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タモキシフェン類縁体を有効成分として含有するプロテアソーム阻害剤

国内特許コード P09A014650
掲載日 2009年10月1日
出願番号 特願2007-235882
公開番号 特開2008-094836
登録番号 特許第5207226号
出願日 平成19年9月11日(2007.9.11)
公開日 平成20年4月24日(2008.4.24)
登録日 平成25年3月1日(2013.3.1)
優先権データ
  • 特願2006-247612 (2006.9.13) JP
発明者
  • 椎名 勇
出願人
  • 学校法人東京理科大学
発明の名称 タモキシフェン類縁体を有効成分として含有するプロテアソーム阻害剤
発明の概要

【課題】合成が容易な新規プロテアソーム阻害剤を提供する。
【解決手段】以下の式(3)等で表わされる化合物。

【選択図】なし

従来技術、競合技術の概要


タモキシフェンは、以下の構造を有する化合物であり、ホルモン依存性乳ガンの治療薬として用いられてきた。



【化学式1】



タモキシフェンは、組織特異的にエストロゲン性、あるいは抗エストロゲン性作用を有し、乳房細胞においては、抗エストロゲン作用を有することが知られている。
エストロゲンは、特に乳ガン細胞のエストロゲン受容体に結合し、ガン細胞の増殖を促進するが、タモキシフェンは、エストロゲンと競合的にエストロゲン受容体と結合することにより、エストロゲンとエストロゲン受容体の結合を阻止し、ガン細胞の増殖を抑制する。
このような作用を有するタモキシフェンにおいては、現在まで様々な類縁体が合成されており、これら類縁体を例示すると、4-ヒドロキシタモキシフェン、4-ブロモタモキシフェン、3-ヨードタモキシフェン、イドキシフェン等が挙げられる。



また、これらタモキシフェン類縁体を合成するための製法についても、様々なものが提案され、本発明者等も、オレフィン部位を有するタモキシフェン類縁体の前駆体を、異性化触媒として酸性物質あるいはアルカリ性物質を使用して転移させることにより、安価かつ効率的にタモキシフェン類縁体を合成する方法を開発している(特許文献1)。また、本発明者等は、このような新規合成方法を使用して得られた新規タモキシフェン類縁体が、抗ガン作用を有することも明らかにしている(特許文献2)。
一方、細胞内の選択的タンパク分解系として重要な役割を果たしているものとして、ユビキチン-プロテアソームシステムがあり、該システムは、細胞周期、転写、シグナル伝達、アポトーシス、代謝、抗原提示等様々な生命活動に関与していることが明らかになってきている。このプロテアソームは、ユビキチンが数個連なって付加された標的タンパク質をATP依存的に分解する作用を有し、トリプシン様、キモトリプシン様及びカスパーゼ様の3種類の活性部位を有する。近年、プロテアソームのガン細胞内での働きを抑制することにより、ガン細胞内で異常タンパク質を蓄積させガン細胞を死滅させる抗ガン剤の開発が行われており、アメリカにおいて、プロテアソーム阻害剤の一種であるBortezomib(Velcade;登録商標)が、難治性多発性骨髄腫治療薬として認可されている(2003年)。
このようなプロテアソーム阻害剤は、ガンばかりでなく、種々の炎症あるいは免疫疾患の治療薬としても期待されているものである。
さらに、上記細胞内での異常タンパク質の蓄積は、アルツハイマー病、パーキンソン病、プリオン病等の様々な神経変性疾患の共通な発症機構としても提唱されており、このような神経変性疾患の原因解明あるいはその治療薬の開発研究においても、プロテアソーム阻害剤は有用である。




【特許文献1】特開2004-26664号公報

【特許文献2】特開2006-117648号公報

産業上の利用分野


本発明は、タモキシフェン類縁体を有効成分として含有するプロテアソーム阻害剤及び新規タモキシフェン類縁体に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
以下の一般式(I)で表わされる化合物を有効成分として含有することを特徴とする、プロテアソーム阻害剤。
【化学式1】



【請求項2】
以下の式(3)で表わされる化合物。
【化学式2】



【請求項3】
以下の一般式(III)で表わされる化合物。
【化学式3】



(但し、式中R及びRは、水素、又はそれぞれ同一あるいは異なるアルキル基を表わし、また、RとRは、一緒になってそれらを有する窒素原子と共に、あるいはさらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子のいずれか1種以上と共に、単環式複素環を形成してもよい。また、nは0を含む整数を表わす。)

【請求項4】
以下の式(7)で表わされる化合物。
【化学式4】



【請求項5】
以下の式(8)で表わされる化合物。
【化学式5】



【請求項6】
以下の式(9)で表わされる化合物。
【化学式6】



【請求項7】
以下の式(10)で表わされる化合物。
【化学式7】



【請求項8】
以下の式(11)で表わされる化合物。
【化学式8】



【請求項9】
以下の式(12)で表わされる化合物。
【化学式9】



【請求項10】
以下の式(13)で表わされる化合物。
【化学式10】
産業区分
  • 薬品
  • 有機化合物
国際特許分類(IPC)
Fターム
画像

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出願権利状態 権利存続中
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