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キノン体若しくはキノン体前駆体の毒性に起因する障害に対する予防治療剤 コモンズ

国内特許コード P110005269
掲載日 2011年8月18日
出願番号 特願2005-027094
公開番号 特開2006-213629
登録番号 特許第4734560号
出願日 平成17年2月2日(2005.2.2)
公開日 平成18年8月17日(2006.8.17)
登録日 平成23年5月13日(2011.5.13)
発明者
  • 浅沼 幹人
  • 宮崎 育子
  • 小川 紀雄
出願人
  • 学校法人岡山大学
発明の名称 キノン体若しくはキノン体前駆体の毒性に起因する障害に対する予防治療剤 コモンズ
発明の概要

【課題】
外来性の薬剤または内在性のアミン類、アミノ酸、若しくは蛋白質の酸化により生成されるキノン体若しくはキノン体前駆体に起因する毒性、具体的には脳神経障害および/または細胞障害に有効な薬剤を提供することを課題とする。
【解決手段】
ドパミン受容体作動薬(ドパミンアゴニスト)群から選択される化合物による。メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸ペルゴリド、塩酸タリペキソール、塩酸ロピニロール、塩酸プラミペキソール等のドパミン受容体作動薬が、直接ドパミンキノンまたはドパキノン自体に結合・捕捉し消去する作用を有し、例えば、レボドパ投与群での脳内キノン体生成による脳神経障害に対して優れた抑制効果を発揮する。

従来技術、競合技術の概要


キノン体、特にドパミンまたはドパ(レボドパ)の酸化で生成されるドパミンキノンまたはドパキノンにより脳神経障害が惹起されることは知られていたが(非特許文献1)、その治療方法は不明であった。



ドパミンキノンまたはドパキノンは、細胞内の機能性蛋白質のシステイン残基に結合することにより、その蛋白の機能を障害することが報告されている(非特許文献2~4)。



本発明者らは、ドパミン系培養神経細胞において、ドパミン、ドパから生成されるドパミンキノンまたはドパキノンが、p53細胞誘導、ミトコンドリア膜電位の低下、カスペース-3活性化、DNA断片化を伴うアポトーシス様細胞死を引き起こすこと、さらにこの細胞死はドパミンキノンまたはドパキノンを消去するグルタチオン、スーパーオキシドジスムスターゼにより阻止できるが、キノン消去能をもたないカタラーゼは無効であることを見出し報告した(非特許文献5)。この結果から、ドパミンキノンまたはドパキノン生成により惹起される脳神経障害は、キノン体消去能を有する物質により抑制・阻止できることを示している。



このドパミンキノンまたはドパキノン等のキノン体自体に直接結合し、その毒性を消去する物質としては、内在性のグルタチオン(非特許文献6)、スーパーオキシドジスムスターゼ(非特許文献5)、αシヌクレイン(非特許文献7)が知られており、Nアセチルシステイン、ジチオスレイトールやアスコルビン酸もドパミン毒性を消去する可能性が示唆されている(非特許文献8)。ドパミンをグルタチオンあるいはアスコルビン酸とともに脳内投与すると、ドパミンによる脳内でのキノン体生成が抑制できたと報告されている(非特許文献9)。しかし、実験動物レベルでは脳内のドパミンキノンまたはドパキノンの生成あるいはその毒性に対して、これらの物質の末梢投与が抑制効果を示したという報告はない。



また、キノン体はドパミンキノン、ドパキノンの他にも、ジヒドロキシフェニール骨格を有する外来性の薬剤あるいは内在性のアミン類、アミノ酸、蛋白質の酸化によっても生成される。キノン体を還元し、無毒化するNAPDHキノンオキシドレダクターゼ(DT-diaphrase)、グルタチオンS転移酵素、スーパーオキシドジスムスターゼなどのキノン消去系酵素の発現を誘導する転写因子にはたらき、これらのキノン消去系酵素の活性を高める試薬として、butylated hydroxyanisole (BHA), dimethyl fumarate(DMF), tert-butylhydroquinone (tBHQ)等が培養細胞レベルでは報告されているが(非特許文献10、11)、直接ドパミンキノンまたはドパキノン自体に結合し消去するものではなく、末梢での毒性や脳内への移行性についても不明であり、末梢投与によりキノン体毒性に対する十分な抑制効果が得られるかは明らかでない。しかも実験動物への末梢投与により脳内でのドパミンキノンまたはドパキノンの生成およびその毒性を抑制するような化合物は知られていない。



