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GPR54アゴニスト活性を有する新規化合物 外国出願あり

国内特許コード P140010826
整理番号 1271
掲載日 2014年8月8日
出願番号 特願2008-513066
登録番号 特許第5279021号
出願日 平成18年10月24日(2006.10.24)
登録日 平成25年5月31日(2013.5.31)
国際出願番号 JP2006321597
国際公開番号 WO2007125619
国際出願日 平成18年10月24日(2006.10.24)
国際公開日 平成19年11月8日(2007.11.8)
優先権データ
  • 特願2006-122305 (2006.4.26) JP
発明者
  • 藤井 信孝
  • 大石 真也
  • 富田 健嗣
  • 新居田 歩
出願人
  • 国立大学法人京都大学
  • 武田薬品工業株式会社
発明の名称 GPR54アゴニスト活性を有する新規化合物 外国出願あり
発明の概要 低分子であって、且つ優れたGPR54アゴニスト活性を有する、下記一般式(1)で示される化合物及び該化合物を含有する医薬組成物。



(式中、
は、アリール基等を表す;
は、-CO-NH-等を表す;
は、芳香族基又はシクロアルキル基を有するメチル基を表す;
は、水素原子等を表す;
は、芳香族基を有するメチル基を表す;
は、アミノ基又はアミノ基のN-アルキル置換体を表す。)
従来技術、競合技術の概要


メタスチン(Metastin)はアミノ酸54残基から成るC末端アミド型の単鎖ペプチドで、Gq蛋白質に共役する7回膜貫通型受容体GPR54の内在性リガンドとして発見された。メタスチンのアミノ酸配列は、ヒト癌転移抑制遺伝子KiSS-1の遺伝子産物断片のアミノ酸配列に一致しており、実際にメタスチンが、肺移行性GPR54発現黒色腫細胞の転移(metastasis)を有意に阻害することが報告されている(例えば、Ohtaki T,Shintani Y,Honda S,Matsumoto
H,Hori A,Kanehashi K,Terao Y,Kumano S,Takatsu Y,Masuda Y,Ishibashi Y,Watanabe T,Asada M,Yamada T,Suenaga M,Kitada C,Usuki S,Kurokawa T,Onda H,Nishimura O,Fujino M.Nature.2001,411,613-7.)。同様に、GPR54発現膵癌細胞の移動能も抑制することが明らかとなっている(例えば、Masui T,Doi
R,Mori T,Toyoda E,Koizumi M,Kami K,Ito D,Peiper SC,Broach JR,Oishi S,Niida A,Fujii N,Imamura M.Biochem Biophys Res Commun.2004 Feb 27;315(1):85-92.)。また、メタスチンがヒトの胎盤から単離され、その血中濃度が妊娠期に著しく高いこと、さらにはGPR54が下垂体等に強く発現していることから、性機能調節に関するmetastin/GPR54系の役割が注目されている。また、近年では、脳内のGPR54にアゴニストが作用することによりゴナドトロピン等の性ホルモンの放出が促進されること、GPR54の機能欠損が性機能低下症の原因になることが報告されている。従って、metastin/GPR54系は癌転移抑制及び性機能性疾患の両面において非常に魅力的な創薬標的である。
本発明者らは、GPR54を標的とする新規化学療法剤の開発を目標として低分子アゴニストの創製研究に着手した。本発明者らは、その第一段階として全長メタスチンの約10倍ものGPR54結合親和性を有するメタスチン(45-54)(配列番号1)を基盤骨格とするメタスチンの低分子化研究を行った。文献情報を基に、C末端側にRW-amide骨格を配置し、スペーサーを介してN末端側に塩基性官能基を有する短鎖ペプチドを設計し、種々誘導体の合成、活性評価を行った結果、メタスチン(分子量5857.5)と同等のGPR54アゴニスト活性を有しながら大幅に低分子化された5残基ペプチド誘導体FM052a1(分子量992.2:配列番号2)およびFM053a2(分子量852.0:配列番号3)を見出した(例えば、Horikoshi,Y.;Matsumoto,H.;Takatsu,Y.;Ohtaki,T.;Kitada,C.;Usuki,S.;Fujino,M.J.Clin.Endocrinol.Metab.2003,88,914-919.)。本発明者らは、さらに高活性新規GPR54アゴニストの開発を試みた。

産業上の利用分野


本発明は、GPR54アゴニスト活性を有する化合物に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
下記一般式(1)で示される化合物。


(式中、
は、


を表す;
は、-CO-NH-、-CH=CH-、-SO-NH-及び-CH-NH-からなる群より選択されるいずれか1種を表す;
は、芳香族基又はシクロアルキル基を有するメチル基を表す;
は、水素原子、メチル基、フェニル基及びベンジル基からなる群より選択されるいずれか1種を表す;
が-CO-NH-、-SO-NH-又は-CH-NH-であるとき、R中の窒素原子がRと結合して、-R-CHR-は、


を形成してもよい
(ここで、Rは、-CO-、-SO-又は-CH-を表す);
は、芳香族基を有するメチル基を表す;
は、アミノ基又はアミノ基のN-アルキル置換体を表す。)

【請求項2】
が、ベンジル基、ナフチルメチル基及びシクロヘキシルメチル基からなる群より選択されるいずれか1種である、請求項1に記載の化合物。

【請求項3】
が、水素原子である、請求項1又は2に記載の化合物。

【請求項4】
は、3-インドリルメチル基、ナフチルメチル基、ベンジル基及びヒドロキシベンジル基からなる群より選択されるいずれか1種を表す、請求項1~のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】
請求項1~のいずれか一項に記載される化合物と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含有する医薬組成物。

【請求項6】
GPR54の活性化が予防又は治療上有効な疾患に対するものである、請求項に記載の医薬組成物。

【請求項7】
請求項1~のいずれか一項に記載される化合物を含有する、癌の転移抑制剤。

【請求項8】
癌が、黒色腫又は膵臓癌である請求項に記載の転移抑制剤。

【請求項9】
請求項1~のいずれか一項に記載される化合物を含有する、不妊治療剤。
国際特許分類(IPC)
Fターム
画像

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出願権利状態 登録
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