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アシルアミノフェニル基を有する抗がん剤 コモンズ 新技術説明会

国内特許コード P130008797
整理番号 191
掲載日 2013年3月27日
出願番号 特願2008-218662
公開番号 特開2010-053060
登録番号 特許第5424187号
出願日 平成20年8月27日(2008.8.27)
公開日 平成22年3月11日(2010.3.11)
登録日 平成25年12月6日(2013.12.6)
発明者
  • 上里 新一
  • 長岡 康夫
出願人
  • 学校法人 関西大学
発明の名称 アシルアミノフェニル基を有する抗がん剤 コモンズ 新技術説明会
発明の概要

【課題】本発明は、大腸がんや乳がん等のがんの治療薬として非常に有望な候補化合物を提供することを課題とする。
【解決手段】以下の構造を有する化合物:
であって、
は、Hまたは-R1aであり、
1aは、-A-R1bであり、
Aは、-O-、-S-または-NH-であり、
1bは、-C(=O)R1cであり、
1cは、水素、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基、置換または非置換のシクロアルキル基、置換または非置換のシクロアルケニル基、および置換または非置換のアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロサイクル基からなる群より選択され、
は、ハロゲンまたはONOで置換されたアルキル基である、
化合物。
【選択図】なし

従来技術、競合技術の概要


転移性・悪性乳がん細胞や大腸がん細胞上に過剰発現しているErbB/Her受容体ファミリーの一つ、Her2タンパク質、を認識し、その2量体化を阻害して乳がん細胞の増殖を抑制する制癌剤として抗体医薬品Herceptin等が知られている。しかし、タンパク質製剤であるため、代謝速度は速い、投与に長時間を要する点滴製剤である、高価である、等の様々なデメリットをもっている。一方、特に大腸がん細胞では、Wntシグナル上のタンパク質β-カテニンが異常に蓄積し、高レベルのβ-カテニン/TCF複合体がサイクリンD1[非特許文献1,非特許文献2]やc-myc[非特許文献3]の遺伝子発現を促進し、大腸がんの細胞増殖を活発化させることが知られている。最近、このErbB/Her受容体ファミリーの2量体化やβ-カテニンとTCFの結合を阻害する、悪性乳がんや大腸がんの治療薬の開発研究が活発化している。



アスピリンは、心筋梗塞および脳卒中の予防、がん疼痛の緩解に使用されている。また、最近では、アルツハイマーや結腸がんのリスクを減らす効果があることも知られてきた。しかし、消化管出血や潰瘍穿孔などの消化管毒性があることが障害となっている。最近、4-(ニトロオキシメチル)フェニル基を有するNO供与型アスピリン(NO-ASA):NCX4040やNCX4016[非特許文献4、非特許文献5および非特許文献6]などが見出された。これらは、アスピリンの有益な効果を維持しつつ、消化管毒性の少ないことが知られている。特に、前者NCX4040は、大腸がんのがん化初期に関わる、Wntシグナル上のタンパク質複合体β-カテニン/TCFの結合を阻害する効果を示す他、NF-κBのDNA結合阻害、NOS2発現阻害、COX2発現誘導、プロスタグランジンE2レベルの上昇、等の効果を示すことから、複数経路で大腸がんなどの予防・治療効果を発揮すると推定されている[非特許文献4]。本薬剤はNO供与型化合物としてデザインされた化合物であるが、最近の研究で、実は、主としてキノンメサイド(以下の化1のスキーム1参照)を経由するアルキル化剤として働き、グルタチオンなどのSH含有生体化合物に結合することにより、酸化ストレスを亢進し、がん細胞の増殖を抑制する効果を発揮しているという説が有力となった[非特許文献7,非特許文献8]。NO-ASA系化合物は、大腸がんへの治療薬として、単独、或いは、既存の抗がん剤との併用で、それぞれ前臨床試験、第1相臨床試験が実施されている。



(スキーム 1)



