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サイクリン依存性キナーゼ5(Cdk5)特異的ペプチド性阻害剤 コモンズ

国内特許コード P110005270
掲載日 2011年8月18日
出願番号 特願2005-049332
公開番号 特開2006-232723
登録番号 特許第4273232号
出願日 平成17年2月24日(2005.2.24)
公開日 平成18年9月7日(2006.9.7)
登録日 平成21年3月13日(2009.3.13)
発明者
  • 富澤 一仁
  • 魏 范研
  • 松井 秀樹
出願人
  • 国立大学法人 岡山大学
発明の名称 サイクリン依存性キナーゼ5(Cdk5)特異的ペプチド性阻害剤 コモンズ
発明の概要

【課題】dk5に特異性が高く、他のサイクリン依存性キナーゼを阻害しないCdk5特異的阻害剤の提供。
【解決手段】特定成る配列のアミノ酸配列、または特定なる配列のアミノ酸配列において、1個または数個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列からなるサイクリン依存性キナーゼ5特異的阻害ペプチド。または、該ペプチドのN末端に、5~15個のアルギニンから成る細胞透過性ペプチドを連結したサイクリン依存性キナーゼ5特異的阻害ペプチド。
【選択図】なし

従来技術、競合技術の概要


サイクリン依存性キナーゼ5(以下Cdk5)はサイクロンと結合することにより活性化されるリン酸化酵素として知られるCdkファミリーの一員である。Cdk5のアミノ酸配列や立体構造は他のCdkとは類似しているが、その機能的な特徴は他のCdkとは全く異なっている。



Cdk5と他のCdkとの機能的な相違は、Cdk5の調節因子(サイクリンに相当する蛋白)に由来する。サイクリンはあらゆる細胞に存在し、Cdkを活性化し細胞周期と細胞増殖を制御する。一方、Cdk5はサイクリンではなく、p35あるいはp39と呼ばれる蛋白と結合することで活性化される。p35あるいはp39は増殖細胞ではなく、分化した神経細胞で発現しているため、Cdk5は細胞周期に関係しない唯一のCdkである。



Cdk5が大きく注目されるきっかけとなったのは、Nature誌(2000年405巻)に掲載されたCdk5とアルツハイマー病との関連性を指摘した論文である。アルツハイマー患者の脳においてp35のN端が分解されて少し分子の小さいp25ができる。Cdk5とp25との結合が病気の進行に寄与しているのではないかと推測された。Cdk5と特定の神経変性疾患との関わりはまだ解析中であるが、一般的に神経細胞死においてp25の生成及びそれに伴うCdk5活性の亢進は、すでに多くの研究者によって証明され、広く受け入れられている。



研究においてもっともよく知られているCdk5阻害剤は、低分子化合物阻害剤であるオロモーシン及びロスコビチンである。これらの化台物はCdk5の基質であるATP(アデノシン三リン酸)と競合することにより、Cdk5の酵素活性を阻害する。Meijer JらがEuropean Journal of Biochemistry(243巻、527-536頁、1997年)にてその作用機構及び主要なリン酸化酵素に対する阻害効果を述べている。



本発明者らはCdk5が膵臓におけるインスリン分泌を制御することを発見した。Cdk5はインスリンが分泌され過ぎないようにカルシウムチャンネルの活性を調節する。マウスなどを用いた実験ではCdk5活性を阻害することにより、インスリン分泌を亢進させることができた(特許文献1参照)。



以上のように、Cdk5は神経変性疾患や糖尿病治療薬のターゲット分子として重要であり、Cdk5の特異的阻害剤は、これら疾患の治療薬になる。



一方、ペプチド性のCdk5阻害剤は二つのグループによって報告されている。Chin KTら(非特許文献1参照)は、p35のアミノ酸配列の内に145番から173番までに由来するペプチドがCdk5の活性を阻害できると報告した。また、Zheng YLら(非特許文献2参照)は、p35のアミノ酸配列の内に154番から279番までに由来する組み換え蛋白がCdk5の活性を阻害すると報告した。

【特許文献1】特開2004-339157号公報

【非特許文献1】Journal of Biological Chemistry、274巻、7120-7127頁、1999年

【非特許文献2】EMBO journal、24巻、209-220頁、2005年

産業上の利用分野


本発明は、サイクリン依存性キナーゼ(以下、Cdkと略す)5特異的阻害ペプチド、および該ペプチドを有効成分とする糖尿病治療薬に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
配列番号1に表すアミノ酸配列のN末端に7から15個のアルギニンからなる細胞透過性ペプチドを連結したサイクリン依存性キナーゼ5特異的阻害ペプチド。

【請求項2】
配列番号2に表すアミノ酸配列からなる請求項記載のサイクリン依存性キナーゼ5特異的阻害ペプチド。

【請求項3】
請求項1または2に記載のサイクリン依存性キナーゼ5特異的阻害ペプチドを有効成分として含むCdk5以外のサイクリン依存性キナーゼを阻害しないサイクリン依存性キナーゼ5特異的阻害剤。
産業区分
  • 有機化合物
  • 薬品
  • 微生物工業
国際特許分類(IPC)
Fターム
出願権利状態 権利存続中
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技術移転に関しては岡山TLOが窓口になります。


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