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抗炎症剤または抗炎症作用を有する飲食品

国内特許コード P07A010693
掲載日 2007年10月4日
出願番号 特願2005-315406
公開番号 特開2007-119412
登録番号 特許第5076136号
出願日 平成17年10月28日(2005.10.28)
公開日 平成19年5月17日(2007.5.17)
登録日 平成24年9月7日(2012.9.7)
発明者
  • 侯 徳興
  • 橋本 文雄
出願人
  • 国立大学法人 鹿児島大学
発明の名称 抗炎症剤または抗炎症作用を有する飲食品
発明の概要

【課題】茶化合物を用いた、COX-2阻害及び/又はPGE2生合成阻害の作用を有する飲食品又は医薬品を提供することを目的とする。
【解決手段】緑茶、烏龍茶、紅茶から分離された40種類の茶化合物を供試し、慢性炎症に引き起こす酵素COX-2およびその産物であるPGE2を標的として鋭意研究を行った結果、18種類の茶化合物がCOX-2の発現及び/又はPGE2の産生を抑制することを見出した。
【選択図】図1

従来技術、競合技術の概要


プロスタグランジン(prostaglandin)は、ヒト生体部位の器官、組織に炎症を起こす生理活性物質である。中でも特に、PGE2は、肺癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌などを誘発する物質であることが知られている。プロスタグランジン類は、アラキドン酸(arachidonic acid)を前駆物質として、シクロオキシゲナーゼ(cyclooxygenase;COX)の酵素によって生合成される。



COXには3種類あることが知られている。これらの内、ひとつは各種臓器に存在し、消化液の分泌や利尿、血小板を凝集させるなど、恒常的に働くシクロオキシゲナーゼ-1(cyclooxygenase-1;COX-1)である。一つは、炎症性のサイトカインや活性酸素に刺激を受けて誘導される、COX-2である。



COX-2はプロスタグランジンH合成酵素であり、アラキドン酸カスケード中最終的にPGE2の生合成に関与する酵素として知られている。例えば、炎症性のサイトカインである腫瘍壊死因子α(tumor necrosis factor α;TNFα)の刺激を受け、転写因子であるNF-κB(necrosis factor κB;NFκB)が活性化され、この活性化によってCOX-2が発現する。COX-2の発現によってPGE2の生合成が亢進し、癌細胞は増殖する上に、抗癌剤などに対しても抵抗性を有するようになる。ヒト生体内のこの生合成カスケード中のどの部分を抑えることができるか、癌の治療や予防薬を開発する上で目標となることが示されている。



COX-2の発現を抑える効果のあるものは、COX-2阻害剤と呼ばれている。COX-2阻害剤の一例として、セレブレックス(Celebrex)の記載がある。「血液腫瘍や上皮性腫瘍の増殖抑制において、COX阻害剤の中で最も強力な活性を示す」という記載がある(非特許文献1、Waskewich,C.et.al.:Cancer Res.、62:2029-2033)。



ポリフェノールは、タンパク質やアルカロイド等と結合し、難溶化の傾向を示す多価フェノール類の総称である(非特許文献2、川崎敏男、他:天然薬物化学、廣川書店、1986年4月:124)。中でも茶葉に含まれるポリフェノール(通称茶ポリフェノール)には、多くの生物活性のあることが報告された。例えば、抗酸化作用(非特許文献3、Hashimoto、F.et al.:Biosci.Biotechnol.Biochem.、67:396-401、2003)、抗HIV作用(非特許文献4、Hashimoto、F.et al.:Bioorg.Med.Chem.Lett.、6:695-700、1996)、抗アレルギー作用(非特許文献5、Yamada、K.et al.:Food Sci.Technol.Res.、5:1-8、1999)、抗トポイソメラーゼI及びII作用(非特許文献6、Suzuki、K.et al.:Biol.Pharm.Bull.、24:1088-1090、2001)、抗癌作用(非特許文献7、中村好志:茶の抗突然変異・抗癌作用、朝倉書店、1997年9月:131-143)、リパーゼ活性阻害作用(非特許文献8、Nakai、M.et al.:J.Agri.Food Chem.、53:4593-4598、2005)、の報告がある。



