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19-ノルビタミンD誘導体

国内特許コード P100001132
掲載日 2010年11月4日
出願番号 特願2007-506036
登録番号 特許第4961562号
出願日 平成18年3月3日(2006.3.3)
登録日 平成24年4月6日(2012.4.6)
国際出願番号 JP2006304150
国際公開番号 WO2006093291
国際出願日 平成18年3月3日(2006.3.3)
国際公開日 平成18年9月8日(2006.9.8)
優先権データ
  • 特願2005-061634 (2005.3.4) JP
  • 特願2005-093284 (2005.3.28) JP
  • 特願2005-238876 (2005.8.19) JP
発明者
  • 清水 正人
出願人
  • 国立大学法人 東京医科歯科大学
発明の名称 19-ノルビタミンD誘導体
発明の概要

1,25-(OH)誘導体の薬理効果の増強と、高カルシウム血症の副作用とが明確に分離できる、19-ノルビタミンD誘導体およびその製造方法を提供する。
このビタミンD誘導体は、(1)ビタミンDの側鎖部22位へのヘテロ原子(酸素やイオウ原子)の導入、(2)D環部16-17位への二重結合の導入、(3)19-エキソメチレン基の除去、の3つの部分構造を併せもった16-エン-22-チオ-19-ノルビタミンDである。転写活性、破骨細胞分化促進活性、成熟樹状細胞への分化抑制活性が向上するので、例えば、骨粗鬆症治療薬、制癌剤、自己免疫疾患治療薬、くる病治療薬、又は、骨軟化症治療薬として用いられる。

従来技術、競合技術の概要


下記の構造式(a)で表される活性型1,25-ジヒドロキシビタミンD(1,25-(OH))は、核内に存在するビタミンD受容体を介して、カルシウムの代謝調節作用、細胞の分化誘導・増殖抑制作用等の多彩な生物作用を発現する。また、1,25-(OH)は腫瘍細胞に対して強い分化誘導・増殖抑制作用を有することから制癌剤としての適用が検討されている。



【化学式1】




しかし、1,25-(OH)は、制癌作用を発現する濃度で血清のカルシウム濃度も上昇させ、高カルシウム血症を誘発する。したがって、腫瘍細胞の分化誘導作用をもつ反面、血中カルシウム上昇作用は弱い特徴をもつビタミンD誘導体の開発が望まれている。



これに関して、下記の非特許文献1には、A環部2位にヒドロキシエトキシ基を導入したビタミンD誘導体の生物活性が、天然リガンドより強力な活性を有することが開示されている。例えば、下記の構造式(b)で表される20-エピ-2β-ヒドロキシエトキシ体では、1,25-(OH)は、VDR親和性が1,25-(OH)の5倍、COS-7中での転写活性化能が30倍、さらに破骨細胞分化誘導作用においては、約100倍の活性を示す。



【化学式2】




また、下記の構造式(c)で表される、ビタミンDの19-エキソメチレン基が2位に移動した構造を持つ2MDは、VDR親和性が1,25-(OH)に比べてやや弱いが、COS-7細胞中での転写活性、RANKLの転写促進、および破骨細胞誘導作用においては約100倍の強力な活性をもつ19-ノルビタミンD誘導体である。



【化学式3】





【非特許文献1】Shimizu M et al, J Steroid Biochem Mol Biol, 2004, 89/90, 75-81

産業上の利用分野


本発明は、医薬品として有用である、22位にヘテロ原子を有する、16-エン-19-ノルビタミンD誘導体に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】 下記一般式(1)又は(2)で表される、2位に置換基、22位にヘテロ原子を有し、D環部の16-17位に2重結合を有する19-ノルビタミンD誘導体。
【化学式1】
【化学式2】
(但し、Rは、ヒドロキシアルコキシル基、ヒドロキシアルキリデン基、Xは硫黄原子、又は、酸素原子、nは1から4の整数を示す。)
【請求項2】 前記一般式(1)又は(2)中のRが、ヒドロキシエトキシ基、又は、ヒドロキシエチリデン基である請求項記載の19-ノルビタミンD誘導体。
【請求項3】 下記構造式(12a)で表される、請求項1又は記載の19-ノルビタミンD誘導体。
【化学式3】

【請求項4】 下記一般式(31a)又は(31b)で表されるCD環シントンと下記構造式(32)で表されるA環ホスフィンオキシド体とカップリング反応により式(33a)又は(33b)で示される中間体を製造した後、2位に構造修飾する、請求項1からいずれか記載の19-ノルビタミンD誘導体の製造方法。
【化学式4】
【化学式5】
【化学式6】
【化学式7】
但し、上記各式におけるXは硫黄原子、又は、酸素原子を示す。
【請求項5】 請求項1からいずれか記載の19-ノルビタミンD誘導体を有効成分とする、骨粗鬆症治療薬、制癌剤、自己免疫疾患治療薬、くる病治療薬、又は、骨軟化症治療薬。
産業区分
  • 有機化合物
  • 薬品
国際特許分類(IPC)
Fターム
出願権利状態 権利存続中
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