一方、ドパミン受容体作動薬(ドパミンアゴニスト)のドパミン代謝(不活性体への変換)、抗酸化作用に対する作用として、本発明者らがメシル酸ブロモクリプチン、メシル酸ペルゴリド、カベルゴリンがパーキンソン病モデル動物の脳内線条体でのドパミン代謝亢進に対する抑制能、水酸化ラジカル、一酸化窒素ラジカルといったフリーラジカルに対する消去能、脂質過酸化抑制能を有していること、またカベルゴリン、塩酸ロピロニール投与により線条体のグルタチオン濃度が増加することを報告した(非特許文献12~17)。さらに、ドパミンアゴニストの塩酸プラミペキソールが水酸化ラジカル消去能、脂質過酸化抑制能、グルタチオン、カタラーゼ増加能を有していることも報告されている(非特許文献18~20)。
しかし、パーキンソン病におけるレボドパ投与群で惹起されるドパミンキノンまたはドパキノン等のキノン体生成およびそれによる脳神経障害に対する予防治療剤は知られていない。




【非特許文献1】Neurotoxicity Research, 5(3), 165-176, 2003

【非特許文献2】Molecular Pharmacology, 14, 633-643, 1978

【非特許文献3】Biochemical Pharmacology, 31 (18), 2887-2889, 1982

【非特許文献4】Neuropharmacology, 25, 451-454, 1986

【非特許文献5】Biochemica et Biophysica Acta, 1619 (1), 39-52, 2003

【非特許文献6】Journal of Neurochemistry, 73, 2546-2554, 1999

【非特許文献7】Science, 294, 1346-1349, 2001

【非特許文献8】Biochemical Pharmacology, 53 (3), 363-372, 1997

【非特許文献9】Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 93, 1956-61, 1996

【非特許文献10】Journal of Neurochemistry, 86, 143-152, 2003

【非特許文献11】Journal of Biological Chemistry, 278 (7), 4536-4541, 2003

【非特許文献12】Brain Research, 657, 207-213, 1994

【非特許文献13】Archives internationales de Pharmacodynamie et de Therapie, 329 (2), 221-230, 1995

【非特許文献14】Journal of Neurochemistry, 67, 2208-2211, 1996

【非特許文献15】Brain Research, 790, 202-208, 1998

【非特許文献16】Neuroscience Research, 43, 259-267, 2002

【非特許文献17】Brain Research, 838, 51-59, 1999

【非特許文献18】Brain Research, 883, 216-223, 2000

【非特許文献19】Neuroscience Letters, 281, 167-170, 2000

【非特許文献20】Journal of Neural Transmission, 107, 1165-1173, 2000

産業上の利用分野


本発明は、キノン体若しくはキノン体前駆体に起因する毒性を抑制し、キノン体若しくはキノン体前駆体に起因する疾患や生体に及ぼす悪影響等を予防治療することを特徴とする毒性抑制剤に関する。具体的には、キノン体若しくはキノン体前駆体に起因する脳神経障害および/または細胞障害の予防治療剤に関する。さらには、該予防治療剤のスクリーニング方法に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
ドパミン受容体作動薬群のうち、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸ペルゴリド、塩酸ロピニロールおよび塩酸プラミペキソールから選択されるいずれかの化合物を有効成分とする、キノン体またはキノン体前駆体の毒性に起因する脳神経障害、神経細胞障害、および/またはグリア細胞障害に対する予防および/または治療剤

【請求項2】
前記キノン体またはキノン体前駆体が、外来性の薬剤または内在性のアミン類、アミノ酸、若しくは蛋白質の酸化により生成される、キノン体あるいはキノン体前駆体である、請求項1に記載の予防および/または治療剤

【請求項3】
ドパミン受容体作動薬群のうち、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸ペルゴリド、塩酸ロピニロールおよび塩酸プラミペキソールから選択されるいずれかの化合物が、前記キノン体またはキノン体前駆体に作用することを特徴とする、請求項1または2に記載の予防および/または治療剤

【請求項4】
前記キノン体またはキノン体前駆体に作用することが、前記キノン体若しくはキノン体前駆体と機能性蛋白質の結合を抑制することである、請求項3に記載の予防および/または治療剤

【請求項5】
外来性の薬剤が、レボドパである請求項2~のいずれか一に記載の予防および/または治療剤
産業区分
  • 薬品
  • 薬品
  • 治療衛生
  • 試験、検査
国際特許分類(IPC)
Fターム
出願権利状態 権利存続中
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