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4,5-ジヒドロ-[1H]-ベンズ[g]インダゾール-3-カルボン酸誘導体

国内特許コード P07A012172
整理番号 P04-101
掲載日 2007年12月21日
出願番号 特願平09-199128
公開番号 特開平11-029569
登録番号 特許第4058507号
出願日 平成9年7月10日(1997.7.10)
公開日 平成11年2月2日(1999.2.2)
登録日 平成19年12月28日(2007.12.28)
発明者
  • 山下 春雄
  • 慶野 勝幸
  • 太田 修治
  • 斎藤 教久
  • 佐藤 秀一郎
  • 濱嵜 秀久
  • 佐藤 桂
  • 東 洋
  • 杉本 昭子
出願人
  • 国立大学法人 東京医科歯科大学
発明の名称 4,5-ジヒドロ-[1H]-ベンズ[g]インダゾール-3-カルボン酸誘導体
発明の概要 【課題】 エンドセリン受容体拮抗作用を有しており、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、脳血管攣縮、腎不全、肝機能障害、動脈硬化症、PTCA後の再狭窄などの疾病の予防薬又は治療薬として有用な化合物を提供する。
【解決手段】 本発明は、式
【化1】式中、Arは置換もしくは未置換のアリール基を表わし、Rは水素原子、置換もしくは未置換の低級アルキル基、置換もしくは未置換のアリール基、置換もしくは未置換のシクロアルキル基、又は置換もしくは未置換の複素環式基を表わす、で示される4,5-ジヒドロ-[1H]-ベンズ[g]インダゾール-3-カルボン酸誘導体又はその塩に関する。
従来技術、競合技術の概要
エンドセリンは、1988年にブタ血管内皮細胞培養上清から単離された21個のアミノ酸残基からなる血管収縮性ペプチドであり、エンドセリン変換酵素でエンドセリン前駆体がプロセッシングされることにより産生される。エンドセリンは、肺、腸、腎、膵、脾、心臓、眼、胎盤、中枢神経系などで広範に産生されることが知られているが、これらの細胞以外でも気管支上皮細胞、血管平滑筋細胞、マクロファージなど多くの細胞で産生されると言われている。エンドセリンには3種類のイソペプチド(エンドセリン-1、エンドセリン-2及びエンドセリン-3)が知られており、一過性の血管拡張作用とそれに引き続く持続的な血管収縮作用を有している。また、エンドセリンは、心血管系外の作用として、気道、腸管、子宮平滑筋の収縮、細胞増殖、アルドステロン分泌促進など多岐にわたる作用を持つが、これらの作用は2種類のエンドセリン受容体(エンドセリンA受容体及びエンドセリンB受容体)を介して行われると考えられている。このエンドセリンの過剰分泌は種々の疾患、例えば、高血圧症、虚血性心疾患、脳虚血、腎疾患、肝機能障害、動脈硬化症、経皮経管冠動脈形成術(PTCA)後の再狭窄等に関与していると考えられているので、エンドセリン受容体拮抗作用を有する化合物は、これらエンドセリンの過剰分泌により引き起こされる疾患の治療薬としての効果が期待される。
【0003】
これまでにエンドセリン拮抗作用を有する非ペプチド系化合物としては、例えば、ボセンタン(EP510526号公報参照)、SB-209670(WO93/8799号公報参照)等が知られているが、これらの化合物だけでは未だ十分とは言いがたい。
【0004】
また、4,5-ジヒドロ-[1H]-ベンズ[g]インダゾール-3-カルボン酸誘導体としては、1位が置換フェニル基で置換されたある種の4,5-ジヒドロ-1-フェニル-[1H]-ベンズ[g]インダゾール-3-カルボン酸が知られているが(J. Heterocyclic Chem., 13, 545 (1976))、該文献には、エンドセリン拮抗作用については全く記載も示唆もされていない。
産業上の利用分野
本発明は新規な4,5-ジヒドロ-[1H]-ベンズ[g]インダゾール-3-カルボン酸誘導体又はその塩に関する。本発明の化合物はエンドセリン受容体拮抗作用を有しており、また、本発明の化合物のうち一部のものはホスホジエステラーゼIII 阻害作用をも併有しており、循環障害等の治療剤として有用である。
特許請求の範囲 【請求項1】 一般式
【化学式1】
式中、Arは置換もしくは未置換のアリール基を表わし、R1は水素原子、置換もし
くは未置換の低級アルキル基、置換もしくは未置換のアリール基、置換もしくは未置
換のシクロアルキル基、又は置換もしくは未置換の、N、S及びOから選ばれるヘテ
ロ原子を1~4個含有し且つ一つの環が5もしくは6員環である単環式もしくはニ環
式の複素環式基を表わす、
で示される4,5-ジヒドロ-[1H]-ベンズ[g]インダゾール-3-カルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項2】 Arが低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ置換低級アルコキシ基、カルボキシ置換低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基及びアミノ基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基又はナフチル基を表わす請求項1に記載の4,5-ジヒドロ-[1H]-ベンズ[g]インダゾール-3-カルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項3】 Arが1個の低級アルコキシ基で置換されたフェニル基を表わす請求項1又は2に記載の4,5-ジヒドロ-[1H]-ベンズ[g]インダゾール-3-カルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項4】 R1が水素原子;低級アルキル基;ヒドロキシ置換低級アルキル基;低級アルコキシ置換低級アルキル基;フェノキシ置換低級アルキル基;低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子及びフェニル基から選ばれる1~3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基;ナフチル基;シクロアルキル基;又は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基から選ばれる1もしくは2個の置換基で置換されていてもよい、N、S及びOから選ばれるヘテロ原子を1~4個含有し且つ一つの環が5もしくは6員環である単環式もしくはニ環式の複素環式基を表わす請求項1~3のいずれかに記載の4,5-ジヒドロ-[1H]-ベンズ[g]インダゾール-3-カルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項5】 複素環式基が、窒素原子を1もしくは2個含有する5もしくは6員の単環式芳香族複素環式基を表わす請求項1~のいずれかに記載の4,5-ジヒドロ-[1H]-ベンズ[g]インダゾール-3-カルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項6】 R1が低級アルキル基又は窒素原子を1もしくは2個含有する6員の単環式芳香族複素環式基を表わす請求項1~5のいずれかに記載の4,5-ジヒドロ-[1H]-ベンズ[g]インダゾール-3-カルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項7】 Arが3-エトキシフェニル基を表わし、そしてR1がエチル基又は2-ピリジル基を表わす請求項1~6のいずれかに記載の4,5-ジヒドロ-[1H]-ベンズ[g]インダゾール-3-カルボン酸誘導体又はその塩。
産業区分
  • 有機化合物
  • 薬品
国際特許分類(IPC)
Fターム
出願権利状態 権利存続中
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