茶ポリフェノールは、緑茶、紅茶、烏龍茶、黒(プーアル)茶から単離され、70種以上ものポリフェノール類が含有されていることが知られている(非特許文献9、橋本文雄:各種茶のポリフェノールに関する化学的研究、1988年2月:68-72、147-151、162-164;非特許文献10、Hashimoto、F.et al.:Chem.Pharm.Bull.、35:611-616、1987;非特許文献11、Hashimoto、F.et al.:Chem.Pharm.Bull.、36:1676-1684、1988;非特許文献12、Hashimoto、F.et al.:Chem.Pharm.Bull.、37:77-85、1989;非特許文献13、Hashimoto、F.et al.:Chem.Pharm.Bull.、37:3255-3263、1989;非特許文献14、Hashimoto、F.et al.:Chem.Pharm.Bull.、40:1383-1389、1992)。



茶ポリフェノールは、その生合成機構の違いにより、二つに分類されている。即ち、生葉中に元来含まれる一次ポリフェノールと、紅茶、烏龍茶等の製造工程(萎凋、発酵)で、フラバン3-オール(flavan-3-ol)類から変換した二次ポリフェノールとに大別される。一次ポリフェノールには、フラバン3-オール(flavan-3-ol)類、プロアントシアニジン(proanthocyanidin)類、加水分解型タンニン(hydrolyzable tannin)類、チャルカン-フラバン二量体(chalcan-flavan dimer)類、ウーロンホモビスフラバン(oolonghomobisflavan)類が含まれる。一方、二次ポリフェノールとして、テアシネンシン(theasinensin)類、テアフラガリン(theaflagallin)類、テアフラビン(theaflavin)類が含まれる(非特許文献9)。



いわゆる茶カテキン類と称する主ポリフェノールの、エピガロカテキン3-ガレート((-)-epigallocatechin 3-O-gallte、EGCG)、エピガロカテキン((-)-epigallocatechin、EGC)、エピカテキン3-ガレート((-)-epicatechin 3-O-gallate、ECG)、エピカテキン((-)-epicatechin、EC)、ガロカテキン((+)-gallocatechin、GC)、カテキン((+)-catechin、CA)を除く、種々のポリフェノール類は、茶葉からの単離が容易ではなかったこともあって、種々の生物活性試験を行うことが困難であった問題点がある。



近年、発酵茶より分離される5種のテアシネンシン類(theasinensin)のCOX-2遺伝子の発現抑制について報告した。COX-2の発現により産生されるタンパク質を分析したところ、テアシネンシンA及びDはその産生を強く抑制し、結果としてCOX-2の発現を抑制することを報告した(非特許文献15、益崎智子、他4名:平成15年度日本農芸化学会西日本支部、中国・四国支部、日本栄養・食糧学会西日本支部、日本食品科学工学会西日本支部鹿児島合同大会およびシンポジウム、2003年9月:37)。



特開2002-220340号(以下、特許文献1という)に、茶に由来する薬理組成物(特許文献1の第0033~0056段落)の記載がある。「茶から抽出される温水抽出物、ポリフェノール、カテキン類、EGCgなど、抽出後各生成段階で得られる成分について様々な薬理作用を検討し、その結果得られた知見に基づいて本発明を完成した物である」、「この際、増強されるカテキンの薬理作用としては、少なくとも、シクロオキシゲナーゼ-2活性阻害作用、インターフェロン-γ-産生抑制作用、腫瘍壊死因子-α-産生抑制作用、フィブロネクチン介在細胞接着抑制作用、血管内皮細胞増殖因子(VGEF)による欠陥内皮細胞増殖抑制作用、及び乳癌細胞増殖抑制作用を挙げることができる」、「本発明はまた、上記の「温水抽出非カテキン成分」とカテキン類とを含む「混合物X」を有効成分として含有し、好ましくは当該「混合物X」中に、(-)-エピガロカテキンガレート(EGCg)、(-)-エピカテキンガレート(ECg)、(-)-エピガロカテキン(EGC)、(-)-エピカテキン(EC)、(-)-ガロカテキンガレート(GCg)、(-)-カテキンガレート(Cg)、(±)-ガロカテキン(GC)及び(±)-カテキン(C)の総量(以下、この総量を「カテキン総量」と呼び、これら8種類のカテキンを「総カテキン」と呼ぶ。)としてカテキン類を約30%以上、例えば約30~40重量%含有してなる薬理組成物を提案する」という記載がある(特許文献の第0033、0038、0039段落)。



