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移植片対宿主疾患の検査および治療方法 コモンズ 新技術説明会 実績あり 外国出願あり

国内特許コード P120007207
整理番号 6036
掲載日 2012年4月5日
出願番号 特願2009-520345
登録番号 特許第5403752号
出願日 平成20年6月23日(2008.6.23)
登録日 平成25年11月8日(2013.11.8)
国際出願番号 JP2008001625
国際公開番号 WO2009001545
国際出願日 平成20年6月23日(2008.6.23)
国際公開日 平成20年12月31日(2008.12.31)
優先権データ
  • 特願2007-165547 (2007.6.22) JP
発明者
  • 堀 司
  • 小海 康夫
  • 苗代 康可
  • 堤 裕幸
  • 今井 浩三
出願人
  • 北海道公立大学法人 札幌医科大学
発明の名称 移植片対宿主疾患の検査および治療方法 コモンズ 新技術説明会 実績あり 外国出願あり
発明の概要 被験者から得た試料中のCCL8蛋白質の量を測定し,得られた測定値を移植片対宿主疾患の診断または経過の指標とすることを特徴とする,移植片対宿主疾患を検査するための方法が開示される。また,抗CCL8抗体を含む移植片対宿主疾患の検査薬も開示される。本発明の方法により,移植片対宿主疾患の発症の診断および経過のモニタリング,特に感染症との鑑別診断が可能である。さらに,抗CCL8抗体を用いる移植片対宿主疾患の治療方法も提供される。
従来技術、競合技術の概要



造血幹細胞移植(Hematopoietic Stem Cell Transplantation:HSCT)は,他人の造血幹細胞を患者に移植してその造血機能および免疫機能を再構築させる療法であり,広範な種類の血液,腫瘍,代謝および免疫疾患の治療法として確立している。最近20年間に移植後免疫抑制療法は著しく進歩したが,移植片対宿主疾患(Graft Versus Host Disease;GVHD)は依然として生命にかかわる重大な移植後合併症である。HSCTのレシピエント(患者)の30-80%は,免疫抑制剤を用いた予防法にもかかわらず,GVHDを発症する。したがって,GVHDを早期に診断し,早期に治療を開始し,治療効果を客観的にモニターすることが望ましい。また現在の治療法では完治しないことがあり,新たな治療方法の開発が望まれる。GVHDの発症率,診断,治療については,Sullivanら(Sullivan KM. Graft vs. host disease. In: Blume KG, Forman SJ, Appelbaum FR, eds. Thomas’ Hematopoietic Cell Transplantation. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing; 2004:635-664)を参照されたい。





しかしながら,現在のところ,GVHDの診断は,主として皮膚発疹,高ビリルビン血症,下痢などの臨床徴候に基づいて行われており,GVHDを他の類似する合併症(静脈閉塞病,ウイルスの再活性化,毒性に関連する治療計画など)から区別しうる決定的なバイオマーカーは存在しない。このため,GVHDの鑑別診断には臓器生検などの侵襲的方法が必要である。しかし,生検は侵襲的でしかも主観的な診断方法である。したがって,生検に頼ることなく,初期に正確・客観的で定量的な診断を与え,GVHDの適切な治療およびHSCTの転帰の改善を可能とする新たな方法の開発が求められている。





最近のプロテオミクスの進歩は,生物学的液体中における蛋白質の広範囲な発現を調べ,疾病または病的状態における新規なバイオマーカーを同定するいくつかの手法を提供する。これらの手法の1つは表面増強レーザー脱離/イオン化飛行時間質量分析器(SELDI-TOF MS)であり,これは,血漿等の複雑な組成の体液から蛋白質を分離して比較蛋白質プロファイルを生成するための,ハイスループットでありかつ感度の高いプロテオミクス的アプローチである。Petricoinら(Petricoin EF, Ardekani AM, Hitt BA, et al. Use of proteomic patterns in serum to identify ovarian cancer. Lancet. 2002;359:572-577)は,SELDIを用いたプロテオミクス解析による卵巣癌バイオマーカーについて報告している。SELDIにおいては,生物学的サンプルから得た蛋白質を,プロテインチップ(Ciphergen Biosystems,Fremont CA)上の化学的に修飾したアフィニティー表面に選択的に結合させ,非特異的に結合した不純物を洗い流す。次に,捕捉された蛋白質をTOF-MSにより分析して,各蛋白質の分子量(m/z)および相対濃度(強度)のスペクトルを生成する。最近の研究では,この技術を癌および他の疾病の診断に適用して,成功している。





