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ヒアルロニダーゼ阻害剤

国内特許コード P120007092
整理番号 PA09-07
掲載日 2012年3月27日
出願番号 特願2009-221568
公開番号 特開2011-068605
登録番号 特許第5548979号
出願日 平成21年9月25日(2009.9.25)
公開日 平成23年4月7日(2011.4.7)
登録日 平成26年5月30日(2014.5.30)
発明者
  • 遠藤 正彦
  • 柿崎 育子
  • 小泉 英誉
出願人
  • 国立大学法人弘前大学
発明の名称 ヒアルロニダーゼ阻害剤
発明の概要 【課題】 医薬品の有効成分たる化学物質としての均一性を担保することが可能であり、糖鎖加水分解活性および/または糖転移活性に対して阻害活性を有するオリゴ糖を有効成分とするヒアルロニダーゼ阻害剤を提供すること。
【解決手段】 本発明のヒアルロニダーゼ阻害剤は、コンドロイチン4-硫酸、コンドロイチン6-硫酸、ヒアルロン酸のそれぞれを構成する4糖または6糖からなるオリゴ糖を有効成分とする。
【選択図】 図4
従来技術、競合技術の概要



ヒアルロニダーゼは、ヒアルロン酸を分解する酵素であり、加水分解酵素である動物由来の酵素と、脱離酵素である微生物由来の酵素に大別され、動物由来の酵素は、その作用部位(基質特異性)により、さらにエンド-β-N-アセチルヘキソサミニダーゼ(EC3.2.1.35)や、エンド-β-グルクロニダーゼ(EC3.2.1.36)などに分類される。哺乳動物のヒアルロニダーゼは、生体内においてヒアルロン酸を分解することで、加齢を含む種々の生命現象、感染、がんの転移、早産・流産などに関与していることが知られている。従って、その阻害剤は、がんや早産・流産などに対する医薬品の有効成分として期待される他、化粧品成分や食品素材などとしても期待される。また、エンド-β-N-アセチルヘキソサミニダーゼは、糖鎖加水分解活性に加えて糖転移活性を有することが知られており、糖鎖工学技術上においてアクセプターの糖鎖を伸張するために利用することができる。従って、その糖転移活性を阻害する物質は、糖鎖伸張反応の停止や伸張させる糖鎖長の制御を目的とした利用性なども期待される。





ヒアルロニダーゼ阻害剤の探索はこれまでにも数多くなされており、種々の化学構造を有するヒアルロニダーゼ阻害剤が提案されている。多糖やオリゴ糖を有効成分とするヒアルロニダーゼ阻害剤についての報告もいくつか存在し、例えば、特許文献1には、コンドロイチン硫酸などが早産や流産を防止するためのヒアルロニダーゼ阻害剤として有用であることが記載されている。また、特許文献2には、所定の生物学的活性を有する硫酸化多糖を有効成分とするヒアルロニダーゼ阻害剤が記載されている。特許文献3には、化学合成や、コンドロイチン硫酸などを出発原料として調製することができる硫酸基を持たない2~8個の構成単糖からなるオリゴ糖誘導体が抗炎症・抗アレルギー作用を有するヒアルロニダーゼ阻害剤として有用であることが記載されている。





以上のように、コンドロイチン硫酸などの硫酸化多糖がヒアルロニダーゼ阻害活性を有することは特許文献1や特許文献2などから既に知られているところであるが、その医薬品としての利用を考えた場合、長鎖のコンドロイチン硫酸などはエンド-β-N-アセチルヘキソサミニダーゼの基質となることから、生体内で酵素活性を阻害する側面と酵素の基質として作用する側面を併せ持つので、目的とする薬理効果を十分に発揮させることができないという問題がある。加えて、硫酸化多糖は、その構成糖に対する硫酸基の結合位置や結合数、立体構造などの点において著しい多様性を有していることから、医薬品の有効成分たる化学物質としての均一性を担保することが困難であるという問題がある。また、従来技術においては、ヒアルロニダーゼに対する阻害活性とは、その糖鎖加水分解活性に対する阻害活性を意味しており、エンド-β-N-アセチルヘキソサミニダーゼが有する糖転移活性に対して多糖やオリゴ糖がどのような活性を有するかは、特許文献1~特許文献3を含め、従来技術からは全く推し量ることができない状況にある。

産業上の利用分野



本発明は、医薬品、化粧品、食品などの分野において、また、糖鎖工学技術上における反応制御ツールなどとして有用なヒアルロニダーゼ阻害剤に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
下記の(1)~(4)から選択される少なくとも1種を有効成分とするヒアルロニダーゼ阻害剤。
(1)[4GlcUAβ1-3GalNAc(4S)β1]の二糖単位が2つ結合した4糖からなるオリゴ糖またはその塩。
(2)[4GlcUAβ1-3GalNAc(4S)β1]の二糖単位が3つ結合した6糖からなるオリゴ糖またはその塩。
(3)[4GlcUAβ1-3GalNAc(6S)β1]の二糖単位が2つ結合した4糖からなるオリゴ糖またはその塩。
(4)[4GlcUAβ1-3GalNAc(6S)β1]の二糖単位が3つ結合した6糖からなるオリゴ糖またはその塩

【請求項2】
ヒアルロニダーゼがエンド-β-N-アセチルヘキソサミニダーゼ(EC3.2.1.35)である請求項1記載の阻害剤。

【請求項3】
阻害対象とするヒアルロニダーゼの活性が糖鎖加水分解活性および/または糖転移活性である請求項2記載の阻害剤。

【請求項4】
下記の(5)~(6)から選択される少なくとも1種を有効成分とするエンド-β-N-アセチルヘキソサミニダーゼ(EC3.2.1.35)の糖転移活性の阻害剤。
(5)[4GlcUAβ1-3GlcNAcβ1]の二糖単位が2つ結合した4糖からなるオリゴ糖またはその塩。
(6)[4GlcUAβ1-3GlcNAcβ1]の二糖単位が3つ結合した6糖からなるオリゴ糖またはその塩。
国際特許分類(IPC)
Fターム
画像

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JP2009221568thum.jpg
出願権利状態 登録
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