WO2004052873号(以下、特許文献2という)に、緑茶のポリフェノール並びに関連誘導体の化学療法剤または化学予防剤の記載がある。「化学療法剤または化学予防剤として有用な新規化合物の調整法であり、緑茶に含まれる例えばエピガロカテキン3-Oーガレート(EGCG)の関連化合物であって、化学式(I)[C-C-C骨格]のRからR11までの官能基がここに示すものを含む。」、「Rの官能基は好ましくは、O,S,NH,CHの官能基であって、」、「化合物の提供と共に、化学療法または化学予防法として、薬理学的方法論もまた提供する。」という記載がある(特許文献の要旨)。



その他、特開2000-226329号(以下、特許文献3という)に、MMP阻害剤(特許文献3の第0001~0014段落)の記載がある。「カテキン化合物の抗酸化活性や抗ウィルス活性、など多様な生物活性に着目し、カテキン化合物がMMPsに対して阻害作用を有するかもしれないと推測し、カテキンのMMPs阻害活性を調べた結果、カテキンが、その多様な生物活性と併せて、MMP阻害作用を示し、結果として、MMPs活性の調節不能に起因する難治性疾患の治療及び予防に対する有用性が期待できることを見出した」という記載がある(特許文献3の第0013段落)。



特開2000-344672号(以下、特許文献4という)には、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤(特許文献4の第0001~0014段落)の記載がある。「ポリフェノール類であるタンニン化合物についても、MMPs阻害活性を調べた結果、該化合物が、優れたMMP阻害作用を示し、結果として、MMPs活性の調節不能に起因する難治性疾患の治療および予防に対して有用性が期待できることを見出し、本発明を完成した」という記載がある(特許文献4の第0013段落)。



特開2004-359576号(以下、特許文献5という)には、アポトーシス誘導剤(特許文献5の第0015、0016段落)と記載がある。「紅茶から抽出されたプルプロガリン誘導体並びにその合成したプルプロガリン誘導体のヒト急性前骨髄性白血病疾患細胞(HL-60細胞)に対するアポトーシス誘導を調べた結果、プルプロガリン(purpurogallin)が濃度依存的および経時的にアポトーシスを誘導することと併せて、テアフラビン(theaflavin)類も同様にHL-60細胞に対してアポトーシスを誘導することを見出し、結果として、正常細胞に対してアポトーシス誘導を起こさせなくて、癌細胞に対してのみアポトーシスを誘導できることを見出した。」、「プルプロガリン(Purpurogallin)がHL-60細胞に対してカスパーゼ8を活性化し、カスパーゼ8の直接作用によりカスパーゼ3を活性化し、引き続いてDNAが断片化され、アポトーシスが誘導されることを見出した。また、カスパーゼ8からはビッド(Bid)は切断されず、ミトコンドリアからも細胞質へチトクロームcは放出されず、カスパーゼ9は結果として活性化されないことを見出した。この細胞死機構は、HL-60細胞内の活性酸素の増加を伴わないでアポトーシスを誘導することを見出し、本発明を完成した。」と記載がある。



