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新規ビスホウ素化合物 コモンズ

国内特許コード P110003822
整理番号 I018P107
掲載日 2011年6月30日
出願番号 特願2006-317640
公開番号 特開2007-169272
登録番号 特許第5360635号
出願日 平成18年11月24日(2006.11.24)
公開日 平成19年7月5日(2007.7.5)
登録日 平成25年9月13日(2013.9.13)
優先権データ
  • 特願2005-340864 (2005.11.25) JP
発明者
  • 御子柴 克彦
  • 尾崎 庄一郎
  • 鈴木 商信
  • 中村 健
出願人
  • 国立研究開発法人科学技術振興機構
発明の名称 新規ビスホウ素化合物 コモンズ
発明の概要 【課題】細胞内カルシウム濃度を制御する化合物の提供。
【解決手段】式I:



(式中、Bは、ホウ素、Yは、酸素又は硫黄、R及びRはそれぞれ独立に、芳香族基、又は酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を含む複素環式基、Rは、水素;-(CH-NR;-CO-(CH-NR;-COCH(NH)R;-CHR;-CHCH(NH)-R;アルキル基置換キノリル;或いはピリジル基、ピペリジノ基又はピロリジニル基置換アルキル、Xは、R及びRと同じか又は異なる、芳香族基、複素環式基、又は単結合、O、CH、S、SO、CHOCH、OCH、OCHCHOCH、OCHOCHCH及びCHOCHCHからなる群から選択される基を介してその両側に芳香族基又は複素環式基を結合する2官能性基を表す)ビスホウ素化合物又はその塩。
【選択図】なし
従来技術、競合技術の概要


細胞は、神経伝達物質やホルモン、成長因子などの様々な外来刺激に応答して多彩な生理機能を示す。その際、カルシウムイオンは細胞内情報伝達のメッセンジャーとして重要な役割を果たしている。カルシウムの主な供給源は、細胞内カルシウムストアおよび細胞外液である。細胞内カルシウムストアからのカルシウムの放出には、セカンドメッセンジャーであるイノシトール-1,4,5-三リン酸(IP)レセプターを介したものと、IPには非感受性であるが、細胞内のカルシウム濃度の上昇によりカルシウムを放出するリアノジンレセプターを介したものがある。



IPは細胞内のセカンドメッセンジャーとして、細胞内のカルシウムイオンプールからのカルシウムイオンの遊離を誘導するIP誘発カルシウム放出(IP-induced Ca release;IICR)を行なう。IPレセプターは、IPとの結合で活性化される細胞内カルシウムイオン放出チャネルである。IPレセプターは遺伝子ファミリーを形成し、機能、組織・細胞特異的発現や細胞内局在においても多様性に富んでおり、生体機能に欠かせない重要な働きを担っている。



IPは、G蛋白質と共役した種々のレセプターを活性化する経路、またはチロシンキナーゼ活性と共役した種々のレセプターを活性化する経路で産生することが知られている。前記経路にて活性化されたホスホリパーゼCは、ホスファチジルイノシトール-4,5-二リン酸(PIP)をIPとジアシルグリセロール(DG)の2つのセカンドメッセンジャーに分解する。IPは、細胞内カルシウムストアに存在するIPレセプターに結合して、カルシウムを放出させる。一方、DGはこのカルシウムと共にプロテインキナーゼCを活性化して、種々の生理機能の制御にあたる。



細胞外液からのカルシウムイオンの流入には、様々なチャネルが関与していることが知られている。大別すると、細胞膜の電位に応じて作動する電位依存性チャネルと、電位とは無関係に作動するチャネルに分類される。後者に属するチャネルとしては、カルシウム透過性の神経伝達物質レセプター(例えば、NMDAレセプター)が知られている。また最近、注目されるようになったのはG蛋白質共役型レセプターやチロシンキナーゼ型レセプターの活性化により作動するカルシウム透過性チャネル、およびレセプター活性化カルシウムチャネル(receptor activated calcium channel;RACC)である。RACCとしては、容量性カルシウム流入(capacitative calcium entry;CCE)チャネル、セカンドメッセンジャー応答チャネル、G蛋白質応答チャネル等が挙げられる。



