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多標的志向型神経防護作用剤

国内特許コード P150011322
整理番号 S2013-0024-N0
掲載日 2015年2月18日
出願番号 特願2012-239025
公開番号 特開2014-088343
登録番号 特許第6004894号
出願日 平成24年10月30日(2012.10.30)
公開日 平成26年5月15日(2014.5.15)
登録日 平成28年9月16日(2016.9.16)
発明者
  • エステバン, ヘラルド
  • ウンセタ, メルセデス
  • 井口 勉
  • マルコ-コンテレス ホセ ルイス
  • サマディ, アブデロウアイド
  • イリエパ, イサベル
  • 尾島 昌樹
  • 王 力
出願人
  • ウベルシダッド アウトノマ デ バルセロナ
  • コンセホ スペリオール デ インベスティガシオネス シエンティフィカス
  • 国立大学法人 岡山大学
  • ウニベルシダッド デ アルカラ
発明の名称 多標的志向型神経防護作用剤
発明の概要 【課題】有望な多標的型医薬候補分子で、血液脳関門を含む良好な細胞膜通過性を有する分子である、アルツハイマー型認知症(AD)の治療に有望である化合物の提供。
【解決手段】アセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害剤ドネペジルのベンジルピペリジン部を、オリゴメチレンリンカーを介して連結させて、モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害活性があるプロパルジル部および8-ヒドロキシ-5-メチルアミノキノリン官能基、即ち生化学的金属のプローキレーターモチーフで置換された中心の窒素原子と組み合わせる、接合的方法を用いて設計された化合物が、AChE及びブチリルコリンエステラーゼ(BuChE)、更にMAOA及びBと相互作用する。
【選択図】なし
従来技術、競合技術の概要



アルツハイマー型認知症(AD)は、進行性の記憶喪失および他の認知障害を特徴とする加齢に関連した神経変性プロセスである。その病因は解明されていないが、アミロイド-β(Aβ)の沈着、タウタンパク質の凝集、酸化的ストレスおよびアセチルコリン(ACh)の不足が、ADの病態に重要な影響を及ぼすと考えられている。コリン作動性理論は、ADにおけるコリン作動性ニューロンの損失の結果、学習及び記憶機能を媒介する特定の脳領域においてAChが低レベルになることを示唆している。したがって、AD患者は、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬(AChEI)であるタクリン、リバスチグミン、ドネペジルおよびガランタミンによって治療されてきたが、その成果は限られていた。これは、おそらくADの多因子性の性質によるもので、その事実は“一分子、複数のターゲット”方法論に基づく新しい多標的指向型リガンド(MTDL)の探索を引き起こした。かくして、このような関連から、例えば、コリンエステラーゼとモノアミン酸化酵素の両方に同時に結合することができる多能性分子が研究された。





モノアミン酸化酵素(MAO、EC1.4.3.4)は、様々な生体および生体異物アミンの酸化的脱アミノ化を触媒、同時に過酸化水素を生産するので、ADの治療の際に考慮すべき重要な酵素である。過酸化水素は、毒性ラジカル酸素種の生産においてフェントン反応を介する重要な中間体であり、明らかにADの進行に関与している。MAOはニューロン、グリア細胞および他の細胞のミトコンドリア外膜に結合しているFAD含有酵素である。MAOは2つのアイソザイム、MAO-AとMAO-Bとして存在し、それぞれ異なる基質特異性、阻害剤に対する感受性、およびアミノ酸配列を示す。MAO-Aは優先的にノルエピネフリンおよびセロトニンを酸化し、クロルジリン〔chlorgyline〕によって選択的に阻害される。一方で、MAO-Bは優先的にβ-フェニルエチルアミンを脱アミノ化し、l-デプレニル〔l-deprenyl〕によって不可逆的に阻害される。ラットのMAO-AとヒトのMAO-BのX線結晶構造が報告されている。これに関連して、またMTDLアプローチを使って、リバスチグミンのカルバメート部位を、よく知られたMAO-B阻害剤であるラザギリンに存在するインドールアミン部位とつなぐことにより、ラドスティギル〔ladostigil〕を生み出すという非常に成功したアプローチが生まれた。臨床試験に到達したこの化合物の潜在的な治療効果は、Aβタンパク質前駆体の切断を調節するためのプロパルギルアミン含有化合物の能力を示した最近の知見によっても支持されている。MAOおよびAchEをターゲットとする新しいハイブリッド化合物と、MAOをターゲットとする部位活性化キレート剤もまた、最近記載されている。





