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インドキシル硫酸の産生の阻害剤のスクリーニング方法、インドキシル硫酸代謝産生阻害剤、及び腎障害軽減剤 コモンズ 新技術説明会

国内特許コード P120006602
整理番号 09037AB
掲載日 2012年2月6日
出願番号 特願2010-234185
公開番号 特開2011-107130
登録番号 特許第5655243号
出願日 平成22年10月19日(2010.10.19)
公開日 平成23年6月2日(2011.6.2)
登録日 平成26年12月5日(2014.12.5)
優先権データ
  • 特願2009-240062 (2009.10.19) JP
発明者
  • 齋藤 秀之
  • 濱田 哲暢
出願人
  • 国立大学法人 熊本大学
発明の名称 インドキシル硫酸の産生の阻害剤のスクリーニング方法、インドキシル硫酸代謝産生阻害剤、及び腎障害軽減剤 コモンズ 新技術説明会
発明の概要 【課題】代表的な尿毒症物質であるインドキシル硫酸(IS)の肝臓での代謝産生を阻害する物質を迅速に探索できるスクリーニング方法、インドキシル硫酸代謝産生阻害剤及び腎障害軽減剤を提供すること。
【解決手段】インドール及び被験物質を肝臓S9画分の存在下でインキュベートし、インドキシル硫酸の産生を阻害する被験物質を選択することを含む、インドキシル硫酸の産生の阻害剤のスクリーニング方法。該方法により得られたインドキシル硫酸の産生を阻害する物質を含む、インドキシル硫酸代謝産生阻害剤及び腎障害軽減剤。
【選択図】なし
従来技術、競合技術の概要


慢性腎臓病は、「蛋白尿などの腎障害の存在を示す所見」もしくは「腎機能低下」が3か月以上続く状態のことを言う。腎障害は心血管疾患と密接な関わりがあることがわかっており、その死亡率を合わせると、悪性新生物とほぼ同程度の死因となっている。世界的に透析患者数は増加しており、医療費の増大、QOLの低下が問題となっている。慢性腎臓病は、今後もその増悪が懸念されている。



急性腎障害は、短期間で、腎機能に重度の障害が生じる症候群であり、例えば、腎血流量の低下(心不全、出血、低血圧、脱水(嘔吐、下痢など))、尿細管障害(腎炎、虚血、薬物・毒物 (cisplatinなど)による)、尿流障害(尿路結石、前立腺肥大)といった障害が挙げられる。急性腎不全となると、半数以上が死亡もしくは腎機能不完全回復となり予後が悪いため、早期治療及び予後の改善を図ることが望まれている。



インドキシル硫酸(IS)は、腎機能低下時において高い血中濃度を示す尿毒症物質である。インドキシル硫酸(IS)は、腎障害の進展因子であること、腎の線維化及び糸球体硬化などに関与すること、活性酸素の誘導・ラジカルスカベンジャーの減少を引き起こすことが知られており、腎障害を悪化・進展させるリスク因子として知られている。尿毒症物質インドキシル硫酸に関連する文献としては、非特許文献1から11を挙げることができる。



非特許文献3には、血清インドキシル硫酸濃度が、血清尿素窒素(BUN)及び血清クレアチニン値(SCr)と相関することが記載されている。また、本発明者らは、抗癌薬により誘発した腎障害モデル動物を用い、クレメジン投与により血中・腎組織中のIS蓄積が低下すること、それに伴い腎障害が顕著に低減することを見い出し、障害進展因子としてのISの病態学的役割の一端を明らかにしている(非特許文献1)。



一方、インドキシル硫酸(IS)産生阻害化合物の探索に着目したスクリーニング方法については、これまでに報告されていない。従来、腎不全の治療剤としては、腸管内で尿毒症物質の前駆物質を吸着させることで腎臓の負担を軽減し、腎不全の発症又は進行を抑制する経口吸着剤(クレメジン(登録商標))が用いられている。しかしながら、この治療薬は大量服用する必要があるためコンプライアンスが不良である他、吸着特異性を有していないため、他の治療剤と併用する場合に注意が必要などの問題点がある。一方、吸着によらないで選択的に腸管内のインドール量を低減させるトリプトファナーゼ阻害作用を成分とする治療剤(カプセル充填化ビフィズス菌)の有用性が報告されているが実用化には至っていない。インドキシル硫酸(IS)の体内産生を抑制する治療薬や技術は未だ報告がなく確立されていない。

産業上の利用分野


本発明は、インドキシル硫酸の産生の阻害剤のスクリーニング方法に関する。さらに本発明は、上記スクリーニング方法により得られるインドキシル硫酸の産生の阻害剤を含むインドキシル硫酸代謝産生阻害剤及び腎障害軽減剤に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
インドール、肝臓S9画分、β-NADPH、3'-ホスホアデノシン-5'-ホスホ硫酸(PAPS)、ウリジンニリン酸グルクロン酸(UDPGA)、及び被験物質を含む混合液をインキュベートし、インドキシル硫酸の産生を阻害する被験物質を選択することを含む、インドキシル硫酸の産生の阻害剤のスクリーニング方法。

【請求項2】
肝臓S9画分が、哺乳動物の肝臓S9画分である、請求項1に記載のスクリーニング方法。

【請求項3】
肝臓S9画分が、ラット肝臓S9画分である、請求項1又は2に記載のスクリーニング方法。

【請求項4】
肝臓S9画分、インドール、β-NADPH、3'-ホスホアデノシン-5'-ホスホ硫酸(PAPS)、及びウリジンニリン酸グルクロン酸(UDPGA)を含む、請求項1からの何れかに記載のスクリーニング方法を行うためのキット。
国際特許分類(IPC)
Fターム
出願権利状態 登録
参考情報 (研究プロジェクト等) S2009-1084
ライセンスをご希望の方、特許の内容に興味を持たれた方は、下記「問合せ先」まで直接ご連絡ください。


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