CCEチャネルは、細胞内カルシウムストアからのカルシウムイオンの放出およびその枯渇により活性化し、細胞外からのカルシウムイオンを流入させ、細胞内カルシウムストアにカルシウムイオンを再充填させる機能を持つ。このことより、CCEチャネルはストア応答性カルシウム流入チャネル(store operated chanel;SOC)とも言われる。



このチャネルの存在は、主として免疫細胞、血管内皮細胞、血小板などの非興奮性の細胞において電気生理学的に明らかにされており、非興奮性細胞における主要なカルシウム流入経路であることは知られている。しかし、その分子的な実体は明らかにされていない。さらに、細胞内カルシウムストアの枯渇の認識や活性化の機序も不明である。



しかし、容量性カルシウム流入、および先述のIPが関与しておこる細胞内カルシウムストアからのカルシウム放出は、細胞の機能発現において重要な役割を果たしていることが、以下に挙げる実験等において確認されている。



(1)血小板をトロンボキサンAやトロンビン等で刺激すると、IPを介して凝集が起こり、血栓が形成され、心臓や脳における虚血性疾患につながる。その際、IP誘発のカルシウム放出(IICR)に引き続いて起こる、容量性カルシウム流入も血小板凝集には必須であることが知られている[非特許文献1;非特許文献2]。



(2)Tリンパ球の中のサブセット1のヘルパーT細胞(Th1)は、抗原提示細胞による活性化に伴って、インターロイキン2(IL-2)およびインターフェロン γ等のサイトカインを産生、分泌して、IL-2レセプターを発現する。この際IL-2遺伝子の転写開始には転写促進因子であるNF-ATが活性型となり、核へ移行することが必要である。このNF-ATが活性化するために容量性カルシウム流入による細胞内カルシウム濃度の上昇が必須であることが知られている[非特許文献3]。



(3)ロイコトリエンD(LTD)やアンジオテンシンII等の刺激によってIPが産生され、カルシウムが放出されることによって、気管支平滑筋や血管平滑筋は収縮し、喘息、高血圧または脳血管れん縮等を引き起こす。その際、容量性カルシウム流入も必須であることが知られている[非特許文献4;非特許文献5;非特許文献6]。



(4)膵外分泌細胞において、コレシストキニンやアセチルコリン等の刺激によってIPを介して細胞内カルシウム濃度が上昇し、プロテアーゼの異常分泌が起こり、膵炎が引き起こされる。その際、容量性カルシウム流入も必須であることが知られている[非特許文献7;非特許文献8]。



(5)好中球より産生されるロイコトリエンB(LTB)は、IPを介して細胞内カルシウム濃度を上昇させ、炎症部位への好中球遊走をおこし、炎症を進展させる[非特許文献9]。心筋梗塞においてもLTB産生がその壊死層拡大に関与している[非特許文献10]。



(6)腎において、アンジオテンシンIIやブラジキニン等の刺激でIP産生と共にメサンギウム細胞が増殖し、糸球体腎炎が引きおこされる。また、その他多くの腎疾患に、IPは影響している[非特許文献11]。



また、上記のような非興奮性細胞だけでなく、近年は神経細胞においても容量性カルシウム流入は重要な機能を担っている可能性が明らかになってきた。例えば、家族性アルツハイマー病の原因遺伝子として知られているプレセニリンは、アミロイド前駆タンパク質を切断するγ-セクレターゼとしての働きを有することが知られている。家族性アルツハイマー病の患者において発見された点突然変異を導入したプレセニリンを培養細胞に発現させると、容量性カルシウム流入が異常になることが明らかにされた[非特許文献12]。また、プレセニリンの遺伝子を破壊したマウス由来の初代培養細胞を用いた実験においても、容量性カルシウム流入が異常になることが明らかにされた[非特許文献13]。