いくつかの研究は、ほとんどの神経変性障害でバイオメタル型ホメオスタシス異常〔dyshomeostases〕の役割を論証した。ADの病因は、分光法の研究から、銅や鉄といったバイオメタルの異常な高濃度によって特徴づけられる。これは、老人斑の形成、酸素反応性種(ROS)の産生および酸化ストレスにつながる、β-アミロイドペプチドの凝集を積極的に促進する。





脳内でのそのようなバイオメタルのレベル調節は、ADの治療のための有望な治療戦略として提案されている。





インビボ〔in vivo〕、インビトロ〔in vitro〕および動物モデルを含む多数の研究は、MAO、コリンエステラーゼおよびバイオメタルキレート化と、神経変性疾患および障害、とりわけパーキンソン病(PD)やアルツハイマー病(AD)などとの間の関連を示している。





コリンエステラーゼおよびモノアミン酸化酵素に同時に結合でき、バイオメタルに配位する能力をもった新しいマルチターゲットリガンドは、現在の研究の目的となっている。研究中のMTDLのほとんどは、バイオメタルキレート化機能、MAO阻害機能およびAChE阻害機能を賦与する二以上の機能部位を含む。それゆえ、Youdim M.B.H. et al., "Bifunctional drug derivatives of MAO-B inhibitor rasagiline and iron chelator VK-28 as a more effective approach to treatment of brain ageing and ageing neurodegenerative diseases", Mechanisms of Ageing and Development 2005, 126, 317-326には、次のことが記載されている。多剤療法の使用が今では一般的となっている癌、エイズ、心血管疾患や精神神経疾患と同様に、神経変性疾患における神経保護は、同様のアプローチか、二または三官能性薬物の使用のいずれかが必要とされるだろう。二官能性コリンエステラーゼ-MAO阻害薬およびMAO-鉄キレート誘導体の神経保護活性が議論された。





国際特許出願WO2004/41151(Yeda研究開発株式会社)には、化合物M30及びHLA20ならびに類似体が記載されている。





【化1】








これらの化合物はMAO阻害薬および鉄キレート剤である。これらの化合物は、鉄過剰取り込みと酸化ストレスに関連する他の疾患、障害または状態の中でADの治療に有用であることが特許請求されている。





WO2010/86860(Yeda研究開発株式会社)には、(i)鉄キレート剤の機能を賦与する部位、(ii)神経保護機能を賦与する部位、(iii)抗アポトーシス、神経保護および/または神経再生機能の組み合わせを賦与する部位、(iv)脳のMAO阻害を賦与する部位、(v

)ChE阻害機能を賦与する部位、および(vi)NMDAR阻害を賦与する部位を取り込んだ多

官能性化合物を開示している。特許請求された化合物で治療される疾患、障害および状態のうち、アルツハイマー病が特に言及されている。





治療法の開発のための薬剤候補として、多標的活性を有し、血液脳関門を含む良好な細胞膜通過性も発揮する分子を供給することはとても望ましいことである。

産業上の利用分野



本発明は、疾患、障害および状態の予防および/または治療において有用な、バイオメタルキレート化、脳のMAO阻害および/またはコリンエステラーゼ阻害によって媒介される、多標的指向型リガンドに関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
式(I)の化合物
【化1】


