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抗腫瘍細胞剤、薬学的組成物および診断剤

国内特許コード P110001819
掲載日 2011年3月17日
出願番号 特願2004-381320
公開番号 特開2006-182747
登録番号 特許第4753114号
出願日 平成16年12月28日(2004.12.28)
公開日 平成18年7月13日(2006.7.13)
登録日 平成23年6月3日(2011.6.3)
発明者
  • 屋 宏典
  • 岩崎 公典
  • 鎌田 靖弘
  • 豊川 哲也
  • 吉田 安彦
  • 花城 薫
出願人
  • 学校法人琉球大学
  • 沖縄県
発明の名称 抗腫瘍細胞剤、薬学的組成物および診断剤
発明の概要

【課題】 正常細胞には細胞毒性作用を有さず腫瘍細胞にのみ選択的に強い細胞毒性作用を有する抗腫瘍細胞剤,健康食品,腫瘍の診断剤を提供する。
【解決手段】 次式1

で表される化合物を有効成分として含有する抗腫瘍細胞剤,健康食品及び腫瘍の診断剤。
【選択図】なし

従来技術、競合技術の概要


今日、我が国での肺癌の死亡率は、1950年以降男女とも増加の一途にあり、1998年では肺癌死亡数は年間50,871人、全悪性腫瘍死の約18%である。そのような中、肺癌に対する抗癌剤を用いた化学療法も行われている。しかしながら肺癌の中で最も主流になっている非小細胞肺癌(扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌等)は、抗癌剤が効きにくく、標準的な化学療法はない。2~3の抗癌剤の併用療法も行われてはいるが、一般に抗癌剤には、副作用の強いものが多く、長期間にわたる使用には適していない。かかる問題は肺癌に限らず他の腫瘍においても同様に存在する。すなわち、抗腫瘍剤は本来腫瘍細胞に対し、選択的に作用し、その分裂・増殖を阻害することが望ましいが、現在のところ正常細胞にも作用し毒性を示すものが多い。



かかる状況の下、植物からの抽出物等天然物由来物質は安全性の面に優れるとの観点から、植物由来で腫瘍細胞に毒性を有する物質が種々提案されている(例えば、特許文献1、2等参照。)。特許文献1では、レモン果実由来のアポトーシス誘導剤が、特許文献2では、オウゴンやオウバク等の薬用植物由来の抗腫瘍作用剤および皮膚外用剤並びに健康食品が報告されている。しかしながら、これらの報告においては、抗腫瘍剤の正常細胞に対する毒性評価に関する開示がなされていない。そのため、開示されている抗腫瘍剤による腫瘍治療の際に副作用が伴う可能性は排除されていない。一方、正常細胞に対する毒性評価の開示がなされている抗腫瘍剤として、植物由来のポリフェノール類を有効成分とするアポトーシス誘導性抗白血病細胞剤が報告されている(例えば、特許文献3等参照。)。特許文献3では、実施例において、癌細胞には増殖阻害活性を示し正常細胞に対しては顕著な賦活化活性を示した選択的細胞毒性についての有効性が証明されている。しかしこの抗白血病細胞剤は、白血病細胞に対してのみ、その有効性が開示されており、その他の腫瘍に対する選択的細胞毒性を有する抗腫瘍剤についての開示はなされていない。



本発明者らは、腫瘍選択的な細胞毒性を有する抗腫瘍剤を探求し、サルカケミカン(Toddalia asiatica Lamk、沖縄における俗称「サラカチ」)抽出物が、ヒト腫瘍細胞において正常細胞における場合と比較して顕著に強い細胞毒性を有することを見出している(例えば、非特許文献1、2参照)。



ところで、アルカロイドは植物体中に存在する多種多様な含窒素塩基性物質であり、今日まで多数のアルカロイドが得られている。これらのアルカロイドには、モルフィン(鎮痛剤)、エフェドリン(喘息薬)、コカイン(局所麻酔剤)、エメチン(アメーバ赤痢薬)等医薬として重要なものがある反面、ストリキニン、アコニチンのような猛毒性のものやモルフィン等の麻薬も含まれている。このようなアルカロイドが、抗腫瘍作用を有するとの報告もいくつかなされている(例えば、非特許文献3等参照。)。非特許文献3では、アフリカ原産のサンショウに類するミカン科植物であるFagara Macrophyllaから抽出されたアルカロイドがマウス白血病に対する抗腫瘍作用を有することが報告されている。また、同文献では、抗腫瘍活性を有するアルカロイドは、以下の化学式に示す、ニチジンクロライド(a)、6-オキシニチジン(b)、および合成物である6-メトキシ-5,6-ジヒドロニチジン(c)であり、5,6-ジヒドロニチジン(12,13-ジヒドロ-2,3-ジメトキシ-12-メチル〔1,3〕ベンゾジオキソロ〔5,6-C〕フェナントリジン)(d)は、マウス白血病に対し、抗腫瘍作用を有さないことが報告されている。



【化学式1】



【特許文献1】特開2001-199881号公報(平成13年7月24日公開)

【特許文献2】特開2002-53479号公報(平成14年2月19日公開)

【特許文献3】特開2001-226276号公報(平成13年8月21日公開)

【非特許文献1】屋宏典、外6名、「サラカチ(Toddalia asiatica Lamk)由来の選択的細胞毒性成分の特性」、日本農芸化学会大会講演要旨集118、2003年3月5日

【非特許文献2】屋宏典、外7名、「サルカケミカン由来の抗腫瘍活性物質の特性」、日本農芸化学会大会講演要旨集279、2004年3月5日

【非特許文献3】Monroe E.Wall, M.C.Wani, Harold Taylor, J.Nat.Prod., 50,1095(1987)

産業上の利用分野


本発明は、抗腫瘍細胞剤薬学的組成物および診断剤に関するものであり、特にその有効成分が腫瘍細胞選択的な細胞毒性作用を有する抗腫瘍細胞剤、健康食品、薬学的組成物および診断剤に関するものである。

特許請求の範囲 【請求項1】
次式1
【化学式1】


で表される化合物を有効成分として含有し、COLO-201(大腸癌細胞)、MIA-PaCa2(膵臓癌細胞)、A431(類上皮腫細胞)、KATOIII(胃癌細胞)、またはSKBR-3(乳癌細胞)に対して細胞毒性活性を有することを特徴とする抗腫瘍細胞剤。

【請求項2】
次式1
【化学式2】


で表される化合物を有効成分として含有する、COLO-201(大腸癌細胞)、MIA-PaCa2(膵臓癌細胞)、A431(類上皮腫細胞)、KATOIII(胃癌細胞)、またはSKBR-3(乳癌細胞)を処置するための薬学的組成物。

【請求項3】
次式1
【化学式3】


で表される化合物を含有し、COLO-201(大腸癌細胞)、MIA-PaCa2(膵臓癌細胞)、A431(類上皮腫細胞)、KATOIII(胃癌細胞)、またはSKBR-3(乳癌細胞)に蓄積することを特徴とする腫瘍の診断剤。
産業区分
  • 薬品
  • 食品
  • 有機化合物
  • 薬品
  • 治療衛生
  • 試験、検査
国際特許分類(IPC)
Fターム
出願権利状態 権利存続中
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