以上のように、内因性カルシウムおよび容量性カルシウム流入は種々の疾患と非常に深い関連を有する。



従って、内因性カルシウム放出抑制剤または容量性カルシウム流入抑制剤は、細胞内のカルシウム濃度の上昇を抑制する作用を有するため、血小板凝集、心臓または脳における虚血性疾患、免疫不全症、アレルギー疾患、気管支喘息、高血圧、脳血管れん縮、種々の腎疾患、膵炎またはアルツハイマー病等の疾患の予防および/または治療剤として有用であると考えられる。



特許文献1には内因性カルシウムストアにおけるIICRおよびカルシウム誘発カルシウム放出(CICR)機構によるカルシウム放出の抑制作用を有する、(2-アミノエトキシ)ジフェニルボランおよびテトラフェニルジボロキサン(テトラフェニルジボロキシド)が開示されている。



また、(2-アミノエトキシ)ジフェニルボランが、IPレセプター阻害作用を介して、SOC阻害作用を有する旨の記載がある[非特許文献14]。



さらに、特許文献2には、ビス-1-オキサキノリジジン、ゼストスポンジンC、ゼストスポンジンA、アラグスポンジンB等が、IPレセプターを介したカルシウムチャネル阻害剤として有用である旨の記載がある。



このような状況の中で、IPレセプター活性化または容量性カルシウム流入により異常に高まった細胞内のカルシウム濃度を下げる薬剤を開発することができるならば、細胞内カルシウム濃度の上昇に起因した上記のような種々の疾患の予防または治療に有用であることが大いに期待できる。



本発明者らは、先に、そのような目的を達成するために、(2-アミノエトキシ)ジフェニルボラン(2-APB)よりも強い活性をもつ、細胞内カルシウム濃度調節剤としてのある種の2-APB誘導体を見出し、国際出願した(特許文献3)。



【特許文献1】
日本特許第2987727号
【特許文献2】
国際公開WO02/38140
【特許文献3】
国際公開WO03/033002
【非特許文献1】
Biochimica et Biophysica Acta,1082,219-238(1991)
【非特許文献2】
Platelets,11(4),215-21(2000)
【非特許文献3】
J.Cell Biol.,131(3),655-67(1995)
【非特許文献4】
J.Pharm.Exp.Ther.,244,508-515(1987)
【非特許文献5】
蛋白質核酸酵素,36,885-895(1991)
【非特許文献6】
J.Membr.Biol.,155(1),61-73(1997)
【非特許文献7】
Pharmacology & Toxicology,68,83-87(1991)
【非特許文献8】
Proc.Natl.Acad.Sci.USA,97(24),13126-13131(2000)
【非特許文献9】
ANN.NY.ACAD.Sci.,524,187-195(1988)
【非特許文献10】
J.Pharm.Exp.Ther.,228,510-522(1983)
【非特許文献11】
代謝,27,413-425(1990)
【非特許文献12】
Neuron,27(3),561-72(2000)
【非特許文献13】
J.Cell Biol.,149(4),793-8(2000)
【非特許文献14】
Science,287,1647-1651(2000)

産業上の利用分野


本発明は、細胞内カルシウム濃度を制御する活性を有する新規ビスホウ素化合物、及び、該化合物を有効成分として含む細胞内カルシウム濃度制御剤に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
一般式(I):
【化1】