もしくはその塩、あるいはその立体異性体の形態またはそれらの混合物のいずれかであり、ここで、
R1およびR2は、同じか異なり、それぞれ独立して次のものからなる群から選択され:H; OH; -CH2-NH-CH2CCH; -NH-CH2CCH; -CH2-N(C1-C4)アルキルCH2CCH; -N(C1-C4)アルキルCH2CCH; 直線状または分岐状の (C1-C6)アルキル; ヒドロキシ-(C1-C6)アルキル; ハロ-(C1-C6)アルキル; 直線状または分岐状の (C2-C6)アルケニル; F; Cl; Br; I; -NO2; -NH2; -CN; -O(C1-C4)アルキル; (C1-C4)アルキル-O-(C1-C4)アルキル; -C(O)H; -C(O)(C1-C4)アルキル; -COOH; -COO(C1-C4)アルキル; -OC(O)H; -OC(O)(C1-C4)アルキル; -C(O)N((C1-C4)アルキル)2; -NH(C1-C4)アルキル; -N((C1C4)アルキル)2; -(C1-C4)アルキル-NH(C1-C4)アルキル; -SH; -S(C1-C4)アルキル; -SO-(C1-C4)アルキル; -SO2-(C1-C4)アルキル; -SO2NH2; -SONH(C1-C4)アルキル; -SON((C1-C4)アルキル)2; -OCONH2; -OCONH(C1-C4)アルキル; -OCON((C1-C4)アルキル)2; -C=N(C1-C4)アルキル; -NHC(O)(C1-C4)アルキル; -N(C1-C4)アルキルC(O)(C1-C4)アルキル; -N(C1-C4)アルキルC(O)H; -N=CH2; -N=CH(C1-C4)アルキル; -N=C((C1-C4)アルキル)2; フェニルカルボニル; フェニル部が少なくとも次のものからなる群から選択されるラジカルで置換されているフェニルカルボニル:ハロ(C1-C6)-アルキル, OH, ハロゲン, (C1-C6)-アルキル, (C1-C6)-アルコキシ, およびCN; (C1-C3)-アルキルフェニルカルボニル; フェニル部が少なくとも次のものから成る群から選択されるラジカルで置換されている(C1-C3)アルキルフェニルカルボニル: ハロ(C1-C6)-アルキル, OH, ハロゲン, (C1-C6)-アルキル, (C1-C6)-アルコキシ, およびCN; フェニル; 少なくとも次のものからなる群から選択されるラジカルで置換されているフェニル: ハロ(C1-C6)-アルキル, OH, ハロゲン, (C1-C6)-アルキル, (C1-C6)-アルコキシ, およびCN; (C1-C3)-アルキルフェニル; フェニル部が少なくとも次のものからなる群から独立に選択されるラジカルで置換されている(C1-C3)アルキルフェニル: ハロ(C1-C6)-アルキル, OH, ハロゲン, (C1-C6)-アルキル, (C1-C6)-アルコキシ, およびCN、
nは0~1の整数であり、
Aは次のものからなる群から選択され
(i) -(CH2)n1-X-(CH2)n2- ここで、n1 と n2はそれぞれ独立して0~6から選択される整数である;
(ii) -X-(CH2)n3-Y- ここで、n3は1~6の整数である;
(iii) 次のものからなる群から選択される二価のラジカル
【化2】


ここで、R3、R4およびR5は、H, OH, ハロゲン, CN, (C1-C4)アルキル, ヒドロキシ-(C1-C4)アルキル, ハロ(C1-C6)アルキル, および(C1-C6)アルコキシから選択され;
ここで、XおよびYはそれぞれ独立してO, NHおよびCH2から選択され; そしてここで、波線はそこを通じてA部が結合する位置を示し、X原子はB部に、またY原子は式(I)の化合物の背骨構造に結合しており、
Bは次のものからなる群から選択され
【化3】


