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ビタミンKヒドロキノン誘導体を用いる癌治療剤および再発予防剤 コモンズ 外国出願あり

国内特許コード P120006820
整理番号 FU-002P-JP
掲載日 2012年3月12日
出願番号 特願2007-500611
登録番号 特許第4040082号
出願日 平成18年1月27日(2006.1.27)
登録日 平成19年11月16日(2007.11.16)
国際出願番号 JP2006301363
国際公開番号 WO2006080463
国際出願日 平成18年1月27日(2006.1.27)
国際公開日 平成18年8月3日(2006.8.3)
優先権データ
  • 特願2005-022301 (2005.1.28) JP
発明者
  • 高田 二郎
  • 松永 和久
  • 加留部 善晴
  • 松原 美紗
出願人
  • 学校法人福岡大学
発明の名称 ビタミンKヒドロキノン誘導体を用いる癌治療剤および再発予防剤 コモンズ 外国出願あり
発明の概要

下記一般式(I)で表されるビタミンKヒドロキノンのカルボン酸エステル類またはその塩の少なくとも一種類を含有する優れた癌治療剤、癌再発予防剤または作用増強剤を提供する。

(式中、RおよびR2はそれぞれ水素原子、またはアミノ酸、N-アシルアミノ酸、N-アルキルアミノ酸、N,N-ジアルキルアミノ酸、ピリジンカルボン酸及びそれらのハロゲン化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩または糖酸塩の残基から選ばれる窒素置換基を有するカルボン酸残基、またはジカルボン酸及びそのアルカリ金属塩の残基から選ばれるジカルボン酸残基を表し、R,
R2の少なくとも一方は窒素置換基を有するカルボン酸残基、またはジカルボン酸残基である。R3は水素原子または一般式(II)もしくは一般式(III)で示される基を表す。nは1~14の整数を意味する。)

従来技術、競合技術の概要


天然型ビタミンKはフィロキノン(ビタミンK)とメナキノン-4(ビタミンK2(20))であるが、これらの天然型ビタミンK類はγ-カルボキシグルタミン酸残基(Gla)を有するProthrombinや他のビタミンK依存性タンパク質類の生合成に必須であり、止血剤、骨粗鬆症治療剤として用いられている。ビタミンK依存性タンパク質の生合成において、ビタミンKは二電子還元体であるビタミンKヒドロキノンとなり、グルタミン酸残基(Glu)をγ-カルボキシグルタミン酸残基(Gla)に変換する酵素(γ-グルタミルカルボキシラーゼ)の補因子として働くことが知られている。そしてビタミンK欠乏時やワルファリンなどのクマリン系薬物によるビタミンKサイクル阻害時には、Gla化が不完全になり脱γカルボキシル化されたビタミンK依存性タンパク質が生成される。



一方、天然型ビタミンKであるフィロキノン(ビタミンK)とメナキノン-4(ビタミンK2(20))は癌細胞に対する抗腫瘍効果を有することが知られている(非特許文献1、2)。特に、メナキノン-4(ビタミンK2(20))は、ビタミンK欠乏時と同様にGluがGlaに変換されていない異常プロトロンビン(DCP、Des-γ-Carboxy Prothrombin)を放出するDCP陽性肝細胞癌に対して抗腫瘍効果と肝細胞癌の門脈浸潤抑制効果を有することが知られている(特開2004-107330、非特許文献3)。さらに、メナキノン-4には細胞分化誘導作用による抗腫瘍効果が知られている(特開平6-305955)。また、合成ビタミンKであるビタミンK3やその誘導体が肝細胞癌に対して抗腫瘍効果を有することが知られている。(非特許文献1、4参照)しかし、天然型ビタミンKの抗腫瘍効果はビタミンK3やその誘導体に比較して非常に低いことが報告されている(非特許文献1、2参照)。



一方、ビタミンK類は水に全く溶解しない化合物である。経口投与においては、溶解性がバイオアベイラビリティの律速過程となるため、ビタミンK類の水溶性製剤の調製には、大量の非イオン性界面活性剤の添加による可溶化の方法が用いられている。しかし大量の非イオン性界面活性剤の添加はアナフィラキシーショック等の重篤な問題を生じる場合がある。したがって反復して投与する場合には、その有害性を完全に払拭することはできない。
天然型ビタミンK類が抗腫瘍効果を有することは前述の通りであるが、確認されている顕著な抗癌効果が肝細胞癌に限定されること、抗癌効果が比較的低いこと、水溶解性に起因する低いバイオアベイラビリティなどの現状が抗癌作用を効果的に発揮させるための障害となっている。したがって、抗癌効果を各種癌に対して有し、抗癌効果が高く、バイオアベイラビリティが高くあることで、抗癌作用を効率良く発揮できる医薬品の開発が強く望まれている。



本発明者等は、特定の構造を有するビタミンKヒドロキノン誘導体が投与後に還元過程を経ないで活性型ビタミンKであるビタミンKヒドロキノンを生成し、高いバイオアベイラビリティを発揮してビタミンKの水不溶性問題を克服すること、および低プロトロンビン血症に対してすぐれた効果を呈することを既に開示した(特許第3088137号、非特許文献5、6)。しかし、ビタミンKヒドロキノン誘導体が抗癌効果を示すか否かについては明らかにはされていない。

【特許文献1】特開2004-107330

【特許文献2】特許第3088137号

【非特許文献1】Wu et al., Life Sci., 52, 1797-1804(1993).

【非特許文献2】Wang et al., Hepatology, 22, 876-882(1995).

【非特許文献3】Otsuka et al., Hepatology, 40, 243-251(2004).

【非特許文献4】Nishikawa et al., J. Biol. Chem., 270, 28304-28310 (1995).

【非特許文献5】Takata et al., Pharm Res., 12, 18-23(1995).

【非特許文献6】Takata et al., Pharm. Res., 12, 1973-1979(1995).

産業上の利用分野


本発明は癌疾患に適用される薬剤、特にビタミンKヒドロキノン誘導体を用いる癌治療剤、癌予防剤及びキノン系抗癌剤の作用増強補助剤に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】下記一般式(I)
【化学式1】
(式中、RおよびR2はそれぞれ水素原子、またはグリシン、N-アシルグリシン、N-アルキルグリシン、N,N-ジアルキルグリシン、コハク酸及びその塩から選ばれる酸残基を表し、R, R2の少なくとも一方はグリシンのカルボン酸残基、またはコハク酸残基である。R3は水素原子または下記一般式(II)
【化学式2】
もしくは下記一般式(III)
【化学式3】
で示される基を表す。nは1~14の整数を意味する。)で表されるビタミンKヒドロキノンのカルボン酸エステル類またはその塩の少なくとも一種類を含有する癌治療剤。
【請求項2】請求項1記載の一般式(I)で表されるビタミンKヒドロキノンのカルボン酸エステル類またはその塩の少なくとも一種類を含有する、キノン系抗癌剤の作用増強補助剤。
【請求項3】請求項1記載の一般式(I)で表されるビタミンKヒドロキノンのカルボン酸エステル類またはその塩の少なくとも一種類を含有する、癌予防剤。
【請求項4】 請求項3記載の癌予防剤において、癌再発予防剤であることを特徴とする癌予防剤。
産業区分
  • 薬品
国際特許分類(IPC)
Fターム
出願権利状態 権利存続中
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