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癌免疫療法のためのペプチド及びその利用 コモンズ

国内特許コード P130009193
整理番号 2012-012
掲載日 2013年4月25日
出願番号 特願2012-212275
公開番号 特開2014-065680
出願日 平成24年9月26日(2012.9.26)
公開日 平成26年4月17日(2014.4.17)
発明者
  • 川嶋 秀紀
  • 正木 沙賀恵
  • 河村 麻理栄
出願人
  • 公立大学法人大阪市立大学
発明の名称 癌免疫療法のためのペプチド及びその利用 コモンズ
発明の概要 【課題】腎臓癌の免疫療法に有用なペプチドを見出し、有効な治療法や早期診断方法を提供すること。
【解決手段】下記(1)~(2)のいずれかのアミノ酸配列から成り、免疫誘導活性を有することを特徴とするペプチド。ILCEAHCLKV‥‥‥(1)、VIEGDVVSAL‥‥‥(2)該ペプチドは腎臓癌抗原蛋白質を認識する細胞傷害性T細胞を活性化しうる蛋白質であり、ヘルパーT細胞、細胞傷害性T細胞、または、インビトロでパルスされた抗原提示細胞、樹状細胞、或いは、これらを含む免疫細胞集団をインビトロ刺激により活性化することを特徴とする。
【選択図】図1
従来技術、競合技術の概要



癌は、発生機序の解明や、診断法、治療法が進歩しつつあるが、多くの進行癌を治療できないのが現状である。これを改善するために、有効な早期診断法と治療法の開発が求められている。

腎臓癌には、特異的な腫瘍マーカーがないのが現状であるので、早期診断が困難である。





癌の治療法のひとつに免疫療法がある。従来の免疫療法は非特異的免疫療法を中心として行われてきたが、近年、T細胞が生体内での腫瘍拒絶に重要な役割を果たすことが明らかになり、細胞傷害性T細胞(CTL:Cytotoxic T Lymphocyte)を誘導しうるT細胞認識腫瘍抗原の単離とMHCクラスI拘束性エピトープの特定が求められている。しかし、多くの腫瘍抗原の単離として細胞傷害性T細胞を用いたcDNA発現クローニング法が行われてきたが、腫瘍の細胞株化と細胞傷害性T細胞の樹立が必要であることから、メラノーマ以外の癌腫からの腫瘍抗原の単離は困難であった。





ペプチドワクチンを利用した免疫療法は、肺癌に対するSART、MAGEペプチドワクチン療法や、脾臓癌に対するHLA-A24SARTペプチドワクチン療法や、血液悪性腫瘍・消化器・胸部・泌尿器・生殖器等の殆どの固形癌に対するWT1ペプチドワクチン療法など、多数の報告があり、腎臓癌に関連するものも下記の文献がある。

非特許文献1~3は、CA9ペプチドワクチン療法を開示している。ワクチン接種により特異的細胞傷害性T細胞は誘導できるものの、極めて限られた臨床効果であり、23例の患者のうち癌の部分的縮小を2名で認めたのみである。CA9は腎臓癌(淡明細胞癌)でほぼ100%の発現であるが、ワクチンとしての有用性は現時点では高くない。

非特許文献4は、変異VHLペプチドワクチン療法を開示している。腎臓癌患者では高率にVHL遺伝子の変異が認められる。この変異VHL遺伝子由来のペプチドを用いて腎臓癌患者リンパ球より、細胞傷害性T細胞の誘導が可能であると示されているが、臨床効果は不明である。

非特許文献5は、WT1ペプチドワクチン療法を開示している。WT1遺伝子由来で細胞傷害性T細胞の誘導可能なペプチドを用いたワクチン療法である。少数例の臨床試験の報告があるが、臨床効果は限定的である。

非特許文献6は、HIFPH3ペプチドによる細胞傷害性T細胞の誘導を開示している。HIFPH3は高率に腎臓癌に発現している。特異的細胞傷害性T細胞の誘導が証明されているものの、臨床での検討はこれからである。