ここで、波線はそこを通じてB部分がA部分のX原子に結合する位置を示し,R6, R7及びR8は、次のものからなる群から選択され;
H; OH; -CH2-NH-CH2CCH; -NH-CH2CCH; -CH2-N(C1-C4)アルキルCH2CCH; -N(C1-C4)アルキルCH2CCH; 直線状または分岐状の(C1-C6)アルキル; ヒドロキシ-(C1-C6)アルキル; ハロ-(C1-C6)アルキル; 直線状または分岐状(C2-C6)アルケニル; F; Cl; Br; I; -NO2; -NH2; -CN; -O(C1-C4)アルキル; (C1-C4)アルキル-O-(C1-C4)アルキル; -C(O)H; -C(O)(C1-C4)アルキル; -COOH; -COO(C1C4)アルキル; -OC(O)H; -OC(O)(C1-C4)アルキル; -C(O)N((C1-C4)アルキル)2; -NH(C1-C4)アルキル; -N((C1-C4)アルキル)2; -(C1-C4)アルキル-NH(C1-C4)アルキル; -SH; -S(C1-C4)アルキル; -SO-(C1-C4)アルキル; -SO2-(C1-C4)アルキル; -SO2NH2; -SONH(C1-C4)アルキル; -SON((C1-C4)アルキル)2; -OCONH2; -OCONH(C1-C4)アルキル; -OCON((C1-C4)アルキル)2; -C=N(C1-C4)アルキル; -NHC(O)(C1-C4)アルキル; -N(C1-C4)アルキルC(O)(C1-C4)アルキル; -N(C1-C4)アルキルC(O)H; -N=CH2; -N=CH(C1-C4)アルキル; -N=C((C1-C4)アルキル)2; フェニルカルボニル; フェニル部が少なくとも次のものからなる群から選択されるラジカルで置換されているフェニルカルボニル:ハロ(C1-C6)-アルキル, OH, ハロゲン, (C1-C6)アルキル, (C1-C6)アルコキシ, およびCN; (C1-C3)-アルキルフェニルカルボニル; フェニル部が少なくとも次のものからなる群から選択されるラジカルで置換されている(C1-C3)アルキルフェニルカルボニル;OH, ハロゲン, (C1-C6)アルキル, (C1-C6)アルコキシ, およびCN; フェニル; 少なくとも次のものからなる群から選択されるラジカルで置換されているフェニル: ハロ(C1-C6)-アルキル, OH, ハロゲン, (C1-C6)アルキル, (C1-C6)アルコキシ, およびCN; (C1-C3)-アルキルフェニル; フェニル部が少なくとも次のものからなる群から選択されるラジカルで置換されている(C1-C3)アルキルフェニル: ハロ(C1-C6)-アルキル, OH, ハロゲン, (C1-C6)アルキル, (C1-C6)アルコキシ, およびCN; ならびに1~4個の環を持つ既知の炭素環またはヘテロ環の環系の中の1つのC-ラジカル、ここで前述の環系を構成している環の各々は、
5~7員環であり、各員は独立してC, N, O, S, CH, CH2, NHから選択され,
飽和しているか、部分的に不飽和であるか、または芳香族であり,
分離しているか、または部分的にもしくは完全に縮環しており;
環系の一部を構成する各環は任意で、次のものからなる群から選択される少なくとも1つのラジカルにより置換されている;H; OH; -CH2-NH-CH2CCH; -NH-CH2CCH; -CH2-N(C1-C4)アルキルCH2CCH; -N(C1-C4)アルキルCH2CCH; 直線状または分岐状の(C1-C6)アルキル; ヒドロキシ-(C1-C6)アルキル; ハロ-(C1-C6)アルキル; 直線状または分岐状(C2-C6)アルケニル; F; Cl; Br; I; -NO2; -NH2; -CN; -O(C1-C4)アルキル; (C1-C4)アルキル-O-(C1C4)アルキル; -C(O)H; -C(O)(C1-C4)アルキル; -COOH; -COO(C1-C4)アルキル; -OC(O)H; -OC(O)(C1-C4)アルキル; -C(O)N((C1-C4)アルキル)2; -NH(C1-C4)アルキル; -N((C1-C4)アルキル)2; -(C1-C4)アルキル-NH(C1-C4)アルキル; -SH; -S(C1-C4)アルキル; -SO-(C1-C4)アルキル; -SO2-(C1-C4)アルキル; -SO2NH2; -SONH(C1-C4)アルキル; -SON((C1-C4)アルキル)2; -OCONH2; -OCONH(C1-C4)アルキル; -OCON((C1-C4)アルキル)2; -C=N(C1-C4)アルキル; -NHC(O)(C1-C4)アルキル; -N(C1-C4)アルキルC(O)(C1-C4)アルキル; -N(C1-C4)アルキルC(O)H; -N=CH2; -N=CH(C1-C4)アルキル; -N=C((C1-C4)アルキル)2; ただし、A部が-X-(CH2)n''-Y-, または式(II), (III)もしくは(IV)のラジカルで、XがNH または Oであるとき、Bは式(VII)のラジカルである。

