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神経変性疾患の病態モデルマウスおよびその作製方法並びに当該モデルマウスを用いた神経変性疾患の予防・治療薬のスクリーニング方法 新技術説明会

国内特許コード P120007859
掲載日 2012年8月9日
出願番号 特願2010-268310
公開番号 特開2012-115210
登録番号 特許第5697141号
出願日 平成22年12月1日(2010.12.1)
公開日 平成24年6月21日(2012.6.21)
登録日 平成27年2月20日(2015.2.20)
発明者
  • 垣花 学
出願人
  • 国立大学法人 琉球大学
発明の名称 神経変性疾患の病態モデルマウスおよびその作製方法並びに当該モデルマウスを用いた神経変性疾患の予防・治療薬のスクリーニング方法 新技術説明会
発明の概要 【課題】神経細胞のアポトーシスが関与する神経変性疾患の病態モデルマウスおよびその作製方法を提供する。
【解決手段】傍脊椎筋温を37.5~37.8℃で維持しながら、マウスの左鎖骨下動脈と、左総頸動脈と左鎖骨下動脈の間で弓部大動脈とを3.5~5分間遮断することにより得られるアポトーシスが関与する神経変性疾患の病態モデルマウスである。
【選択図】図6
従来技術、競合技術の概要


薬剤のスクリーニングや、病気に対する有効性を確認するために、病態モデル動物の果たす役割は非常に大きい。特に神経系の疾患など、単一の細胞レベルではなく、個体レベルで機能しているシステムの疾患について、病態モデル動物の解析は有用である。このような神経変性疾患として、アルツハイマー病やパーキンソン病、筋委縮性側索硬化症などがある。これらの疾患に共通の現象として、神経細胞のアポトーシスが認められる。アポトーシスは、Fasリガンドなどデスリガンドやミトコンドリア、小胞体からのシグナルによって、カスパーゼが順次活性化されていき、最終的に活性化型カスパーゼ-3により誘導されると考えられている。



アポトーシスのin vitroモデルとしては、PC12培養細胞にコリン欠乏状態を付加するモデル(非特許文献1)、一酸化窒素を付加するモデル(非特許文献2)、高濃度糖負荷を与えるモデル(非特許文献3)など、既に様々なモデルが報告されている。しかし、アポトーシスのin vivoモデルは、未だほとんど確立されていないのが実情である。特に、マウスは大量生産が可能であり、比較的安価に遺伝子改変マウスが作製できるため、このような病態モデル動物として適している。しかし、現在脳海馬における神経細胞アポトーシスを誘導し得る中大脳動脈閉塞モデル(MCAO)が利用されているだけであり、またこのモデルでは、アポトーシスの有無を確認するために脳を取り出して病理組織学的検討を行う必要があるため、スクリーニング等の効率が低いという問題がある。さらに、脊髄の神経細胞アポトーシスを発現したマウスについては未だ報告されていない。

産業上の利用分野


本発明は、病態モデルマウスに関し、さらに詳細には、神経細胞のアポトーシスが関与する神経変性疾患の病態モデルマウスおよび当該モデルマウスを高い生存率で作製する方法並びに当該モデルマウスを用いた神経変性疾患の予防・治療薬のスクリーニング方法に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
傍脊椎筋温を37.5~37.8℃で維持しながら、マウスの左鎖骨下動脈と、左総頸動脈と左鎖骨下動脈の間で弓部大動脈とを、3.5~5分間遮断することにより得られる神経細胞のアポトーシスが関与する神経変性疾患の病態モデルマウス。

【請求項2】
左鎖骨下動脈および弓部大動脈の遮断を吸入酸素濃度20%以上の人工呼吸管理下で行うものである請求項1記載の病態モデルマウス。

【請求項3】
弓部大動脈の遮断を、挟持部に2.8~3.2mmの間隔で2箇所の目印を付した血管クリップで挟持することにより行うものである請求項1または2記載の病態モデルマウス。

【請求項4】
神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、心肺蘇生後脳症、筋委縮性側索硬化症および神経因性疼痛よりなる群から選ばれたものである請求項1ないし3のいずれかの項記載の病態モデルマウス。

【請求項5】
傍脊椎筋温を37.5~37.8℃で維持しながら、マウスの左鎖骨下動脈と、左総頸動脈と左鎖骨下動脈の間で弓部大動脈とを、3.5~5分間遮断することを特徴とする神経細胞のアポトーシスが関与する神経変性疾患の病態モデルマウスの作製方法。

【請求項6】
左鎖骨下動脈および弓部大動脈の遮断を吸入酸素濃度20%以上の人工呼吸管理下で行うものである請求項5記載の病態モデルマウスの作製方法。

【請求項7】
大動脈の遮断を、挟持部に2.8~3.2mmの間隔で2箇所の目印を付した血管クリップで挟持することにより行うものである請求項5または6記載の病態モデルマウスの作製方法。

【請求項8】
神経障害疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、心肺蘇生後脳症、筋委縮性側索硬化症および神経因性疼痛よりなる群から選ばれたものである請求項5ないし7のいずれかの項記載の病態モデルマウスの作製方法。

【請求項9】
請求項1ないし4のいずれかの項に記載の病態モデルマウスに被験物質を適用し、アポトーシスの発現を評価することを特徴とする神経細胞のアポトーシスが関与する神経変性疾患の予防・治療薬のスクリーニング方法。

【請求項10】
アポトーシスの発現の評価を運動機能障害の評価によって行うものである請求項9に記載のスクリーニング方法。
国際特許分類(IPC)
画像

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出願権利状態 登録
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