特開2005-075790号(以下、特許文献6という)には、Apoptosis誘導剤(特許文献6の第0019、0020段落)と記載がある。「紅茶から抽出されたポリフェノール誘導体並びにその合成したポリフェノール誘導体のヒト急性前骨髄性白血病疾患細胞(HL-60細胞)、ヒト大腸癌細胞(LoVo細胞)に対するアポトーシス誘導を調べた結果、プロデルフィニジンB-2(prodelphinidin B-2)が濃度依存的および経時的にアポトーシスを誘導することと併せて、ポリフェノール(polyphenol)類も同様にHL-60細胞、LoVo細胞に対してアポトーシスを誘導すること、癌細胞に対してアポトーシスを誘導できることを見出した。」、「プロデルフィニジンB-2(prodelphinidin B-2)がHL-60細胞に対してカスパーゼ8を活性化し、カスパーゼ8の直接作用によりカスパーゼ3を活性化し、引き続いてDNAが断片化され、アポトーシスが誘導されることを見出した。また、カスパーゼ9も活性化されることを見出した。この細胞死機序は、HL-60細胞内の活性酸素の増加を伴いアポトーシスを誘導することを見出し、本発明を完成した。」と記載がある。




【特許文献1】特開2002-220340号公報

【特許文献2】国際公開WO2004052873号パンフレット

【特許文献3】特開2000-226329号公報

【特許文献4】特開2000-344672号公報

【特許文献5】特開2004-359576号公報

【特許文献6】特開2005-075790号公報

【非特許文献1】Waskewich、C.、他5名、「Celecoxib Exhibits the Greatest Potency amongst Cyclooxygenase (COX) Inhibitors for Growth Inhibition of COX-2-negative Hematopoietic and Epithelial Cell Lines」、Cancer Res.、2002年、第62巻、P.2029-2033

【非特許文献2】川崎敏男、他10名、「タンニン」、天然薬物化学、廣川書店、1986年4月、P.124

【非特許文献3】Hashimoto、F.、他9名、「Evaluation of the Anti-oxidative Effect (in vitro) of Tea Polyphenols」、Biosci.Biotechnol.Biochem.、2003年、第67巻、P.396-401

【非特許文献4】Hashimoto、F.、他6名、「Evaluation of Tea Polyphenols as Anti-HIV Agents」、Bioorg.Med.Chem.Lett.、1996年、第6巻、P.695-700

【非特許文献5】Yamada、K.、他4名、「Structure-activity Relationship of Immunoregulatory Factors in Foodstuffs」、Food Sci.Technol.Res.、1999年、第5巻、P.1-8

【非特許文献6】Suzuki、K.、他3名、「Inhibitory Activities of (-)-Epigallocatechin-3-O-gallate against Topoisomerase I and II」、Biol.Pharm.Bull.、2001年、第24巻、P.1088-1090

【非特許文献7】西岡五夫、「茶のポリフェノール」、茶の科学、朝倉書店、1997年9月、P.115-123

【非特許文献8】Nakai、M.、他8名、「Inhibitory Effects of Tea Polyphenols on Pancreatic Lipase in vitro」、J.Agric.Food Chem.、2005年、第53巻、P.4593-4598

【非特許文献9】橋本文雄、「各種茶のポリフェノールに関する化学的研究」、博士論文、1988年2月、P.68-72、147-151、162-164

【非特許文献10】Hashimoto、F.、他2名、「Tannins and Related Compounds.LVI.Isolation of four New Acylated Flavan-3-ols from Oolong Tea.(I)」、Chem.Pharm.Bull.、1987年、第35巻、P.611-616

【非特許文献11】Hashimoto、F.、他2名、「Tannins and Related Compounds.LXIX.Isolation and Structure Elucidation of B,B’-linked Bisflavanoids, Theasinensins D-G and Oolongthanin from Oolong Tea (2)」、Chem.Pharm.Bull.、1988年、第36巻、P.1676-1684