(式中、
Bは、ホウ素原子を表し、
Yは、酸素又は硫黄原子を表し、
及びRはそれぞれ独立に、単環式芳香族基、多環式芳香族基、或いは酸素、窒素及び硫黄原子から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む複素環式基を表し、
は、水素原子;-(CH-NR(式中、R及びRは独立に水素原子、或いは、アミノ基、モノ若しくはジC1~C4アルキルアミノ基又はフェニル基で置換された又は未置換のC1~C4アルキルを表すか、或いは、R及びRが、それらが結合している窒素原子とともに五員若しくは六員のシクロ環を形成する);-CO-(CH)m-NR(式中、mは1~4の整数を表し、R及びRは上記定義のとおりである);-COCH(NH)R(式中、Rはアミノ酸のα-炭素原子に結合するカルボキシル基及びアミノ基以外の側基、又は-(CH)nNH(ここで、nは1~3の整数を表わす)を表す);-CHR(式中、R及びRは、独立に、アミノ基、モノ若しくはジ(アミノ基で置換された若しくは未置換のC1~C4アルキル)アミノ基又はフェニル基で置換された或いは未置換のC1~C4アルキル、ピリジル、或いは、C1~C3アルコキシ基で置換されたフェニルを表す);-CHCH(NH)-R(式中、Rは、フェニル、又はフェニル基で置換されたC1~C4アルキルを表わす);C1~C4アルキル基で置換されたキノリル又はイソキノリル;或いはピリジル基、ピペリジノ基又はピロリジニル基で置換されたC1~C4アルキルを表し、
Xは、
【化2】


からなる群から選択される基であるか、あるいは、メタ-メタ、オルソ-オルソ、パラ-パラ、メタ-パラ、メタ-オルソ又はオルソ-パラ配向の、置換又は未置換のジフェニルエーテル、フェニルベンジルエーテル、またはフェノキシエチルベンジルエーテルである、細胞内カルシウム濃度を制御する活性を有するビスホウ素化合物又はその塩。

【請求項2】
前記単環式芳香族基又は多環式芳香族基が、ハロゲン、ハロゲン化C1~C4アルキル、シアノ、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、ニトロ、モノ若しくはジC1~C4アルキルアミノ、カルボキシル、C1~C4アルキルカルボニル、C1~C4アルキルカルボニルオキシ、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルチオ、C1~C4アルコキシ、アリール、アミド、及びC1~C4アルキルアミドからなる群から選択される少なくとも1つの置換基によって置換された、或いは未置換の、芳香族基である、請求項1に記載のビスホウ素化合物又はその塩。

【請求項3】
前記複素環式基が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、スルファニル、アミノ、ニトロ、モノ若しくはジC1~C4アルキルアミノ、カルボキシル、C1~C4アルキルカルボニル、C1~C4アルキルカルボニルオキシ、C2~C4アルケニル、C2~C4アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、C1~C4アルキル、C1~C4アルキルチオ、C1~C4アルコキシ、アリール、アミド、及びC1~C4アルキルアミドからなる群から選択される少なくとも1つの置換基によって置換された、或いは未置換の、5~15員の複素環式基である、請求項1に記載のビスホウ素化合物又はその塩。

【請求項4】
前記Xが、メタ-メタ、オルソ-オルソ、パラ-パラ、オルソ-パラ、オルソ-メタ又はメタ-パラのいずれかの配向を有するジフェニルエーテルである、請求項1に記載のビスホウ素化合物又はその塩。