GVHDにおけるヒトの体液のプロテオミクス分析についても報告がある。しかし,ヒトの臨床試料を用いた実験では,遺伝的背景および環境により影響されるアーチファクトを回避することができず,このことが新規のバイオマーカーの発見を困難にしている。特にHSCT後の患者においては,広範な種類の既存疾病,調整的養生計画,GVHD予防法などが存在するため,これまでのところ,プロテオミクス分析を含めた生化学的方法に基づいて有用なマーカーが見いだされたという報告はない。例えば,Kaiserら(Kaiser T, KamalH, Rank A, et al. Proteomics applied to the clinical follow-up of patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 2004;104:340-349)は,尿を材料としてプロテオミクス解析によるGVHDのマーカーの検討を報告している。2つのタンパク質(リューコトリエン;炎症メディエーター,血清アルブミン;血清でもっとも多いタンパク質)が同定されたが,GVHD特異的なタンパク質は見つからなかった。





本明細書において引用される参考文献は以下のとおりである。これらの文献に記載される内容はすべて本明細書に参照として取り込まれる。これらの文献のいずれかが,本明細書に対する先行技術であると認めるものではない。

【非特許文献1】

ullivan KM. Graft vs. host disease. In: Blume KG, Forman SJ, Appelbaum FR, eds. Thomas’ Hematopoietic Cell Transplantation. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing; 2004:635-664

【非特許文献2】

etricoin EF, Ardekani AM, Hitt BA, et al. Use of proteomic patterns in serum to identify ovarian cancer. Lancet. 2002;359:572-577

【非特許文献3】

aiser T, KamalH, Rank A, et al. Proteomics applied to the clinical follow-up of patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 2004;104:340-349

産業上の利用分野



関連する出願

本出願は,日本特許出願2007-165547(2007年6月22日出願)に基づく優先権を主張しており,この内容は本明細書に参照として取り込まれる。





技術分野

本発明は,移植片対宿主疾患を検査するための方法および試薬,ならびに治療方法および治療用医薬組成物に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
移植片対宿主疾患を検査するための方法であって,被験者または被検動物から得た試料中のCCL8蛋白質の量を測定し,得られた測定値を移植片対宿主疾患の診断または経過の指標とすることを特徴とする方法。

【請求項2】
移植片対宿主疾患の診断が移植片対宿主疾患の臨床症状の発症前に行われる,請求項1記載の方法。

【請求項3】
CCL8蛋白質の量が抗CCL8抗体を用いて測定される,請求項1または2に記載の方法。

【請求項4】
CCL8蛋白質の量が,質量分析計,高速液体クロマトグラフィーおよび2次元電気泳動からなる群より選択される方法を用いて測定される,請求項1または2に記載の方法。

【請求項5】
抗CCL8抗体を含む移植片対宿主疾患の検査薬。

【請求項6】
移植片対宿主疾患の治療薬の候補物質を選択する方法であって,
移植片対宿主疾患のモデル動物に試験物質を投与し,
前記モデル動物から得た試料中のCCL8蛋白質の量を測定し,そして,
試験物質を投与したときに投与していないときと比較してCCL8蛋白質の量が低い場合に,その試験物質を移植片対宿主疾患の治療薬の候補物質として選択する,
の各工程を含む方法。

【請求項7】
抗CCL8抗体を有効成分として含む,移植片対宿主疾患を治療するための医薬組成物。
国際特許分類(IPC)
Fターム
画像

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JP2009520345thum.jpg
出願権利状態 登録


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