【請求項2】
請求項1に記載の化合物、ここで、Bは式(VII)のラジカルである;ここでR8は請求項1において定義したとおりのラジカルである。

【請求項3】
請求項1~2のいずれかに記載の化合物、ここで、R8は次のものからなる群から選択される: H; OH; -CH2-NH-CH2CCH; -NH-CH2CCH; -CH2-N(C1-C4)アルキルCH2CCH; -N(C1-C4)アルキルCH2CCH; 直線状または分岐状の(C1-C6)アルキル; ヒドロキシ-(C1-C6)アルキル; CF3; CN; -O(C1-C4)アルキル; (C1-C4)アルキル-O-(C1-C4)アルキル; -C(O)H; -C(O)(C1-C4)アルキル; -COOH; -COO(C1C4)アルキル; -OC(O)H; -OC(O)(C1-C4)アルキル; -C(O)NHCH3; -C(O)N(CH3)2; -NH2; -NHCH3; -N(CH3)2; -CH2NH2; -CH2CH2NH2; -CH2NHCH3; -CH2N(CH3)2; -CH2CH2N(CH3)2; -CH2N(CH2CH3)2; -CH2CH2N(CH2CH3)2; -SH; -SCH3; -SCH2CH3; -SO-CH3; -SO-CH2CH3; -SO2-CH3; -SO2-CH2CH3; -SO2N(CH3)2; -SO2NHCH3; -NO2; -OCON(CH3)2; -OCONHCH3; -OCON(CH2CH3)2; -C=NH; -C=NCH3; -C=NCH2CH3; -NCH3C(O)CH3; -NCH3C(O)CH2CH3; -N=CH2; -N=C(CH3)2; -N=C(CH2CH3)2; フェニルカルボニル; フェニル部が少なくとも次のものからなる群から選択されるラジカルで置換されているフェニルカルボニル: CF3, F, Cl, Br, I, CN, OH, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, および-OCH2CH3; (C1-C3)アルキルフェニルカルボニル; フェニル部が少なくとも次のものからなる群から選択されるラジカルで置換されている(C1-C3)アルキルフェニルカルボニル: CF3, F, Cl, Br, I, CN, OH, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, および-OCH2CH3; フェニル; 少なくとも次のものからなる群から選択されるラジカルで置換されているフェニル: CF3, F, Cl, Br, I, CN, OH, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, および-OCH2CH3; (C1-C3)-アルキルフェニル; フェニル部が少なくとも次のものからなる群から選択されるラジカルで置換されている(C1-C3)-アルキルフェニル: CF3, F, Cl, Br, I, CN, OH, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, および-OCH2CH3

【請求項4】
請求項1~3のいずれかに記載の化合物、ここで、nは0~1の整数であり、B-A部が次のものからなる群から選択される: B-(CH2)n1-O-(CH2)n2-; B-(CH2)n1-NH-(CH2)n2-; B-(CH2)n1-CH2-; B-(CH2)n1-O-; B-(CH2)n1-NH-; B-O-(CH2)n2-; B-NH-(CH2)n2-; B-; B-O-; B-NH-; B-O-(CH2)n3-O-; B-O-(CH2)n3-NH-; B-NH-(CH2)n3-NH-; およびB-NH-(CH2)n3-O-;
Bは請求項1で定義したとおりであり、n1, n2およびn3はそれぞれ独立して1~4から選択される整数である。

