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軟骨細胞分化誘導促進剤

国内特許コード P120007954
整理番号 S2011-0430
掲載日 2012年9月28日
出願番号 特願2011-037932
公開番号 特開2012-171947
登録番号 特許第5854492号
出願日 平成23年2月24日(2011.2.24)
公開日 平成24年9月10日(2012.9.10)
登録日 平成27年12月18日(2015.12.18)
発明者
  • 窪木 拓男
  • エミリオ サトシ ハラ
  • 大野 充昭
  • 園山 亘
  • 滝川 正春
出願人
  • 国立大学法人 岡山大学
発明の名称 軟骨細胞分化誘導促進剤
発明の概要 【課題】軟骨再生を促進し、さらに炎症をも抑制しうる軟骨形成促進剤を提供する。
【解決手段】ボハルミン又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物による。本発明のハルミン又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、軟骨再生促進剤によると、炎症を抑え、軟骨細胞を成熟した軟骨細胞に効率的に分化誘導し、軟骨を保護及び再生する。本軟骨再生促進剤は、軟骨の減少が原因で発症する疾患または障害、具体的には膝関節や股関節などの変形性関節疾患や、関節リウマチにおける軟骨減少に伴う炎症等に対して、予防的、治療的に利用することができる。
【選択図】図7
従来技術、競合技術の概要


高齢化が急速に進行している日本ではさまざまな分野で高齢化問題が起きている。変形性関節炎は、関節に慢性の退行性変化及び増殖性変化が同時に起こり、関節の形態が変化する疾患である。関節軟骨が次第に磨耗又は欠損し、骨が露出するようになる。関節軟骨は血管系が存在せず、特に関節摺動部軟骨細胞及び肋軟骨組織の修復・再生は、血管が存在する骨組織と比較し困難である。特に、関節軟骨を支える骨組織が疎となると(骨粗しょう症)、関節部の機能に支障をきたし、結果として、変形性関節症(OA:Osteoarthritis)を発症する。



骨・関節疾患の1つである変形性関節症(OA)は、加齢又は力学的ストレスに伴い、軟骨変性及び骨棘形成を生じ、2次性の滑膜炎を伴う疾患である。リスクファクターとしては、加齢以外に、性別(女性)、肥満、外傷(靭帯や半月板損傷など)が挙げられているが、病因については不明な点が多い。変形性関節症は、日本国内で年間約90万人もの新たな発症者がいるとの報告もあり、今後高齢化が進むに従い、より患者数が増加するものと考えられる。



変形性関節症の病因はいまだ解明されていない部分が多い。変形性関節症の保存的治療としては、内服薬としては非ステロイド性抗炎症剤が一般的に用いられる。また、関節内注入療法としては、高分子のヒアルロン酸が使用されている。しかしながら、作用機序として、軟骨変性を明確に抑制し、軟骨再生を促進するような薬剤は未だにない。



骨疾患の予防及び/又は治療用医薬組成物で、その組成物を含有する機能性食品、健康食品及び医薬製剤、並びに歯根‐歯周組織形成促進剤の有効成分として、生薬成分由来のβ-カルボリンアルカロイドについて開示がある(特許文献1)。β-カルボリンアルカロイドの具体的な化合物として、ハルミン(Harmine)、ハルモール(Harmol)、又はハルマン(Harmane)と呼ばれる化合物が挙げられているが、これらは骨疾患の予防、治療を対象にしたもので、軟骨再生促進剤とは大きく異なる。



骨を形成する骨芽細胞と軟骨細胞は、間葉系幹細胞より分化し、骨は膜性骨化(intramembranous ossification)又は軟骨内骨化により形成される(非特許文献1)。膜内骨化では、未分化間葉細胞が、骨芽細胞に分化し、類骨(osteoid)、骨小柱(bone trabecula)を経て骨細胞となる。軟骨内骨化では、間葉系細胞からまず軟骨原器が形成され、軟骨細胞は中心部に向かって増殖・成熟し、静止軟骨細胞質、増殖軟骨細胞質、肥大軟骨細胞質からなる成長版を形成する。肥大軟骨細胞はさらに成長すると基質の石灰化が起こり、肥大軟骨細胞質の周辺部では骨芽細胞が分化する。また、石灰化軟骨部に血管が侵入すると単球系の血液細胞により破軟骨細胞が分化し、軟骨基質を融解する。そこで、肥大軟骨細胞質はアポトーシスに陥り、その周辺で骨芽細胞が分化し、骨形成が進む。しかしながら、関節軟骨や椎間板などでは軟骨組織は成熟せずに一生軟骨細胞の形成を維持し、身体に可動性を与えている。本来骨形成の起こらない軟部組織において起こる異所性骨化は、むしろ痛風とよく似た症状を呈し、軟骨石灰化症などともいわれ好ましくない。このように、軟骨と骨は機能が異なるものである。また、上述のごとく軟骨変性を明確に抑制し、軟骨再生を促進するような薬剤は未だにないのが、現状である。



CCNファミリーは、軟骨組織の発生、分化、そして再生における生理的役割を有し、生理的病理的に多様な機能を発揮する一群のタンパク質である。中でもCCN2(結合組織成長因子(connective tissue growth factor: CTGF))は成長板軟骨組織の形成、成長や関節軟骨組織の再生を効果的に促すことが知られている。またCCN1、CCN4などの他メンバーも時として軟骨細胞に発現し、軟骨の発生分化におけるCCNファミリー遺伝子全体の統合的役割を有するといわれている。

産業上の利用分野


本発明は、ハルミン又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、軟骨再生促進剤に関し、さらには軟骨の減少が原因で発症する疾患若しくは障害の予防及び/又は治療剤に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
ハルミン又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、軟骨細胞分化誘導促進剤。

【請求項2】
請求項1に記載の軟骨細胞分化誘導が、軟骨細胞におけるSox9、コラーゲンタイプII、CCN2、アグリカンから選択されるいずれか1種又は複数種の遺伝子発現量の増加を伴う、請求項1に記載の軟骨細胞分化誘導促進剤。
産業区分
  • 微生物工業
  • 有機化合物
  • 高分子化合物
  • 薬品
国際特許分類(IPC)
Fターム
画像

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JP2011037932thum.jpg
出願権利状態 登録
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