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脳送達用キャリアおよびその用途

国内特許コード P150011328
整理番号 S2013-0196-N0
掲載日 2015年2月18日
出願番号 特願2012-253363
公開番号 特開2014-101300
登録番号 特許第6108265号
出願日 平成24年11月19日(2012.11.19)
公開日 平成26年6月5日(2014.6.5)
登録日 平成29年3月17日(2017.3.17)
発明者
  • 降幡 知巳
  • 川松 真也
  • 上市 敦子
  • 千葉 寛
出願人
  • 国立大学法人 千葉大学
発明の名称 脳送達用キャリアおよびその用途
発明の概要 【課題】新規なペプチド性薬剤脳送達用キャリアを提供する。
【解決手段】本発明の一形態によれば、以下の(a)および(b)のいずれかに記載のポリペプチドからなる、脳送達用キャリアが提供される:
(a)配列番号:1に記載のアミノ酸配列を含むポリペプチド。
(b)配列番号:1に記載のアミノ酸配列において、1または数個のアミノ酸が付加、欠失、挿入もしくは置換されたアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、脳移行活性を有するポリペプチド。
【選択図】図1
従来技術、競合技術の概要



脳には血液脳関門(Blood Brain Barrier; BBB)が存在することから、薬物などを経口摂取したり注射などにより投与したりしても、ほかの臓器に比べて有効濃度が得られにくいという特徴がある。一方、大量投与することにより有効な濃度を脳内で確保することが可能にはなるが、末梢血液中には大過剰の薬物を注入することになり、腎障害や肝障害などの副作用の問題が生じる。そこで、脳への選択的薬物輸送のシステムを開発することが必要となり、実際に多くの研究がなされてきている。このような研究開発の多くは、脂溶性が高い物質ほど血液脳関門を通過しやすいという脳の血管内皮細胞の性質を利用した、薬物そのものの化学修飾による脳移行性の増大をはかるものであった。このような方法論では薬物の脳移行性が最大数倍程度改善するものの、全体としてはほとんど誤差範囲に留まるにすぎないという結果である。これは、末梢臓器への物質の浸透が血管内皮細胞の細胞間隙を通過するのに対して、脳の血管内皮細胞は細胞間隙が密着帯という特殊な構造を形成し細胞間隙からの血液成分の浸透がほとんどみられないため、脳への物質輸送は脂溶性の化学修飾を行い直接細胞膜に溶け込ませて浸透させるということを行わなければならない。しかしながら、直接細胞膜を透過させる際の効率は細胞間隙の透過と比較して数千から数万倍低く、脳特異的な薬物輸送とはいえない。





また、最近の技術的な進歩により、脳血管内皮細胞に発現している膜表面タンパク質を標的化する方法論が開発されてきた。特に脳内に薬物を取り込ませるにはトランスポーター(上述のように脳は細胞間隙からの物質の浸透がないため、血液中のアミノ酸や糖分は血液脳関門上に発現するトランスポーターに結合して脳内に特異的に運搬される。例えばトランスフェリン受容体は脳の活動に必要な金属結合型酵素に金属イオンを供給するトランスフェリンというタンパク質を脳に輸送するトランスポーター分子である。)と呼ばれるタンパク質の機能を利用することが有効であり、トランスフェリン受容体を特殊な抗体で標的化することにより脳への薬物の移行性を数十倍から100倍程度増大させることができるとの報告もある。また、トランスフェリンに結合するペプチドを用い、ペプチド-トランスフェリン複合体としてトランスフェリン受容体に結合させ、血液脳関門を通過させて脳へ移行させる技術も提案されている(非特許文献1)。





また、いくつかのトランスポーター分子やP糖タンパク質のようなアンチポーター分子を利用するものなども報告されているが、いずれも有効性が確認できていない。





さらに近年では、脳移行活性を有する機能性ペプチドを利用する方法が開発されつつある。例えば非特許文献2では、血液脳関門移行性を有するペプチドが報告されている。また、非特許文献3では、このペプチドを抗がん剤キャリアとして用いて脳腫瘍治療の臨床試験がおこなわれたことも報告されている。このように、脳移行活性を有するペプチドをキャリアとして用いることにより、そのままでは血液脳関門を通過しにくい/できない薬剤を効果的に脳実質に運ぶことが可能となる。また、この技術を応用することにより、従来の末梢薬の効果を中枢神経系疾患まで拡大すること、さらには新規の中枢神経系創薬を展開することが可能となる。

産業上の利用分野



本発明は、脳送達用キャリアおよびその用途に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
以下の(a)に記載のポリペプチドからなる、脳送達用キャリア:
(a)配列番号:1に記載のアミノ酸配列を含むポリペプチド。

【請求項2】
前記ポリペプチドが、ミセル、リポソームまたはマイクロカプセルと結合した構造からなる、請求項に記載の脳送達用キャリア。

【請求項3】
請求項1または2に記載の脳送達用キャリアに薬物が担持されてなる、脳疾患治療剤。

【請求項4】
請求項に記載のポリペプチドを含有する、任意の分子に脳移行活性を付与するための薬剤。

【請求項5】
前記任意の分子が任意のポリペプチドである、請求項に記載の薬剤。
国際特許分類(IPC)
Fターム
画像

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JP2012253363thum.jpg
出願権利状態 登録
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