを制御する遺伝子のダウンレギュレーションを介して心臓の収縮を抑制している。IL‐6は、L型タイプのカルシウムチャネルを阻害することによってカルシウムの細胞内流入や心臓収縮の抑制に働いている。これらの因子は、傷害を受けた心筋細胞の収縮を直接的に阻害するばかりでなく、無傷の心筋細胞の機能障害も導いている(非特許文献3-非特許文献10)。



肝細胞増殖因子や血小板増殖因子、赤血球増殖因子といった様々な増殖因子も、虚血心筋から放出されて心臓に働きかけていることが知られている。しかしこれらの因子は、虚血心筋の細胞死を抑制することに加えて、血管新生や繊維芽細胞の増殖にも関与している(非特許文献11-非特許文献14)。



これまでに、心臓の様々な不整脈の発生を抑制するための薬剤が開発されてきた。しかしながらこれらの薬剤は副作用が極めて強く、重篤な心疾患以外に使用することは難しい。また一方、副作用の少ない生理的因子として増殖因子の遺伝子を用いた遺伝子治療の試みが現在なされているが、こうした増殖因子は繊維芽細胞や肝細胞リンパ球といった様々な細胞を増殖させる能力をもっており、この点が心疾患にとってはある種のリスクとなっている。心臓の機能障害を改善し、しかもリスクの少ない因子の発見が、多くの心疾患患者さんに恩恵をもたらすことが考えられるが、こうした因子はこれまでに発見されていない。

【特許文献1】特開昭63‐93726 虚血性心疾患治療薬

【特許文献2】特開平9‐12475 虚血-再灌流障害の予防および治療薬

【特許文献3】特開平11‐139969 医薬組成物

【特許文献4】特開2001‐97979 縮合複素環化合物、その製造法および用途

【特許文献5】特開2003‐88389 心疾患の予防・治療剤

【特許文献6】特表2003‐506094 心臓における遺伝子発現を活性化するポリヌクレオチドおよび遺伝子治療におけるその使用

【特許文献7】特表2004‐526435 心疾患の診断および治療の方法

【非特許文献1】Sutton,M.G.,and Sharpe,N.(2000)Circulation 101,2981‐2988

【非特許文献2】Eefting,(2004)Cardiovasc Res.61,414‐426

【非特許文献3】Iglesias,M.J.(2004)Cardiovasc Res.62,481‐488

【非特許文献4】Katwa,L.C.(2003)Am J Physiol Heart Circ Physiol.285,H1132‐1139

【非特許文献5】Stangl,V.(2002)Cardiovasc Res.53,12‐30

【非特許文献6】Bing,R.J.(2001)Cardiovasc Res.51,13‐20

【非特許文献7】Webb,A.(2004)Proc Natl Acad Sci U.S.A.101,13683‐13688

【非特許文献8】Herskowitz,A.(1995)Am J Pathol. 146,419‐428

【非特許文献9】Thaik,C.M,(1995)J Clin Invest.96,1093‐1099

【非特許文献10】Craig,R.,(2000)J Biol Chem.275,23814‐23824

【非特許文献11】Li,Y.,(2003)Circulation 107,2499‐2506

【非特許文献12】Xaymardan,M.,(2004)Circ Res.94,E39‐45

【非特許文献13】Parsa,C.J.,(2004)J Biol Chem.279,20655‐20662

【非特許文献14】Meij,J.T.,(2002)Am J Physiol Heart Circ Physiol.282,H547‐555

産業上の利用分野


本発明は、心疾患治療薬として新規活性を有する生理活性物質に関し、詳しくは、虚血性心疾患の治療薬として新規活性を有する骨格筋型乳酸脱水素酵素及びその利用に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
骨格筋型乳酸脱水素酵素を有効成分とし、細胞外から作用することを特徴とする虚血性心疾患治療注射薬。

【請求項2】
骨格筋型乳酸脱水素酵素が、ヒト由来の骨格筋型乳酸脱水素酵素であることを特徴とする請求項1記載の虚血性心疾患治療注射薬。

【請求項3】
心疾患が心筋の細胞死を伴うものであることを特徴とする請求項1又は2に記載の虚血性心疾患治療注射薬。

【請求項4】
心疾患が労作狭心症、安静狭心症、前壁心筋梗塞、側壁心筋梗塞、下壁心筋梗塞、急性心不全、慢性心不全、虚血による重症の不整脈、のうち少なくとも1種類から選ばれることを特徴とする請求項1~のいずれかに記載の虚血性心疾患治療注射薬。
産業区分
  • 微生物工業
  • 薬品
国際特許分類(IPC)
Fターム
画像

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JP2005101302thum.jpg
出願権利状態 権利存続中
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