【請求項5】
前記Xが、メタ-メタ、オルソ-オルソ又はパラ-パラ配向を有するジフェニルエーテルである、請求項4に記載のビスホウ素化合物又はその塩。

【請求項6】
及びRが独立に、置換又は未置換のフェニル又はフェニレン基である、請求項1に記載のビスホウ素化合物又はその塩。

【請求項7】
が水素原子又は2-アミノエチル基である、請求項1に記載のビスホウ素化合物又はその塩。

【請求項8】
Yが酸素原子である、請求項1に記載のビスホウ素化合物又はその塩。

【請求項9】
ス(4,4’-(フェニルヒドロキシボリル)フェニル)エーテル;
ビス(4,4’-(フェニルアミノエトキシボリル)フェニル)エーテル;
5,5’-(フェニルヒドロキシボリル)-2,2’-ジチオフェン;
5,5’-(フェニルアミノエトキシボリル)-2,2’-ジチオフェン;
2,5-ジ(フェニルヒドロキシボリル)トルエン;
2,2’-ジ(フェニルヒドロキシボリル)-1,1’-ビナフチル;
2,2’-ジ(フェニルアミノエトキシボリル)-1,1’-ビナフチル;
4,4’-(4-メチルフェニルヒドロキシボリル)ジフェニルエーテル;
4,4’-(4-メチルフェニルアミノエトキシボリル)ジフェニル エーテル;
4,4’-ビス(3-クロロ-4-メチル-フェニルアミノエトキシボリル)フェニルエーテル;
(4-フェニルヒドロキシボリルフェニル)(4’-フェニルヒドロキシボリルベンジル)エーテル;
(4-フェニルアミノエトキシボリルフェニル)(4’-フェニルアミノエトキシボリルベンジル)エーテル;
(4-(2-チオフェンアミノエトキシボリル)フェノキシエチル)(4’-(2-チオフェンアミノエトキシボリル)ベンジル)エーテル;
(4-トリフルオロメチルフェニルヒドロキシボリルフェニル)(4’-トリフルオロメチルフェニルヒドロキシボリルベンジル)エーテル;
(4-トリフルオロメチルフェニルアミノエトキシボリルフェニル)(4’-トリフルオロメチルフェニルアミノエトキシボリルベンジル)エーテル;
4,5-ジ(フェニルアミノエトキシボリル)-2,7-ジt-ブチル-9,9-ジメチルキサンスレン;
(4-(フェニルヒドロキシボリル)フェノキシエチル)(4-(フェニルヒドロキシボリル)ベンジル)エーテル;
(4-(フェニルアミノエトキシボリル)フェノキシエチル)(4-(フェニルアミノエトキシボリル)ベンジル)エーテル;
ビス(2,5-(フェニルヒドロキシボリル)フラン
ビス(2,5-(フェニルアミノエトキシボリル)フラン
ビス(4,4’-(フェニル-N,N-ジメチルアミノエトキシボリル)フェニル)エーテル;
ビス(4,4’-(フェニル-N-メチルアミノエトキシボリル)フェニル)エーテル;
ビス(4,4’-(フェニル-グリシンボリル)フェニル)エーテル;
ビス(4,4’-(フェニル-グルタミンボリル)フェニル)エーテル;
ビス(4,4’-(フェニル-システインボリル)フェニル)エーテル;
ビス(4,4’-(フェニル-アスパラギンボリル)フェニル)エーテル;
(4-(フェニル-N-メチルアミノエトキシボリル)フェニル)(4’-(ヒドロキシメチルフェニル-N-メチルアミノエトキシボリル)フェニル)エーテル;
(4-(フェニル-N,N-ジメチルアミノエトキシボリル)フェニル)(4’-(ヒドロキシメチルフェニル-N,N-ジメチルアミノエトキシボリル)フェニル)エーテル;
(4-(フェニル-グルタミン酸ボリル)フェニル)(4’-(ヒドロキシメチルフェニル-グルタミン酸ボリル)フェニル)エーテル;
(4-(フェニル-グルタミンボリル)フェニル)(4’-(ヒドロキシメチルフェニル-グルタミンボリル)フェニル)エーテル;
ビス(4,4’-(フェニル-N-アミノエチル-アミノエトキシボリル)フェニル)エーテル;
(4-(フェニル-システインボリル)フェニル)(4’-(ヒドロキシメチルフェニル-システインボリル)フェニル)エーテル;
ビス(4,4’-(フェノキシフェニル-アミノエトキシボリル)フェニル)エーテル;
