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新規置換ビフェニルカルボン酸誘導体 コモンズ

国内特許コード P100000916
掲載日 2010年9月28日
出願番号 特願2009-132055
公開番号 特開2010-275270
登録番号 特許第5545614号
出願日 平成21年6月1日(2009.6.1)
公開日 平成22年12月9日(2010.12.9)
登録日 平成26年5月23日(2014.5.23)
発明者
  • 宮地 弘幸
  • 橋本 祐一
  • 春日 淳一
出願人
  • 国立大学法人 岡山大学
発明の名称 新規置換ビフェニルカルボン酸誘導体 コモンズ
発明の概要 【課題】PPARδのパーシャルアゴニスト又はアンタゴニストとして機能する置換ビフェニルカルボン酸誘導体の提供。
【解決手段】下記一般式(1)で表されるPPARδに選択的なパーシャルアゴニスト及び/又はアンタゴニスト。



【選択図】なし
従来技術、競合技術の概要



ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(Peroxisome proliferator-activated receptor:PPAR、以下PPARとする)は、核内受容体スーパーファミリーに属するリガンド依存性の転写因子であり、標的遺伝子の転写をリガンド依存的に誘導する。すなわち、リガンドがPPARに結合すると、PPARは標的遺伝子のプロモーター領域に存在するPPAR応答配列(PPAR responsive element:PPRE)に結合し、標的遺伝子の転写が誘導される。

これまでに組織分布を異にする3種類のアイソフォーム(α型、δ型、γ型)がヒトをはじめとする様々な動物種で同定されている。これらのうち、PPARαは、脂肪酸の異化能の高い肝臓、腎臓、心臓及び筋肉等に分布しており、特に肝臓において高発現が認められ、PPARαによって標的遺伝子の転写が誘導されると、血中中性脂肪の低下、HDLコレステロールの増加、体重の減少、血管新生の促進等が誘起される。PPARδは、骨格筋を中心に生体内各組織に普遍的に発現しており、PPARδの活性化により、骨格筋における脂肪酸の異化、HDLコレステロールの増加、インスリン抵抗性の改善、肥満の抑制などが誘導されることが明らかとなってきている(非特許文献1、非特許文献2)。また、PPARγは、脂肪細胞やマクロファージに高発現しており、脂肪細胞の分化、インスリン感受性の獲得などに関与するタンパク質を誘導する。このように、PPARの各アイソフォームは、特定の臓器又は組織において様々な機能を果たしている。





細胞内において、PPARはレチノイドXレセプター(RXR)とヘテロ二量体を形成する。このヘテロ二量体がPPAR応答配列(PPRE)として知られるDNA配列に結合して、各種遺伝子の転写を活性化する。また、PPAR/RXRヘテロ二量体は、DRIP-205やSRC-1などの活性化補助因子を取り込んで、標的遺伝子にコードされるmRNAの発現レベルを調節する。





PPARの各アイソフォームは、各々のターゲット遺伝子の転写を誘導することにより、脂肪代謝、インスリン抵抗の改善など、いわゆる、メタボリック症候群として知られる諸症状の緩和に寄与していることが予想されている。すでに、PPARαに対する外因性リガンドとしてはフェノフィブラート,ベザフィブラート,クロフィブラートなどのいわゆるフィブラート系の薬剤が、また、PPARγに対する外因性リガンドとしてはトログリタゾンやピオグリタゾンのようないわゆるチアゾリジン系の薬剤が知られている。また、フィブラート系、チアゾリジン系以外で、PPARの各アイソフォームをターゲットとする化合物もいくつか報告されている(特許文献1~6を参照のこと)。

PPARδについては、脂肪代謝あるいはコレステロール代謝に関与していることが予想されている。δ型のアイソフォームをターゲットとする有効な薬剤候補として、これまでに、例えば、L-165041(非特許文献3)、GW-501516(非特許文献1)などが報告されているが、薬剤として認可されるまでには至っていない。

産業上の利用分野



本発明はペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体δに選択的なパーシャルアゴニスト(又は部分アゴニスト)又はアンタゴニストに関し、さらに、ペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体δの異常調節に起因する疾患等の治療及び/又は予防のための医薬又は医薬組成物、並びに、ペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体δの異常調節に起因する疾患等の治療及び/又は予防方法に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
一般式(1):
【化1】


[式中、Rは直鎖状、分岐状又は環状の炭素数1~10の炭化水素基、メトキシエトキシ基を表し、は2位に結合するフッ素原子であり、Rは4位に結合するトリフルオロメチル基であり、は水素原子、ハロゲン原子、炭素数1~10の炭化水素基を表し、カルボキシル基は4位に結合し、XはCONHCH基を表す]で表されるビフェニル置換カルボン酸誘導体若しくはその塩又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。

【請求項2】
がn-ブチル基である請求項1に記載のビフェニル置換カルボン酸誘導体若しくはその塩又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。

【請求項3】
が水素原子又はメチル基である請求項1又は2に記載のビフェニル置換カルボン酸誘導体若しくはその塩又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。

【請求項4】
一般式(1)で表される化合物が、4’-ブトキシ-3’-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)メチル)ビフェニル-4-カルボン酸、4’-ブトキシ-3’-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)メチル)-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸、4’-ブトキシ-3’-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)メチル)-2-フルオロビフェニル-4-カルボン酸、のいずれかである請求項1に記載のビフェニル置換カルボン酸誘導体若しくはその塩又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
国際特許分類(IPC)
Fターム
出願権利状態 登録
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