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新規アミド化合物及びその用途

国内特許コード P120008230
整理番号 S2012-0444-N0
掲載日 2012年11月13日
出願番号 特願2012-037082
公開番号 特開2013-170164
登録番号 特許第5881460号
出願日 平成24年2月23日(2012.2.23)
公開日 平成25年9月2日(2013.9.2)
登録日 平成28年2月12日(2016.2.12)
発明者
  • 宮田 直樹
  • 鈴木 孝禎
  • 粕谷 侑輝
出願人
  • 公立大学法人名古屋市立大学
発明の名称 新規アミド化合物及びその用途
発明の概要 【課題】本発明は、HDAC3を選択的に阻害する新規アミド化合物、及びその化合物を含む医薬(特に、HDAC3阻害剤)を提供する。
【解決手段】一般式(I):



(式中、環Aは炭化水素環又はヘテロ環であり、Rは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルキル等であり、nは0~5の整数であり、Tは単結合、低級アルキレン、低級アルケニレン等であり、Rは水素原子又は低級アルキルであり、mは0、1又は2であり、Uは単結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、アリーレン又はヘテロアリーレンである。)
で表される化合物又はその塩、及びそれを含む医薬に関する。
【選択図】なし
従来技術、競合技術の概要


ヒストン脱アセチル化酵素(以下、「HDAC」とも表記する)は、アセチル化されたヒストンのリシン残基を脱アセチル化する反応を触媒し、多くの遺伝子発現を制御している。ヒストンのリシン残基ε-アミノ基がアセチル化されると、ヒストンの正電荷が中和されてヌクレオソーム構造が弛緩し、そのプロモータ領域に転写調節因子がアクセスしやすくなり、結果的に転写が活性化される。逆に、ヒストンの脱アセチル化が亢進するとヌクレオソーム構造が凝縮し、転写が抑制される。



最近のHDACアイソザイムの同定、機能解析により、HDACの機能はヒストンのアセチル化修飾だけでなく、その他多くのタンパク質がアセチル化修飾を受けることが分かってきている。HDACの標的となる非ヒストンタンパク質として、例えば、構造タンパク質、シャペロンタンパク質、DNA結合核内受容体、DNA結合転写因子、転写制御因子、クロマチンリモデリング因子、シグナルメディエーター、DNA修復酵素、核移行因子などが挙げられる。これらの非ヒストンタンパク質は、HDACによりアセチル化修飾を受けることでタンパク質の機能や安定性が変動し、またタンパク質-タンパク質相互作用に変化を生じる。



そして、これらのHDACの基質となるタンパク質は、遺伝子発現、細胞の増殖、分化、さらには細胞死に至る多くの生物学的プロセスに直接的に又は間接的に関与している。



これまでに、HDACのアイソフォームであるヒストン脱アセチル化酵素3(以下、「HDAC3」とも表記する)に関する研究が報告されている。例えば、非特許文献1には、HDAC3がフリードライヒ失調症(Friedreich's ataxia)における遺伝子抑制において役割を果たしていることが報告されている。非特許文献2には、HDAC3の阻害が、HIV-1の潜伏感染細胞の再活性化と関連していることが報告されている。非特許文献3には、HDAC3がNF-κBのp65サブユニットと相互作用して、当該p65を脱アセチル化し得ることが記載されている。非特許文献4には、HDAC3が結腸腫瘍でアップレギュレートされたタンパクであること、結腸癌細胞の増殖及び分化のレギュレーターであることが報告されている。



そのため、HDAC3を選択的に阻害する物質は、新規の抗癌剤、神経変性疾患治療剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤、生物試験用試薬などとなり得ることが期待される。



これまでに、HDAC3の阻害活性を有する化合物として、SAHA(ボリノスタット)(非特許文献5)、(N-(4-メチルベンゾイル)グリシル-N-(2-アミノフェニル)-β-アラニンアミド(以下、「3P」とも表記する)を含む種々のベンズアミド化合物(非特許文献6)等が報告されている。



しかし、SAHAは、HDAC3に対して高い阻害活性を有するものの、他のHDAC(例えばHDAC4、6、8等)に対しても高い阻害活性を示してしまうため、HDAC3の選択的阻害という観点から満足できるものではなかった。



また、3Pについては、HDAC3に対する選択的な阻害活性はあるものの、HDAC3の阻害活性度は低いものであった。

産業上の利用分野


本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素3(HDAC3)の選択的阻害活性を有する新規アミド化合物、及びその化合物を用いた医薬(特に、HDAC3阻害剤)に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
式I-1又はI-2で表される化合物又はその塩。
【化1】



【請求項2】
前記請求項1に記載の化合物又はその塩を含有する医薬。

【請求項3】
前記請求項1に記載の化合物又はその塩を含有するHDAC3阻害剤。
国際特許分類(IPC)
Fターム
出願権利状態 登録
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