【非特許文献12】Hashimoto、F.、他2名、「Tannins and Related Compounds.LXXVII.Novel Chalcan-flavan Dimers, Assamicains A, B andC, and a New Flavan-3-ol and Proanthocyanidins from the Fresh Leaves of Camellia sinensis L. var. assamica Kitamura」、Chem.Pharm.Bull.、1989年、第37巻、P.77-85

【非特許文献13】Hashimoto、F.、他2名、「Tannins and Related Compounds.XC.8-C-Ascorbyl (-)-Epigallocatechin 3-O-gallate and Novel Dimeric Flavan-3-ols, Oolonghomobisflavans A and B, from Oolong Tea(3)」、Chem.Pharm.Bull.、1989年、第37巻、P.3255-3263

【非特許文献14】Hashimoto、F.、他2名、「Tannins and Related Compounds.CXIV.Structures of Novel Fermentation Products, Theogallinin, Theaflavonin and Desgalloyl Theaflavonin from Black Tea, and Changes of Tea Polyphenols during Fermentation」、Chem.Pharm.Bull.、1992年、第40巻、P.1383-1389

【非特許文献15】益▲崎▼智子、他4名、「TheasinensinによるCOX-2遺伝子発現の制御について」、平成15年度日本農芸化学会西日本支部、中国・四国支部、日本栄養・食糧学会西日本支部、日本食品科学工学会西日本支部鹿児島合同大会およびシンポジウム、2003年9月、P.37

産業上の利用分野


本発明は、抗炎症作用、特に、シクロオキシゲナーゼ-2(cyclooxygenase-2;以下、COX-2)阻害作用及び/又はプロスタグランジンE2(以下、PGE2)生合成阻害作用を有するポリフェノール誘導体に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
プロデルフィニジンB-2 3,3’-ジ-O-ガレート、プロデルフィニジンB-2 3’-O-ガレート、エピガロカテキン-3-O-ガレート-(4β-8)-エピカテキン-3-O-ガレート、エピガロカテキン-(4β-8)-エピカテキン-3-O-ガレート、プロデルフィニジンB-4-3’-O-ガレート、ガロカテキン-(4α-8)-エピカテキンもしくはカテキン-(4α-8)-エピガロカテキン、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を有効成分として含有するプロスタグランジン生合成阻害剤

【請求項2】
プロデルフィニジンB-2 3,3’-ジ-O-ガレート、プロデルフィニジンB-2 3’-O-ガレート、エピガロカテキン-3-O-ガレート-(4β-8)-エピカテキン-3-O-ガレート、エピガロカテキン-(4β-8)-エピカテキン-3-O-ガレート、プロデルフィニジンB-4-3’-O-ガレート、ガロカテキン-(4α-8)-エピカテキンもしくはカテキン-(4α-8)-エピガロカテキン、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を有効成分として含有するシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤。

【請求項3】
プロデルフィニジンB-2 3’-O-ガレート、エピガロカテキン-3-O-ガレート-(4β-8)-エピカテキン-3-O-ガレート、エピガロカテキン-(4β-8)-エピカテキン-3-O-ガレート、プロデルフィニジンB-4-3’-O-ガレート、ガロカテキン-(4α-8)-エピカテキンもしくはカテキン-(4α-8)-エピガロカテキン、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、請求項1記載のプロスタグランジン生合成阻害剤。

【請求項4】
プロデルフィニジンB-2 3’-O-ガレート、エピガロカテキン-3-O-ガレート-(4β-8)-エピカテキン-3-O-ガレート、エピガロカテキン-(4β-8)-エピカテキン-3-O-ガレート、プロデルフィニジンB-4-3’-O-ガレート、ガロカテキン-(4α-8)-エピカテキンもしくはカテキン-(4α-8)-エピガロカテキン、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、請求項2記載のシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤。
産業区分
  • 薬品
  • 農林
  • 食品
  • 有機化合物
国際特許分類(IPC)
Fターム
画像

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JP2005315406thum.jpg
出願権利状態 権利存続中
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