(4’-トリフルオロメチルフェニル-N,N-ジメチルアミノエトキシボリル)-4-フェニル(4’-トリフルオロメチルフェニル-N,N-ジメチルアミノエトキシボリル)ベンジルエーテル;
(4’-トリフルオロメチルフェニル-N-メチルアミノエトキシボリル)-4-フェニル(4’-トリフルオロメチルフェニル-N-メチルアミノエトキシボリル)-4-ベンジルエーテル;
(4-フェニル-N-メチルアミノエトキシボリルフェニル)4’-(N-メチルアミノエトキシボリルベンジル)エーテル;
(4-フェニル-N,N-ジメチルアミノエトキシボリルフェニル)4’-(N,N-ジメチルアミノエトキシボリルベンジル)エーテル;
(4-フェニル-2-ピリジルメトキシボリルフェニル)(4’-フェニル-2-ピリジルメトキシボリルベンジル)エーテル;
4-(フェニル-p-メトキシフェニル-2-ピリジルメトキシボリル)-フェニル4’-(p-メトキシフェニル-2-ピリジルメトキシボリル)ベンジルエーテル;
ビス(4,4’-(フェニル-2-ピリジルメトキシボリル)フェニル)エーテル;
ビス(4,4’-(フェニル-アミノチオエトキシボリル)フェニル)エーテル;
ビス(4,4’-(フェニル-オルニチンボリル)フェニル)エーテル;
ビス(4,4’-(フェニル-2,3-ジアミノプロピオン酸ボリル)フェニル)エーテル;
ビス(4,4’-(フェニル-リジンボリル)フェニル)エーテル;
ビス(4,4’-(フェニル-2-ピロリジンメトキシボリル)フェニル)エーテル;
ビス(4,4’-(ナフチルヒドロキシボリル)フェニル)エーテル;
ビス(4,4’-(トリルヒドロキシボリル)フェニル)エーテル;
ビス(4,4’-(ナフチル-アミノエトキシボリル)フェニル)エーテル;
ビス(4,4’-(ナフチルジメチルアミノエトキシボリル)フェニル)エーテル;
ビス(4,4’-(ナフチル-2-ピリジルメトキシボリル)フェニル)エーテル;
ビス(4,4’-(ナフチルグルタミンボリル)フェニル)エーテル;
ビス(4,4’-(ナフチル-2,4-ジアミノプロピオン酸ボリル)フェニル)エーテル;
ビス(4,4’-(トリルジメチルアミノエトキシボリル)フェニル)エーテル;
ビス(4,4’-(トリルピペラジルエトキシボリル)フェニル)エーテル;
ビス(4,4’-(トリルグルタミンボリル)フェニル)エーテル;
ビス(4,4’-(トリルリジンボリル)フェニル)エーテル;
ビス(4,4’’-(フェニル-2-メチル-8-キノリノオキシボリル)フェニル)エーテル;
ビス(4,4’-(フェニル-2-ピリジルメトオキシボリル)フェニル)エーテル;
ビス(4,4’-(フェニル-2-ベンジル-2-アミノ-エトキシボリル)フェニル)エーテル;
並びにそれらの塩からなる群から選択される、細胞内カルシウム濃度を制御する活性を有するビスホウ素化合物又はその塩

【請求項10】
ビス(3,3’-(フェニルアミノエトキシボリル)ベンジル)エーテル及びその塩である、細胞内カルシウム濃度を制御する活性を有するビスホウ素化合物又はその塩。

【請求項11】
請求項1~10のいずれか1項に記載のビスホウ素化合物又はその塩を有効成分として含むことを特徴とする、細胞内カルシウム濃度を制御するための組成物。

【請求項12】
細胞内カルシウム濃度の上昇に起因した疾患の予防、軽減又は治療のために使用される、請求項11に記載の組成物。

【請求項13】
内因性カルシウムの放出及び/又は容量性カルシウムの流入を抑制する、請求項11又は12に記載の組成物。

【請求項14】
前記疾患が、心臓または脳における虚血性疾患、心肥大、腎疾患、高血圧、脳血管れん縮、膵炎、喘息、免疫不全症、アレルギー疾患又はアルツハイマー病である、請求項12に記載の組成物。
国際特許分類(IPC)
Fターム
出願権利状態 登録
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