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ドロロキシフェンの製造方法 コモンズ

国内特許コード P130009796
掲載日 2013年8月13日
出願番号 特願2005-061558
公開番号 特開2006-241101
登録番号 特許第4572407号
出願日 平成17年3月4日(2005.3.4)
公開日 平成18年9月14日(2006.9.14)
登録日 平成22年8月27日(2010.8.27)
発明者
  • 椎名 勇
  • 佐野 義之
出願人
  • 学校法人東京理科大学
発明の名称 ドロロキシフェンの製造方法 コモンズ
発明の概要

【課題】 反応工程数が少なく効率的にドロキシフェンを製造するための、新規なドロロキシフェンの製造方法を提供する点にある。
【解決手段】 反応工程として、3-アルカノイルオキシベンズアルデヒド、トリメチルシンナミルシラン、及び2-ハロエトキシベンゼンを原料化合物とする3成分カップリング反応、アシルオキシ基の除去及びジメチルアミノ基形成反応、並びに2重結合転移反応を順次行うことにより、ドロロキシフェンを得る。
【選択図】 図1

従来技術、競合技術の概要


タモキシフェンは、ホルモン依存性乳ガンの治療薬として用いられてきた。タモキシフェンは、組織特異的にエストロゲン性、あるいは抗エストロゲン性作用を有し、乳房細胞においては、抗エストロゲン作用を有することが知られている。
エストロゲンは、特に乳ガン細胞のエストロゲン受容体と結合し、ガン細胞の増殖を促進するが、タモキシフェンは、エストロゲンと競合的にエストロゲン受容体と結合することにより、エストロゲンとエストロゲン受容体の結合を阻止し、ガン細胞の増殖を抑制する。
このような作用を有するタモキシフェンにおいては、現在まで、様々な誘導体が合成されており、これらの誘導体を例示すると、ドロロキシフェン(3-ヒドロキシタモキシフェン)、4-ヒドロキシタモキシフェン、4-ブロモタモキシフェン、3-ヨードタモキシフェン、イドキシフェン等が挙げられる。



これらのうち、ドロロキシフェンは、エストロゲン依存性乳ガン培養細胞に対して、タモキシフェンを上回る増殖抑制効果を有し、ガン増殖抑制因子TGF-βの分泌誘導作用もタモキシフェンより高い。さらに骨粗鬆症の予防薬としても注目され、有用な化合物であるが、従来の合成法は極めて工程数が多く、効率的な生産を行えない等の問題点を有していた。
例えば、フェニル酢酸クロライドとメトキシベンゼンを原料とするいわゆるアルキル化ルートによるものは、図3に示されるように合計9つの反応工程を要する(特許文献1)。また、3-メトキシフェニル-、4メトキシフェニルケトンを原料とする、いわゆる還元カップリングルートによるものは、図4に示されるように、合計7つの反応工程を経る(非特許文献1参照)。したがって、これらの従来法では、効率的にドロロキシフェンを得ることは困難である。




【特許文献1】EP54168, Klinge Pharma GmbH & Co.

【非特許文献1】Tetrahedron, 56, 703 (2000).

産業上の利用分野


本発明は、ドロロキシフェンの新規な製造法に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
以下の(a)~(d)の工程を少なくとも含むことを特徴とする、ドロロキシフェンの製造方法。
a)以下の式(1)、(2)及び(3)で表される化合物を、ルイス酸あるいはプロトン酸からなる酸触媒の存在下、10~100℃の反応温度で反応させて、式(4)で表される化合物を生成させる工程、
【化学式1】


(但し、式中Rは、アセチル基、ビバロイル基、プロパノイル基、エトキシカルボニル基、あるいはベンジルオキシカルボニル基を表わす。)
【化学式2】


【化学式3】


(但し、式中Xはハロゲン原子を表わす。)
【化学式4】


(但し、式中、Rアセチル基、ビバロイル基、プロパノイル基、エトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基を表し、Xはハロゲン原子を表す。)
b)上記式(4)で表される化合物をジメチルアミンと反応させて、式(5)で表される化合物を生成させる工程、
【化学式5】


c)上記式(5)で表される化合物に対し、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、1,2-ジメトキシエタン、ヘキサン、ベンゼン、またはジクロロメタンからなる非極性溶媒または極性溶媒の存在下、カリウム第三級ブトキシド、アルカリ金属、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、又はルイス酸を触媒として、10~100℃の反応温度で二重結合転位反応を行い、式(6)で表されるE/Z異性体混合物を生成させる工程、
【化学式6】


d)上記(6)で表される異性体混合物を薄層クロマトグラフィーにより(E)ドロロキシフェンと(Z)ドロロキシフェンとに分離する工程。

【請求項2】
以下の式(1)、(2)及び(3)で表される化合物を、ルイス酸あるいはプロトン酸からなる酸触媒の存在下で反応させ、式(4)で表される化合物を生成させることを特徴とする、ドロロキシフェン製造用中間体の製造方法。
【化学式7】


(但し、式中Rアセチル基、ビバロイル基、プロパノイル基、エトキシカルボニル基、あるいはベンジルオキシカルボニル基を表わす。)
【化学式8】


【化学式9】


(但し、式中Xはハロゲン原子を表わす。)
【化学式10】


(但し、式中、Rアセチル基、ビバロイル基、プロパノイル基、エトキシカルボニル基、あるいはベンジルオキシカルボニル基を表わし、Xはハロゲン原子を表わす。)

【請求項3】
式(4)で表される化合物をジメチルアミンと反応させて、式(5)で表される化合物を生成させることを特徴とする、ドロロキシフェン製造用中間体の製造方法。
【化学式11】


(但し、式中、Rアセチル基、ビバロイル基、プロパノイル基、エトキシカルボニル基、あるいはベンジルオキシカルボニル基を表わし、Xはハロゲン原子を表わす。)

【化学式12】
産業区分
  • 有機化合物
  • 薬品
  • 薬品
国際特許分類(IPC)
Fターム
画像

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JP2005061558thum.jpg
出願権利状態 権利存続中
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