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トリアリールエチルエテン誘導体の製造方法 コモンズ

国内特許コード P08A013450
整理番号 OP00230
掲載日 2008年6月6日
出願番号 特願2006-252247
公開番号 特開2008-074711
登録番号 特許第4940429号
出願日 平成18年9月19日(2006.9.19)
公開日 平成20年4月3日(2008.4.3)
登録日 平成24年3月9日(2012.3.9)
発明者
  • 西原 康師
出願人
  • 国立大学法人 岡山大学
発明の名称 トリアリールエチルエテン誘導体の製造方法 コモンズ
発明の概要

【課題】タモキシフェンのZ体とE体との幾何異性体のうち、抗癌剤の有効成分として有用なZ体を選択的に製造することができるトリアリールエチルエテン誘導体の製造方法の提供。
【解決手段】(1)及び(2)の工程を有するトリアリールエチルエテン誘導体の製造方法:(1)アリールエチニルボロン酸ピナコールエステルとジルコノセン-エチレン錯体とを反応させる工程:(2)Zr原子を含む5員環を開環後、第1ハロゲン化芳香族化合物と、第2ハロゲン化芳香族化合物と、を反応させてトリアリールエチルエテン誘導体を生成する工程。
【選択図】 図4

従来技術、競合技術の概要


タモキシフェンは、ホルモン依存性乳癌の治療薬として用いることができるトリアリールエチルエテン誘導体として知られている。エストロゲンは、乳癌細胞のエストロゲン受容体に結合し、癌細胞の増殖を促進することが知られている。タモキシフェンは、立体的にステロイド構造と似た構造を持ち、細胞質のエストロゲン受容体と結合し、内因性エストロゲンと結合可能な受容体数を減少させることで、エストロゲンとエストロゲン受容体の結合を阻止し、癌細胞の増殖を抑制する。
このようなタモキシフェン類縁体を合成するための製造方法についても、様々なものが提案されている(例えば、特許文献1参照)。




【特許文献1】特開2004-026664号公報(例えば、段落番号0032、段落番号0049、段落番号0059等)

産業上の利用分野


本発明は、トリアリールエチルエテン誘導体の製造方法に関し、より詳細には、乳癌の治療薬として知られるタモキシフェンを含むトリアリールエチルエテン誘導体の製造方法に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
下記(1)及び(2)の工程を有する、次式(I)で示されるトリアリールエチルエテン誘導体の製造方法:
【化学式1】


(式中、Arは同一又は異なるアリール基、R1、R2及びR3はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルコキシ基、置換基を有してもよいアルキルカルボニル基、置換基を有してもよいアルキル又はアリールカルボキシ基、置換基を有してもよいアルキル又はアリールスルホニルオキシ基、カルボン酸エステル基、アシルアミノ基、置換基を有してもよいアルキル又はアリールスルホニルアミノ基、カルボキシル基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基を意味する。)
(1)アリール基にR1を有するアリールエチニルボロン酸ピナコールエステルとジルコノセン-エチレン錯体とを反応させて、次式(II)で示される化合物を生成する工程:
【化学式2】


(式中、Ar及びR1は上記したAr及びR1と同義であり、Cpはシクロペンタジエニル基を意味する。)
(2)上記化合物(II)のZr原子を含む5員環を開環後、芳香族環に置換基としてR2を有していてもよい第1ハロゲン化芳香族化合物(ここにR2は上記と同じ)と、芳香族環に置換基としてR3を有していてもよい第2ハロゲン化芳香族化合物(ここにR3は上記と同じ)と、を反応させて上記式(I)で示されるトリアリールエチルエテン誘導体を生成する工程。

【請求項2】
上記(2)の工程において、炭素数1~4の直鎖状又は分岐状のアルコールを化合物(II)に反応させ、Zr原子にアルコキシ基を結合させることにより、化合物(II)のZr原子を含む5員環を開環させるものである、請求項1に記載の製造方法。

【請求項3】
上記(2)の工程が、
上記化合物(II)のZr原子を含む5員環を開環後、前記第1ハロゲン化芳香族化合物と反応させて、次式(III)で示される化合物を生成する第1工程と、
【化学式3】


(式中、Ar、R1及びR2は上記したAr、R1及びR2と同義である。)
上記化合物(III)を前記第2ハロゲン化芳香族化合物と反応させて、上記式(I)で示されるトリアリールエチルエテン誘導体を生成する第2工程と、
を含んでなるものである、請求項1又は2に記載の製造方法。

【請求項4】
上記(2)の工程において第1ハロゲン化芳香族化合物との反応が、塩化第一銅とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムとの両方の存在下にて行われるものである、請求項1乃至3のいずれか1に記載の製造方法。

【請求項5】
上記(2)の工程において第2ハロゲン化芳香族化合物との反応が、ビス(ベンジリデンアセトン)パラジウムとホスフィン化合物との両方の存在下にて行われるものである、請求項1乃至4のいずれか1に記載の製造方法。

【請求項6】
前記第1ハロゲン化芳香族化合物と前記第2ハロゲン化芳香族化合物とが異なるものである、請求項3乃至5のいずれか1に記載の製造方法。

【請求項7】
Ar-R1がフェニル基であり、Ar-R2がフェニル基であり、Ar-R3がp-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル基である、請求項1乃至6のいずれか1に記載の製造方法。
産業区分
  • 有機化合物
国際特許分類(IPC)
Fターム
画像

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JP2006252247thum.jpg
出願権利状態 権利存続中
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