【請求項5】
請求項1~3のいずれかに記載の化合物、ここで、nは1であり、A部は次のものからなる群から選択される二価のラジカルである:
【化4】


ここで、R3, R4 およびR5は次のものから選択され:H, OH, ハロゲン, CN, (C1-C4)アルキル, ハロ(C1-C6)-アルキル, および(C1-C6)アルコキシ
ここで、XおよびYはそれぞれ独立してO, NHおよびCH2から選択され、また波線はそこを通じてA部が結合する位置を示し、X原子はB部に結合し、Y原子は式(I)の化合物の背骨構造に結合している。

【請求項6】
請求項1~5のいずれかに記載の化合物、ここで、R1およびR2は、同じか異なり、それぞれ独立して次のものからなる群から選択される:H; OH; -CH2-NH-CH2CCH; -NH-CH2CCH; -CH2-N(C1-C4)アルキルCH2CCH; -N(C1-C4)アルキルCH2CCH; 直線状または分岐状(C1-C6)アルキル; ヒドロキシ-(C1-C6)アルキル; ハロ-(C1-C6)アルキル; -NH2; -CN; -C(O)(C1-C4)アルキル; -COO(C1-C4)アルキル; -OC(O)(C1-C4)アルキル; -C(O)N((C1-C4)アルキル)2; -NH(C1-C4)アルキル; -N((C1-C4)アルキル)2; -(C1-C4)アルキル-NH(C1-C4)アルキル; -SH; -S(C1-C4)アルキル; -SO-(C1-C4)アルキル; -SO2-(C1-C4)アルキル; -SO2NH2; -SONH(C1-C4)アルキル; -SON((C1-C4)アルキル)2; -OCONH2; -OCONH(C1-C4)アルキル; -OCON((C1-C4)アルキル)2; およびフェニル部が少なくとも次のものからなる群から選択されるラジカルで置換されている(C1-C3)アルキルフェニル: ハロ(C1-C6)-アルキル, OH, ハロゲン, (C1-C6)-アルキル, (C1-C6)-アルコキシ, およびCN。

【請求項7】
請求項1~6のいずれかに記載の化合物、ここで、R1は次のものからなる群から選択される:OH; -NH2; -CN; -C(O)(C1-C4)アルキル; -COO(C1-C4)アルキル; -OC(O)(C1-C4)アルキル; -C(O)N((C1-C4)アルキル)2; -NH(C1-C4)アルキル; -N((C1-C4)アルキル)2; -(C1-C4)アルキル-NH(C1-C4)アルキル; -SH; -S(C1-C4)アルキル; -SO-(C1-C4)アルキル; -SO2-(C1-C4)アルキル; -SO2NH2; -SONH(C1-C4)アルキル; -SON((C1-C4)アルキル)2; -OCONH2; -OCONH(C1-C4)アルキル; -OCON((C1-C4)アルキル)2; およびフェニル部が少なくとも次のものからなる群から選択されるラジカルで置換されている(C1-C3)アルキルフェニル: ハロ(C1-C6)-アルキル, OH, ハロゲン, (C1-C6)-アルキル, (C1-C6)-アルコキシ, およびCN。

