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Gefitinib、及び類薬に感受性を示す細胞・組織におけるDNAの簡便検査方法 コモンズ

国内特許コード P08A013962
整理番号 P05-017
掲載日 2008年10月31日
出願番号 特願2005-038796
公開番号 特開2006-223137
登録番号 特許第4528967号
出願日 平成17年2月16日(2005.2.16)
公開日 平成18年8月31日(2006.8.31)
登録日 平成22年6月18日(2010.6.18)
発明者
  • 有吉 範高
出願人
  • 国立大学法人 千葉大学
発明の名称 Gefitinib、及び類薬に感受性を示す細胞・組織におけるDNAの簡便検査方法 コモンズ
発明の概要

【課題】gefitinib、および類薬の感受性を示す組織におけるDNAの簡便な検査方法及びそれに用いられるプライマーセットを提供すること。
【解決手段】特定の塩基配列からなる第1のプライマー、特定の塩基配列からなる第2のプライマー、特定の塩基配列からなる第3のプライマーおよびこれらのプライマーを含んでなるプライマーセットとし、これらのプライマーを用いてPCRを行い、PCR産物に対して電気泳動を行うことで、gefitinib、及び類薬応答性遺伝子変異の判定方法を提供する。
【選択図】図1

従来技術、競合技術の概要


非小細胞肺癌(non-small cell lung carcinoma、NSCLC)の治療に用いられる医薬品gefitinibは、2002年7月に世界に先駆けて我が国で最初に承認された分子標的薬剤であり、本邦では、2004年12月末までに推定8万6千人以上が使用した。しかし、間質性肺炎等の重篤な肺障害の副作用が現れた患者数は報告されただけで1473人に上り、そのうち588人が死亡するに至っている。なお、患者3000人を対象とした市販後調査では、日本におけるこの副作用の発症率は突出して高いとされ、米国の7倍から20倍とも言われている。



しかしながら本剤は、奏効する患者には劇的な効果を示し、極めて有効な薬剤であることも事実である。したがって、gefitinibに応答性を示す患者(レスポンダー)を事前に予測することが可能となれば、重篤な副作用発生の危険を冒しながら効かない患者(ノンレスポンダー)に対して投与することは避けられ、レスポンダーのみに投薬する、即ち適正使用が実現できると考えられる。



最近、gefitinibが劇的に奏効した患者のほぼ全例において、本剤の標的分子であるEGFRのキナーゼドメインをコードする遺伝子領域とその近傍に特徴的な体細胞変異が認められ、本剤が奏効しなかった患者にはそれら体細胞変異が認められなかったことが報告されている。これら遺伝子変異を有するEGFRは、野生型に比べ活性が上昇しており、薬剤がより有効に作用するものと考えられている。この現象は、海外における複数の異なる医療機関から報告されているが、観察された症例数は未だ十分とは言えない。厚生労働省は、2005年1月20日に検討会を開催し、現時点において使用を制限する等の措置を講じる必要性は乏しく、引き続き安全対策をとりつつ適正使用を進めることが適当としながら、EGFR遺伝子変異と本剤の治療成績についての研究を早急に進めるべき、との見解を発表している。特に、日本人においては、特定の変異の頻度が欧米人に比べて著しく高いとの報告があり、本邦における検証が急務である。



Gefitinibに応答性を示す患者において見出された体細胞変異のうち、その大部分はexon19中の塩基欠失型変異と、exon21中の一塩基置換によるL858R及びL861Qのミスセンス変異であり、これら3種類の遺伝子変異を検出するだけで、既に報告されているgefitinibに応答性を示す患者症例における体細胞変異の9割以上が説明可能と考えることができる。



さらに本邦では未だ承認されていないが、海外ではすでに承認されている薬剤で、本剤と同様にEGFRを標的分子とした類薬(例えば、erlotinib)も、同じ変異を有する患者で有効であることが報告されている。

産業上の利用分野


本発明は、gefitinib、及び類薬に感受性を示す細胞・組織におけるDNAの検査方法に好適なものである。

特許請求の範囲 【請求項1】
配列番号1記載の塩基配列からなるプライマー、配列番号2記載の塩基配列からなるプライマー及び配列番号3記載の塩基配列からなるプライマー、を含んでなるgefitinib及びEGFRを標的分子としたgefitinibの類薬応答性遺伝子変異検出用プライマーセット。

【請求項2】
配列番号1記載の塩基配列からなるプライマー、配列番号2記載の塩基配列からなるプライマー及び配列番号3記載の塩基配列からなるプライマーを含むプライマーセットを含む反応溶液を用いてPCRを行う工程、
前記PCRを行う工程により得たPCR産物に対して電気泳動を行う工程、を有する
gefitinib及びEGFRを標的分子としたgefitinibの類薬応答性遺伝子変異の判定方法。

【請求項3】
配列番号4記載の塩基配列からなるプライマー及び配列番号5記載の塩基配列からなるプライマーを含んでなるgefitinib及びEGFRを標的分子としたgefitinibの類薬応答性遺伝子変異検出用プライマーセット。

【請求項4】
配列番号4記載の塩基配列からなるプライマー、及び、配列番号5記載の塩基配列からなるプライマーを含むプライマーセットを含む反応溶液を用いてPCRを行う工程、
前記PCRを行う工程により得たPCR産物に対して制限酵素を用いてPCR産物を切断する工程、を有するgefitinib及びEGFRを標的分子としたgefitinibの類薬応答性遺伝子変異の判定方法。

【請求項5】
前記制限酵素は、EaeI、またはそのイソシゾマーであることを特徴とする請求項記載のgefitinib及びEGFRを標的分子としたgefitinibの類薬応答性遺伝子変異の判定方法。

【請求項6】
前記制限酵素は、PvuII、またはそのイソシゾマーであることを特徴とする請求項記載のgefitinib及びEGFRを標的分子としたgefitinibの類薬応答性遺伝子変異の判定方法。
産業区分
  • 微生物工業
国際特許分類(IPC)
Fターム
画像

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JP2005038796thum.jpg
出願権利状態 権利存続中
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