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ヒト関節リウマチの病態を再現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物 新技術説明会

国内特許コード P08S000075
掲載日 2008年4月25日
出願番号 特願2006-510787
登録番号 特許第4857450号
出願日 平成17年3月8日(2005.3.8)
登録日 平成23年11月11日(2011.11.11)
国際出願番号 JP2005004007
国際公開番号 WO2005085438
国際出願日 平成17年3月8日(2005.3.8)
国際公開日 平成17年9月15日(2005.9.15)
優先権データ
  • 特願2004-066218 (2004.3.9) JP
発明者
  • 金澤 智
  • 岡本 尚
出願人
  • 財団法人名古屋産業科学研究所
発明の名称 ヒト関節リウマチの病態を再現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物 新技術説明会
発明の概要

ヒト関節リウマチの病態を良好に再現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物を提供する。MHCクラスII転写活性化遺伝子、MHCクラスII転写活性化遺伝子の活性領域、及びMHCクラスII転写活性化遺伝子の変異体からなる群より選択されるDNAがII型コラーゲンプロモーターの制御下に配置された外来性DNAを、発生初期の細胞に導入し、トランスジェニック非ヒト哺乳動物を得る。

従来技術、競合技術の概要


従来、ヒトリウマチ様関節炎(ヒト関節リウマチ)に対する薬剤(抗リウマチ薬)の開発においてII型コラーゲン関節炎モデルマウス等が利用されてきた。H-2q又はH-2rハプロタイプのマウスでは、0.1~0.2mgのII型コラーゲンの皮下注射によって関節リウマチの症状が誘導される(collagen-induced arthritis, CIA)。繁用されているH-2qハプロタイプのマウスでは通常、初回免疫の後、2次免疫を行なうことで関節炎が観察される。2次免疫後数日で関節局所における急性期炎症が起こり、これに引き続き一連の慢性炎症が惹起されるなどのリウマチ様の症状を呈する。ヒト関節リウマチは、関節部における炎症、骨破壊、骨の癒着、変形等を主体とする疾病であり、一般に強い慢性化傾向を示す。またヒト関節リウマチは血管炎をしばしば合併するため、心筋炎、間質性肺炎、抹消における血管炎等を引き起こす。これらの合併症は難治性であり、その特異的な治療法の開発が切望されている。