【請求項8】
式(Ia)の化合物である、請求項1~7のいずれかに記載の化合物:
【化5】


ここで、
R1は次のものから選択され:OH; -NH2; -CN; -C(O)(C1-C4)アルキル; -COO(C1-C4)アルキル; -OC(O)(C1-C4)アルキル; -C(O)N((C1-C4)アルキル)2; -NH(C1-C4)アルキル; -N((C1-C4)アルキル)2; -(C1-C4)アルキル-NH(C1-C4)アルキル; -SH; -S(C1-C4)アルキル; -SO-(C1-C4)アルキル; -SO2-(C1-C4)アルキル; -SO2NH2; -SONH(C1-C4)アルキル; -SON((C1-C4)アルキル)2; -OCONH2; -OCONH(C1-C4)アルキル; -OCON((C1-C4)アルキル)2; およびフェニル部が少なくとも次のものからなる群から選択されるラジカルで置換されている(C1-C3)-アルキルフェニル; ハロ(C1-C6)-アルキル, OH, ハロゲン, (C1-C6)-アルキル, (C1-C6)-アルコキシ, およびCN、
R2は次のものから選択され:H; OH; -CH2-NH-CH2CCH; -NH-CH2CCH; -CH2-N(C1-C4)アルキルCH2CCH; -N(C1-C4)アルキルCH2CCH; 直線状または分岐状の(C1-C6)アルキル; ヒドロキシ-(C1-C6)アルキル; ハロ-(C1-C6)アルキル; -NH2; -CN; -C(O)(C1-C4)アルキル; -COO(C1-C4)アルキル; -OC(O)(C1-C4)アルキル; -C(O)N((C1-C4)アルキル)2; -NH(C1-C4)アルキル; -N((C1-C4)アルキル)2; -(C1-C4)アルキル-NH(C1-C4)アルキル; -SH; -S(C1-C4)アルキル; -SO-(C1-C4)アルキル; -SO2-(C1-C4)アルキル; -SO2NH2; -SONH(C1C4)アルキル; -SON((C1-C4)アルキル)2; -OCONH2; -OCONH(C1-C4)アルキル; -OCON((C1-C4)アルキル)2; およびフェニル部が少なくとも次のものからなる群から選択されるラジカルで置換されている(C1-C3)-アルキルフェニル;ハロ(C1-C6)-アルキル, OH, ハロゲン, (C1-C6)-アルキル, (C1-C6)-アルコキシ, およびCN、
Bは式(VII)のラジカルであり、ここでR8は次のものからなる群から選択され:H; OH; -CH2-NH-CH2CCH; -NH-CH2CCH; -CH2-N(C1-C4)アルキルCH2CCH; -N(C1-C4)アルキルCH2CCH; 直線状または分岐状の(C1-C6)アルキル; ヒドロキシ-(C1-C6)アルキル; CF3; CN; -O(C1-C4)アルキル; (C1-C4)アルキル-O-(C1-C4)アルキル; -C(O)H; -C(O)(C1-C4)アルキル; -COOH; -COO(C1-C4)アルキル; -OC(O)H; -OC(O)(C1-C4)アルキル; -C(O)NHCH3; -C(O)N(CH3)2; -NH2; -NHCH3; -N(CH3)2; -CH2NH2; -CH2CH2NH2; -CH2NHCH3; -CH2N(CH3)2; -CH2CH2N(CH3)2; -CH2N(CH2CH3)2; -CH2CH2N(CH2CH3)2; -SH; -SCH3; -SCH2CH3; -SO-CH3; -SO-CH2CH3; -SO2-CH3; -SO2-CH2CH3; -SO2N(CH3)2; -SO2NHCH3; -NO2; -OCON(CH3)2; -OCONHCH3; -OCON(CH2CH3)2; -C=NH; -C=NCH3; -C=NCH2CH3; -NCH3C(O)CH3; -NCH3C(O)CH2CH3; -N=CH2; -N=C(CH3)2; -N=C(CH2CH3)2; フェニルカルボニル; フェニル部が少なくとも次のものからなる群から選択されるラジカルで置換されているフェニルカルボニル; CF3, F, Cl, Br, I, CN, OH, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, および-OCH2CH3; -(C1-C3)-アルキルフェニルフェニルカルボニル, (C1-C3)-アルキルフェニルカルボニル, フェニル部が少なくとも次のものからなる群から選択されるラジカルで置換されている(C1-C3)-アルキルフェニルカルボニル:CF3, F, Cl, Br, I, CN, OH, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, および-OCH2CH3; フェニル; 少なくとも次のものからなる群から選択されるラジカルで置換されているフェニル: CF3, F, Cl, Br, I, CN, OH, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, および-OCH2CH3; (C1-C3)-アルキルフェニル; フェニル部が少なくとも次のものからなる群から選択されるラジカルで置換されている(C1-C3)-アルキルフェニル; CF3, F, Cl, Br, I, CN, OH, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, および-OCH2CH3
ここで、nは0~1の整数であり、
B-A部は次のものからなる群から選択され:B-(CH2)n1-O-(CH2)n2-; B-(CH2)n1-NH-(CH2)n2-; B-(CH2)n1-CH2-; B-(CH2)n1-O-; B-(CH2)n1-NH-; B-O-(CH2)n2-; B-NH-(CH2)n2-; B-; B-O-; B-NH-; B-O-(CH2)n3-O-; B-O-(CH2)n3-NH-; B-NH-(CH2)n3-NH-; およびB-NH-(CH2)n3-O-、
Bは上記のように定義され、n1, n2およびn3はそれぞれ独立して1~4から選択される整数である。