関連する従来技術には、特許文献1~6もある。

特許文献1は、主に食道癌に関するものであるが、cDNAマイクロアレイを用いて食道癌の抗原を発見し、その抗原アミノ酸配列由来のペプチドを用いたワクチン療法を開示している。腎臓癌にも適用可能との記載もあるが、高いE:T比(大量のCTL)での癌細胞に対する細胞傷害活性である。





特許文献2~6も、腎臓癌またはワクチンに関連するものである。しかしながら、従来技術では、腎臓癌の免疫療法に有用なペプチドは発見されず、ワクチンや早期診断方法も得られていない。





このように臨床効果が限られている理由は、癌抗原に対する免疫が、実際には生体でうまく機能していないからであると考えられる。癌組織での発現量の多さでスクリーニングされた抗原は、実際には免疫療法の良いターゲットであるとは限らない。

産業上の利用分野



本発明は、腎臓癌の免疫療法に有用な腎臓癌特異的細胞傷害性リンパ球を誘導しうるペプチドと、そのペプチドの利用に関する。詳細には、腎臓癌に特異的な抗原蛋白質、その部分ペプチド、それらをコードするDNA、抗原蛋白質をエピトープとする抗体、誘導活性された免疫細胞、腎臓癌ワクチン、腎臓癌診断薬、腎臓癌発症素因評価方法、更には、腎臓癌等の免疫療法に有用な標的遺伝子の探索方法に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
下記(1)~(2)のいずれかのアミノ酸配列から成り、免疫誘導活性を有する
ことを特徴とするペプチド。
ILCEAHCLKV ‥‥‥(1)
VIEGDVVSAL ‥‥‥(2)

【請求項2】
下記(1)~(2)のいずれかのアミノ酸配列において、1または数個のアミノ酸の置換、欠失、挿入、付加を含むアミノ酸配列から成り、免疫誘導活性を有する
ことを特徴とするペプチド。
ILCEAHCLKV ‥‥‥(1)
VIEGDVVSAL ‥‥‥(2)

【請求項3】
請求項1または2に記載のペプチドを含み、腎臓癌抗原蛋白質を認識する細胞傷害性T細胞を活性化しうる
ことを特徴とする蛋白質。

【請求項4】
請求項1ないし3のいずれかに記載のペプチドまたはそれらの混合物を用いてインビトロ刺激により誘導された
ことを特徴とするヘルパーT細胞、細胞傷害性T細胞、
または、インビトロでパルスされたことを特徴とする
抗原提示細胞、樹状細胞、或いは、これらを含む免疫細胞集団。

【請求項5】
請求項1ないし3のいずれかに記載のペプチドを含む
ことを特徴とする腎臓癌ワクチン。

【請求項6】
請求項1ないし3のいずれかに記載のペプチドに対して抗原抗体反応を生じ得る
ことを特徴とする抗体。

【請求項7】
請求項6に記載の抗体を含む
ことを特徴とする腎臓癌診断薬。

【請求項8】
腎臓癌を発症する素因を有するか否かを評価する方法であって、
被験者由来の生体試料において請求項1に記載のペプチド関連遺伝子の発現レベルを求めるステップと、
その発現レベルを正常対照レベルと比較し所定の閾値より高ければ、腎臓癌を発症する素因が高いと評価するステップとを有する
ことを特徴とする腎臓癌発症素因評価方法。

【請求項9】
免疫療法に有用な標的遺伝子の探索方法であって、
サイトカイン療法が有効であった癌患者から血清を採取するステップと、
その血清をプローブとして用いたSEREX法によりcDNA発現ライブラリーをスクリーニングするステップとを有する
ことを特徴とする標的遺伝子の探索方法。
国際特許分類(IPC)
Fターム
画像

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JP2012212275thum.jpg
出願権利状態 公開
参考情報 (研究プロジェクト等) S2012-1192-N0


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