【化1】【非特許文献1】Shtutman M., Zhurinsky J., Simcha I., Albanese C., D’Amico M., Pestell R, Ben-Ze’evA., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 5522-5527 (1999).【非特許文献2】Tetsu O. & McCormick F., Nature, 398, 422-426 (1999).【非特許文献3】He T.C., Sparks A.B., Rago C., Hermeking H., Zawel L., da Costa L.T., MorinP.J., Vogelstein B., Kinzlcr K.W., Science, 281, 1509-1512 (1998).【非特許文献4】Williams J.L., Nath N., Chen J., Hundley T.R., Gao J., Kopelovich L., KashfiK., Rigas B., Cancer Res., 63, 7613-7618 (2003).【非特許文献5】Nath N., Kashfi K.,Chen J., Rigas B., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100, 12584-12589 (2003).【非特許文献6】Hulsman N., MedemaJ.P., Bos C., Jongejan A., Leurs R., Smit M.J., de Esch I.J., Richel D.,Wijtmans M., J. Med. Chem., 50, 2424-2431 (2007).【非特許文献7】Hulsman N., MedemaJ.P., Bos C., Jongejan A., Leurs R., Smit M.J., de Esch I.J., Richel D.,Wijtmans M., J. Med. Chem., 50, 2424-2431 (2007).【非特許文献8】Dunlap T.,Chandrasena R.E.P., Wang Z., Sinha V., Wang Z., Thatcher G.R.J., Chem. Res.Toxxicol., 20, 1903-1912 (2007).【非特許文献9】Okamoto H., YonemoriF., Wakitani K.,分間owa T., Maeda K.,Shinkai H., Nature, 406, 203-207 (2000).【非特許文献10】Shinkai H., Maeda K.,Yamasaki T., Okamoto H., Uchida I., J. Med. Chem., 43, 3566-3572 (2000).【非特許文献11】Yamakawa S., DemizuA., Kawaratani Y., Nagaoka Y., Terada Y., Maruyama S., Uesato S., Biol. Pharm. Bull., 31 (5), 910-920 (2008).

産業上の利用分野


本発明は、アシルアミノフェニル基を有する化合物に関する。より詳細には、本発明は、医薬品:抗がん剤、抗炎症剤、胃壁保護剤、心筋梗塞予防剤、脳梗塞予防剤、慢性動脈閉塞症(PAOD)、NOS2発現阻害脳卒中予防剤、アルツハイマー進行抑制・予防剤、血液抗凝固剤に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
以下の構造を有する化合物:
【化学式1】
であって、
は、Hまたは-R1aであり、
1aは、-A-R1bであり、
Aは、-O-または-S-あり、
1bは、-C(=O)R1cであり、
1cは、水素、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基、置換または非置換のシクロアルキル基、置換または非置換のシクロアルケニル基置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロアリール基、および置換または非置換のヘテロサイクル基からなる群より選択され、
は、NOで置換されたアルキル基である、
化合物またはその溶媒和物。
【請求項2】
以下の構造を有する化合物:
【化学式2】
であって、
は、ハロゲンまたはONOで置換されたアルキル基であり、
は、ハロゲンまたはONOで置換されたアルキル基であり、
Aは、-O-、-NH-または-S-ある、
合物またはその溶媒和物。
【請求項3】
およびRは、-CH-Clまたは-CH-ONOである、請求項2に記載の化合物またはその溶媒和物。
【請求項4】
およびRは、-CH-Clまたは-CH-ONOであり、パラ位に存在する、請求項2に記載の化合物またはその溶媒和物。
【請求項5】
およびRは、-CH-ONOである、請求項2に記載の化合物またはその溶媒和物。
【請求項6】
およびRは、-CH-ONOであり、パラ位に存在する、請求項2に記載の化合物またはその溶媒和物。
【請求項7】
以下からなる群より選択される、合物またはその溶媒和物。
【化学式3】




および
【請求項8】
請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物またはその溶媒和物を含む、医薬組成物。
【請求項9】
請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物またはその溶媒和物を含む、抗がん剤。
【請求項10】
請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物またはその溶媒和物を含む、乳がん、結腸癌および肺がんのいずれかまたは複数に対する抗がん剤。
【請求項11】

【化学式4】
および
【化学式5】
からなる群より選択される少なくとも1つの化合物またはその溶媒和物を含む、抗乳がん剤。
【請求項12】

【化学式6】
【化学式7】
および
【化学式8】
からなる群より選択される少なくとも1つの化合物またはその溶媒和物を含む、抗肺がん剤。
【請求項13】
請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物またはその溶媒和物の、医薬組成物の製造のための使用。
【請求項14】
請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物またはその溶媒和物の、抗がん剤の製造のための使用。
国際特許分類(IPC)
Fターム
出願権利状態 登録
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