産業上の利用分野


本発明はトランスジェニック非ヒト哺乳動物に関する。詳しくは、ヒト関節リウマチの病態を再現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】 MHCクラスII転写活性化遺伝子がII型コラーゲンプロモーターの制御下に配置された外来性DNAが導入されており、1回あたりのII型コラーゲンの投与量を0.01mg~0.05mgとして2回以上II型コラーゲンを投与することによってヒト関節リウマチ様の病態を呈する、遺伝的な背景が99%以上DBAであるトランスジェニックマウス
【請求項2】 前記外来性DNAがII型コラーゲンエンハンサーを含む、請求項1に記載のトランスジェニックマウス
【請求項3】 前記ヒト関節リウマチ様の病態が、以下の(1)~(7)の中の一つ以上を示す病態である、請求項1又は2に記載のトランスジェニックマウス
(1)全身において三カ所以上の関節の腫れが認められる;(2)対称性の関節の腫れが認められる;(3)一週間以上継続する関節の腫れが認められる;(4)四肢において骨の破壊、癒着、又は変形が認められる;(5)リンパ球系細胞の浸潤が認められる;(6)肉芽組織形成による軟骨層の破壊及び骨破壊が認められる;(7)関節の変形が初期(ステージI)及び中程度(ステージII)を経て進行する。
【請求項4】 前記ヒト関節リウマチ様の病態が、さらに以下の(8)~(10)の中の一つ以上を示す病態である、請求項3に記載のトランスジェニックマウス:(8)血管炎症が認められる;(9)間質性肺炎又は胸膜炎が認められる;(10)貧血が認められる。
【請求項5】 前記ヒト関節リウマチ様の病態が、以下の(1)~(7)の全てを示す病態である、請求項1又は2のいずれかに記載のトランスジェニックマウス:(1)全身において三カ所以上の関節の腫れが認められる;(2)対称性の関節の腫れが認められる;(3)一週間以上継続する関節の腫れが認められる;(4)四肢において骨の破壊、癒着、又は変形が認められる;(5)リンパ球系細胞の浸潤が認められる;(6)肉芽組織形成による軟骨層の破壊及び骨破壊が認められる;(7)関節の変形が初期(ステージI)及び中程度(ステージII)を経て進行する。
【請求項6】 前記ヒト関節リウマチ様の病態が、以下の(1)~(10)の全てを示す病態である、請求項1又は2のいずれかに記載のトランスジェニックマウス:(1)全身において三ヶ所以上の関節の腫れが認められる;(2)対称性の関節の腫れが認められる;(3)一週間以上継続する関節の腫れが認められる;(4)四肢において骨の破壊、癒着、又は変形が認められる;(5)リンパ球系細胞の浸潤が認められる;(6)肉芽組織形成による軟骨層の破壊及び骨破壊が認められる;(7)関節の変形が初期(ステージI)及び中程度(ステージII)を経て進行する;(8)血管炎症が認められる;(9)間質性肺炎又は胸膜炎が認められる;(10)貧血が認められる。
【請求項7】 以下の(a)~(c)のステップを含む、ヒト関節リウマチ用薬剤のスクリーニング方法:
(a)請求項1~のいずれかに記載のトランスジェニックマウスに対して、1回あたりのII型コラーゲンの投与量を0.01mg~0.05mgとして2回以上II型コラーゲンを投与することによってヒト関節リウマチ様の病態を誘導するステップ;
(b)前記トランスジェニックマウスに被験物質を投与するステップ;
(c)ヒト関節リウマチに特徴的な症状が改善されるか否かを調べるステップ。
【請求項8】 前記ステップcにおいて、以下の(1)~(10)の中から選択される一つ以上について改善されるか否かを判定する、請求項に記載のスクリーニング方法:(1)全身において三カ所以上の関節の腫れが認められること;(2)対称性の関節の腫れが認められること;(3)一週間以上継続する関節の腫れが認められること;(4)四肢において骨の破壊、癒着、又は変形が認められること;(5)リンパ球系細胞の浸潤が認められること;(6)肉芽組織形成による軟骨層の破壊及び骨破壊が認められること;(7)関節の変形が初期(ステージI)及び中程度(ステージII)を経て進行すること;(8)血管炎症が認められること;(9)間質性肺炎又は胸膜炎が認められること;(10)貧血が認められること。
【請求項9】 以下の(A)~(D)のステップを含む、ヒト関節リウマチ用薬剤のスクリーニング方法:
(A)1回あたりのII型コラーゲンの投与量を0.01mg~0.05mgとして2回以上II型コラーゲンを投与することによってヒト関節リウマチ様の病態が誘導された請求項1~のいずれかに記載のトランスジェニックマウスをそれぞれ1個体以上含む試験群及び対照群を用意するステップ;
(B)前記試験群の各個体に被験物質を投与するステップ;
(C)ヒト関節リウマチに特徴的な症状の程度を前記試験群と前記対照群との間で比較するステップ。
【請求項10】 前記ステップCにおいて、以下の(1)~(10)の中から選択される一つ以上について、前記試験群と前記対照群との間で比較する、請求項に記載のスクリーニング方法:(1)全身において三カ所以上の関節の腫れが認められること;(2)対称性の関節の腫れが認められること;(3)一週間以上継続する関節の腫れが認められること;(4)四肢において骨の破壊、癒着、又は変形が認められること;(5)リンパ球系細胞の浸潤が認められること;(6)肉芽組織形成による軟骨層の破壊及び骨破壊が認められること;(7)関節の変形が初期(ステージI)及び中程度(ステージII)を経て進行すること;(8)血管炎症が認められること;(9)間質性肺炎又は胸膜炎が認められること;(10)貧血が認められること。
産業区分
  • 微生物工業
  • 畜産
国際特許分類(IPC)
画像

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出願権利状態 権利存続中
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