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D-アスパラギン酸エンドペプチダーゼ活性を阻害する化合物 実績あり

国内特許コード P110002854
整理番号 Y00-P329
掲載日 2011年6月8日
出願番号 特願2001-099904
公開番号 特開2002-293749
登録番号 特許第4076732号
出願日 平成13年3月30日(2001.3.30)
公開日 平成14年10月9日(2002.10.9)
登録日 平成20年2月8日(2008.2.8)
発明者
  • 木野内 忠稔
出願人
  • 国立研究開発法人科学技術振興機構
発明の名称 D-アスパラギン酸エンドペプチダーゼ活性を阻害する化合物 実績あり
発明の概要 【課題】 D-アスパラギン酸含有蛋白質分解酵素、特にD-アスパラギン酸エンドペプチダーゼ(DAEP)の阻害剤に関する。既存の阻害剤はプロテアソーム阻害剤として知られるラクタシスチンだけであったが、感度が悪く、またプロテアソームにも作用してしまうことが欠点であった。
【解決手段】 本阻害剤i-DAEPは、DAEPがD-Aspを含む基質を特異的に分解することに着眼し、その類似体がDAEPの活性中心をふさぐことによってDAEP活性を阻害する化合物を設計することにより、i-DAEPを得ることができた。D-Asp-CHCl又はその誘導体を含むアミノ酸配列から成るD-アスパラギン酸含有蛋白質分解酵素の阻害剤であり、ベンゾイル-Arg-His-D-Asp-CHCl、ビオチニル-Arg-His-D-Asp-CHCl又はビオチニル-Gly-Gly-D-Asp-CHClから成ることが好ましい。
従来技術、競合技術の概要


哺乳類の組織、体液などを構成する蛋白質は、従来L型のアミノ酸だけからなると考えられていた。しかしながら、近年になって、D型のアミノ酸を含有する蛋白質が発見され、それらは病態との関係が指摘されている。例えば、αA-クリスタリンでは、151残基目のアスパラギン酸(Asp)が、L体からD体にラセミ化したものが報告されており、白内障との関係が指摘されている。また、動脈の構造蛋白質であるエラスチンやコラーゲンでもD-Aspの蓄積が指摘されており、動脈硬化の原因の一つではないか、と言われている。
これらは、いずれも比較的代謝速度の遅い蛋白質であり、D-Asp含有蛋白質は、老化とともに増加する傾向にある。なかでも、アルツハイマー病で脳内に蓄積するアミロイドβ蛋白質(Aβ)には、1残基目、もしくは7残基目のL-Aspが異性化してD体になっているもの(D-Aβ)が発見されている。D-Aβは、in vitroでの凝集が早まることが確認されており、病態との関連が示唆されている。
また、加齢と共にヒトの脳内や体液中に遊離のD-Aspが増加していくことも明らかになっている。我々は、遊離のD-Aspの一部が、D-Aβのような異常な蛋白質の分解に由来する物質ではないかと仮定した。すなわち、DAEPというべき分解酵素が我々の生体内に存在し、本酵素が防御システムとして、老化と共に増加するD-Aβのような異常な構造を持つ蛋白質を分解し、排除していると考えた。



本発明者らは、このDAEPが分子量70万の高分子複合体であり、その基本的な酵素としての性質についてDAEPの活性がプロテアソーム阻害剤のラクタシスチンによって阻害されることなどを報告している(木野内忠稔ら「哺乳類におけるD-アスパラギン酸含有蛋白質に特異的な分解酵素について」第73回日本生化学会大会(2000年5月25日))。これらの性質は20Sプロテアソームと一致するものであるが、その細胞内の局在が異なること、DAEPはD-Asp含有蛋白質にのみ特異性を示すことなど、性質上の相違点も多いこともわかってきている。

産業上の利用分野


この発明は、D-アスパラギン酸エンドペプチダーゼ(以下、DAEPという。)活性を阻害する化合物に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
ベンゾイル-Arg-His-D-Asp-CHCl、ビオチニル-Arg-His-D-Asp-CHCl又はビオチニル-Gly-Gly-D-Asp-CHCl(式中、ベンゾイル基及びビオチニル基はそれぞれ結合するペプチドのN末端のアミノ酸のα炭素に結合したアミノ基と結合しており、-CHCl基はそれぞれD-Aspのα炭素に結合したカルボキシル基の-OHと置換されるように結合している。)のいずれかの化合物
国際特許分類(IPC)
Fターム
画像

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JP2001099904thum.jpg
出願権利状態 登録
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