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前立腺癌の予後判定方法及びそのための診断薬 外国出願あり

国内特許コード P130009191
整理番号 05-44
掲載日 2013年4月24日
出願番号 特願2008-510894
登録番号 特許第5142288号
出願日 平成19年3月30日(2007.3.30)
登録日 平成24年11月30日(2012.11.30)
国際出願番号 JP2007057048
国際公開番号 WO2007119606
国際出願日 平成19年3月30日(2007.3.30)
国際公開日 平成19年10月25日(2007.10.25)
優先権データ
  • 特願2006-104315 (2006.4.5) JP
発明者
  • 梁 明秀
  • 青木 一郎
  • 佐々木 毅
出願人
  • 公立大学法人横浜市立大学
発明の名称 前立腺癌の予後判定方法及びそのための診断薬 外国出願あり
発明の概要

要約 前立腺癌が転移する可能性を判定する方法及びそれに用いられる診断薬が開示されている。骨転移が見られた前立腺癌細胞中では、NF-κB-p65/RelAの第254番目のスレオニンがリン酸化されている確率が、骨転移が見られなかった前立腺癌細胞に比較して有意に高くなっていることが見出された。従って、前立腺癌の転移の可能性の判定方法は、ヒトから分離された前立腺組織中の、254番目のスレオニンがリン酸化されているヒトNF-κB-p65/RelAを測定することを含む。

従来技術、競合技術の概要


前立腺がんは米国では男性のがん罹患率では第一位の病気である。日本でも食生活の欧米化など生活習慣の変化に伴い増加の一途を辿っている(非特許文献1)。前立腺癌は発生初期段階では特有な症状はなく,前立腺肥大症と合併することが多いため,前立腺肥大症と似ており,排尿困難や夜間頻尿,尿意切迫感などを認めることがある。そのため、最近では特に症状はなくとも,健康診断や人間ドッグで血液中PSA前立腺特異抗原の測定で見つかることがほとんどである。前立腺癌は転移を高頻度に起こすことが特徴であり、進行癌が骨転移による腰痛でみつかることもある(非特許文献2)。



前立腺癌の予後を決定する因子として、手術前の進展度(stage)が重要である(以下)。
Stage A: 前立腺肥大症の手術や,膀胱がんの手術などのときに偶然発見された場合
Stage B: がんが前立腺の中にとどまっている場合.
Stage C: 他の臓器(骨,リンパ節,肺,肝臓など)への転移は無いが,がんが前立腺の被膜(周りを被っている膜)を超えて外にでている場合.
Stage D: 骨やリンパ節など他の臓器に転移をしている場合.



StageAからCの症例については、基本的に前立腺全摘出術を行なうものの、数年以内に術後再発をきたす例が相当数認められる。とくにホルモン治療抵抗性と転移は生命予後を悪化させる重要な因子であり、初期の段階でこれらを予測することは、患者の治療法や対処法の選択のため臨床的に大きな意味をもつ。しかし、早期の段階で前立腺癌の予後、特に転移を予測する分子マーカーは現在のところ存在しない。



一方、転写因子の1つである NF-κB (核因子(nuclear factor, NF)-κB)の活性をブロックすると、ヒト前立腺癌における血管新生、浸潤及び転移が抑制されることが知られている(非特許文献3)。すなわち、非特許文献3には、NF-κB活性を阻害する変異型のIκBαの遺伝子を、転移性のヒト前立腺癌細胞PC-3Mに導入し、これをヌードマウスに移植し、変異型のIκBαの遺伝子を導入していないヒト前立腺癌細胞PC-3Mを移植した場合と比較したところ、変異型IκBαによりNF-κBの活性を抑制したヒト前立腺癌細胞を移植した群では、血管新生、浸潤及び転移が抑制されたことが記載されている。また、非特許文献4には、前立腺癌細胞中では、NF-κBの発現が有意に核内で起きていることが記載されている。さらに、非特許文献5には、蛋白質中に含まれる、リン酸化されたスレオニン又はセリンと、それに続くプロリンの配列に特異的に作用するペプチジル-プロリルイソメラーゼの1種であるPin1が、NF-κBのサブユニットであるp65/RelAの254番目のスレオニンがリン酸化されたものに作用することにより、NF-κB-p65/RelAがNF-κB の阻害因子であるIκBαと結合することが阻害され、それによってNF-κB-p65/RelAの核内蓄積及び安定性が増大し、ひいてはNF-κBの活性が高まることが記載されている。




【非特許文献1】Wakai K. Descriptive epidemiology of prostate cancer in Japan and Western countries Nippon Rinsho. 2005 Feb;63(2):207-12.

【非特許文献2】Loberg RD, Gayed BA, Olson KB, Pienta KJ. A paradigm for the treatment of prostate cancer bone metastases based on an understanding of tumor cell-microenvironment interactions. J Cell Biochem. 2005 Oct 15;96(3):439-46.

【非特許文献3】Huang S, Pettaway CA, Uehara H, Bucana CD, Fidler IJ.Blockade of NF-kappaB activity in human prostate cancer cells is associated with suppression of angiogenesis, invasion, and metastasis. Oncogene. 2001 Jul 12;20(31):4188-97.

【非特許文献4】Lessard L, Begin LR, Gleave ME, Mes-Masson AM, Saad F. Nuclear localisation of nuclear factor-kappaB transcription factors in prostate cancer: an immunohistochemical study. Br J Cancer. 2005 Oct 31;93(9):1019-23.

【非特許文献5】Ryo A, Suizu F, Yoshida Y, Perrem K, Liou YC, Wulf G, Rottapel R, Yamaoka S, Lu KP. Regulation of NF-kappaB signaling by Pin1-dependent prolyl isomerization and ubiquitin-mediated proteolysis of p65/RelA. Mol Cell. 2003 Dec;12(6):1413-26.

産業上の利用分野


本発明は、前立腺癌の転移の可能性の判定方法及びそのための診断薬に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】 ヒトから分離された前立腺組織中の、254番目のスレオニンがリン酸化されているヒトNF-κB-p65/RelAを測定することを含む、前立腺癌の転移の可能性の判定方法。
【請求項2】 254番目のスレオニンがリン酸化されているヒトNF-κB-p65/RelAとは抗原抗体反応するが、254番目のスレオニンがリン酸化されていないヒトNF-κB-p65/RelAとは抗原抗体反応しない抗体又はその抗原結合性断片を用いた免疫測定により行なう請求項1記載の方法。
【請求項3】 前記免疫測定が免疫組織化学染色である請求項2記載の方法。
【請求項4】 前記転移が骨への転移である請求項1ないし3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項5】 254番目のスレオニンがリン酸化されているヒトNF-κB-p65/RelAとは抗原抗体反応するが、254番目のスレオニンがリン酸化されていないヒトNF-κB-p65/RelAとは抗原抗体反応しない抗体又はその抗原結合性断片を含む、前立腺癌の転移の可能性を判定するための診断薬。
産業区分
  • 治療衛生
  • 薬品
  • 試験、検査
国際特許分類(IPC)
Fターム
画像

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JP2008510894thum.jpg
出願権利状態 権利存続中
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