【請求項9】
式(Ia)の化合物である、請求項1~8のいずれかに記載の化合物、ここで、
R1はOH; -NH2; -CN; -C(O)CH3; -COOCH3; および-OC(O)CH3から選択され、
R2はH; OH; および-CNから選択され、
Bは式(VII)でのラジカルであり、ここでR8は次のものからなる群から選択され:H; OH; エチルメチル; エチル; -CH2OH; -NH2; -CN; -C(O)CH3; -COOCH3; -OC(O)CH3; -OCONH2; フェニル; およびベンジル、
ここでnは0~1の整数であり、
B-A部は次のものからなる群から選択され:B-(CH2)n1-O-(CH2)n2-; B-(CH2)n1-NH-(CH2)n2-; B-(CH2)n1-CH2-; B-(CH2)n1-O-; B-(CH2)n1-NH-; B-O-(CH2)n2-; B-NH-(CH2)n2-; B-; B-O-; B-NH-; B-O-(CH2)n3-O-; B-O-(CH2)n3-NH-; B-NH-(CH2)n3-NH-; およびB-NH-(CH2)n3-O-、
そして、n1, n2およびn3はそれぞれ独立して1~2から選択される整数である。

【請求項10】
次のものから選択される、請求項1~9のいずれかに記載の化合物:
2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-(((8-ヒドロキシキノリン-5-イル)メチル)(プロパ-2-インイル)アミノ)アセトニトリル (2);
5-((((1-ベンジルピペリジン-4-イル)メチル)(プロパ-2-インイル)アミノ)メチル)キノリン-8-オール (3);
3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-(((8-ヒドロキシキノリン-5-イル)メチル)(プロパ-2-インイル)アミノ)プロパンニトリル (4);
5-(((1-ベンジルピペリジン-4-イル)エチル)(プロパ-2-インイル)アミノ)メチル)キノリン-8-オール (5);
4-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-(((8-ヒドロキシキノリン-5-イル)メチル)(プロパ-2-インイル)アミノ)ブタンニトリル (6);
5-(((3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)プロピル)(プロパ-2-インイル)アミノ)メチル)キノリン-8-オール (7)。

【請求項11】
請求項1~10のいずれかで定義された式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を、薬学的に許容される賦形剤、担体、またはそれらの混合物の適切な量とともに含有する医薬組成物。

【請求項12】
医薬として使用するための、請求項1~10のいずれかで定義された式(I)の化合物。

【請求項13】
ヒトを含む哺乳動物の神経変性障害、疾患および/または症状の治療に使用するための、請求項1~10のいずれかで定義された式(I)の化合物。

【請求項14】
神経変性障害、疾患および/または症状がアルツハイマー病およびパーキンソン病から選択される、請求項13に記載の化合物。

【請求項15】
請求項1~10のいずれかで定義された式(I)の化合物を調製するための方法であって、
式(IX)の化合物のプロパルギルアミンとの還元的アミノ化を含み、続いて式(X)の5-クロロメチル-キノリン-8-イル置換化合物を用いるN-アルキル化を行うか、
【化6】


あるいは代わりに、式(X)の5-(クロロメチル)キノリン-8イル誘導体をプロパルギルアミンと反応させて、式(XI)の5-((プロパ-2-イン-1-イルアミノ)メチル)キノリン-8-イル誘導体を生成し、続いて式(IX)のアルデヒドとの還元的アミノ化を行うか、
【化7】


あるいは代わりに、式(XII)の化合物をプロパルギルアミンと反応させ、タイプ( XIII)の中間体を生成させ、続いて一般構造(XIV)の塩化物と反応させる方法。
【化8】


国際特許分類(IPC)
Fターム
出願権利状態 登録
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