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ビグアニド誘導体化合物 新技術説明会

国内特許コード P150011867
掲載日 2015年4月8日
出願番号 特願2012-546927
登録番号 特許第5935219号
出願日 平成23年12月1日(2011.12.1)
登録日 平成28年5月20日(2016.5.20)
国際出願番号 JP2011077762
国際公開番号 WO2012074040
国際出願日 平成23年12月1日(2011.12.1)
国際公開日 平成24年6月7日(2012.6.7)
優先権データ
  • 特願2010-269512 (2010.12.2) JP
発明者
  • 三宅 宗晴
  • 草間 貞
  • 益子 崇
出願人
  • 学校法人日本大学
発明の名称 ビグアニド誘導体化合物 新技術説明会
発明の概要 神経変性疾患等に関与しているNMDA受容体及びASIC1aの両者を同時に阻害し、種々の神経系疾患の予防及び治療に有用な新たな化合物を提供する。
(式中、X1はハロゲン原子を示し、R1はアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す)
で表されるビグアニド誘導体、その塩又はそれらの水和物。
一般式(1)


従来技術、競合技術の概要



グルタミン酸は、体内において興奮性の神経伝達物質としても機能しており、脳脊髄損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病などにおける神経変性に基づく精神障害及び運動機能障害に関与している。グルタミン酸の受容体は、N-methyl-D-aspartate(以下、「NMDA」という。)受容体;非NMDA受容体であるα-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid(以下「AMPA」という。)受容体及びカイニン酸受容体;代謝共役型受容体に分類され、グルタミン酸又はアスパラギン酸により活性化されてナトリウムイオンやカリウムイオンを細胞内に流入させる。特にNMDA受容体は活性化されるとカルシウムイオンも流入させることが知られており、そのため哺乳動物脳の記憶、学習の形成、神経の発達等に関与するが、一方でNMDA受容体の過剰興奮は細胞内に多量のカルシウムを流入させるために不可逆的な脳の神経細胞の壊死を生じさせ、後遺症として運動障害、知覚障害、異常行動等の障害を引き起こす(非特許文献1~3)。





このようにNMDA受容体は種々の神経系疾患に関しており、その阻害剤はこれらの疾患の治療薬として期待されており、メマンチン、大環状化合物やポリアミン化合物が報告されている(特許文献1~3)。





一方、酸感受性イオンチャンネル1a(ASIC1a)は、イオンチャンネルの1種であり、これが活性化することで、細胞内にナトリウムが流入し、脱分極化が起こる。細胞膜の脱分極化は、NMDA受容体の活性化を促し、活性化されたNMDA受容体からはナトリウム及びカルシウムが流入する。NMDA受容体を介して流入したカルシウムは、CaMK IIを活性化し、この酵素によりASIC1はリン酸化される。ASIC1はリン酸化されることにより、チャンネル活性が亢進される(非特許文献4~5)。





このようにASIC1aは、ナトリウム等のチャンネルの一つであることから、利尿作用、神経変性疾患等に関与しており、その阻害剤であるアミロライドは利尿薬として使用されている他、神経変性疾患に有効であると期待されている(非特許文献6)。

産業上の利用分野



本発明は、アルツハイマー病に代表される神経変性疾患の予防治療薬として有用なビグアニド誘導体化合物に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
一般式(1)
【化1】


(式中、X1はハロゲン原子を示し、R1はアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す)
で表されるビグアニド誘導体、その塩又はそれらの水和物。

【請求項2】
1が、炭素数1~8のアルキル基;ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びC1-6ハロゲノアルキル基から選ばれる1~3個が置換していてもよい炭素数6~14のアリール基;又はハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びC1-6ハロゲノアルキル基から選ばれる1~3個が置換していてもよいC6-14アリール-C1-4アルキル基である請求項1記載のビグアニド誘導体、その塩又はそれらの水和物。

【請求項3】
1が、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びC1-6ハロゲノアルキル基から選ばれる1~3個が置換していてもよいC6-14アリール-C1-4アルキル基である請求項1又は2記載のビグアニド誘導体、その塩又はそれらの水和物。

【請求項4】
請求項1~3のいずれか1項記載の化合物を含有する医薬。

【請求項5】
請求項1~3のいずれか1項記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。

【請求項6】
神経変性疾患予防治療薬である請求項4又は5記載の医薬又は医薬組成物。

【請求項7】
神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病又はハンチントン病である請求項6記載の医薬又は医薬組成物。
国際特許分類(IPC)
Fターム
画像

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出願権利状態 登録
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