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関節リウマチ患者における生物学的製剤の有効性の予測方法

国内特許コード P150012436
整理番号 4095
掲載日 2015年10月16日
出願番号 特願2013-127092
公開番号 特開2015-000048
出願日 平成25年6月18日(2013.6.18)
公開日 平成27年1月5日(2015.1.5)
発明者
  • 斉藤 邦明
  • 山本 康子
  • 坪井 彩
出願人
  • 国立大学法人京都大学
発明の名称 関節リウマチ患者における生物学的製剤の有効性の予測方法
発明の概要 【課題】簡便に生物学的製剤の有効性を予測し得る方法を提供すること。
【解決手段】 関節リウマチ患者から単離された末梢血を炎症性刺激物質の存在下および非存在下で全血培養した培養液におけるインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ活性を指標にして炎症性刺激物質に対する反応性を評価すること、関節リウマチ患者から単離された末梢血を生物学的製剤の存在下および非存在下で全血培養した培養液におけるインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ活性を指標にして生物学的製剤に対する反応性を評価すること、関節リウマチ患者から単離された末梢血を炎症性刺激物質の存在下であって、生物学的製剤の存在下および非存在下で全血培養した培養液におけるインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ活性を指標にして生物学的製剤による炎症抑制性を評価すること、および炎症性刺激物質に対する反応性、生物学的製剤に対する反応性および生物学的製剤による炎症抑制性の総合評価に基づいて関節リウマチ患者における生物学的製剤の有効性の予測を行うこと、を含む、関節リウマチ患者における生物学的製剤の有効性を予測する方法。
【選択図】なし
従来技術、競合技術の概要


関節リウマチ(RA)は関節滑膜を炎症の主座とする慢性の炎症性疾患であり、関節炎が進行すると、関節機能の低下、日常生活動作(ADL)の障害、クオリティ・オブ・ライフ(QOL)の低下が起こる。関節リウマチの治療は、メトトレキサートをはじめとする抗リウマチ薬に加え、2003年以降から承認され始めた、様々な種類の生物学的製剤の導入により、早期からの寛解導入、関節破壊の進行阻止が可能になってきた。しかしながら、生物学的製剤は、免疫抗体等を製剤化した薬であるために薬価が非常に高い一方で、投与された患者の1~3割で薬効が見られないという問題がある。また、副作用として、感染症、結核、発癌リスクの上昇等が報告されている。さらに、関節破壊が進行した時点で生物学的製剤を投与しても、不可逆的な関節破壊によるADL低下は改善されない。以上のように、QOLの維持と医療費の問題の面から、早期に適切な生物学的製剤を選択し、投与することが重要であるため、生物学的製剤選択においては個別化治療が強く求められている。



これに対し、関節リウマチ患者における生物学的製剤の有効性を予測するための種々の方法が提案されている(例えば、特許文献1、2)。しかしながら、簡便に生物学的製剤の有効性を予測し得る方法のさらなる開発が求められている。

産業上の利用分野


本発明は、関節リウマチ患者における生物学的製剤の有効性を予測する方法に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
関節リウマチ患者から単離された末梢血を炎症性刺激物質の存在下および非存在下でそれぞれ全血培養した培養液におけるインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ活性を指標にして炎症性刺激物質に対する反応性を評価すること、
関節リウマチ患者から単離された末梢血を生物学的製剤の存在下および非存在下でそれぞれ全血培養した培養液におけるインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ活性を指標にして生物学的製剤に対する反応性を評価すること、
関節リウマチ患者から単離された末梢血を炎症性刺激物質の存在下であって、生物学的製剤の存在下および非存在下でそれぞれ全血培養した培養液におけるインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ活性を指標にして生物学的製剤による炎症抑制性を評価すること、および
炎症性刺激物質に対する反応性、生物学的製剤に対する反応性および生物学的製剤による炎症抑制性の総合評価に基づいて関節リウマチ患者における生物学的製剤の有効性の予測を行うこと、
を含む、関節リウマチ患者における生物学的製剤の有効性を予測する方法。

【請求項2】
前記関節リウマチ患者における生物学的製剤の有効性の予測が、炎症性刺激物質に対する反応性、生物学的製剤に対する反応性、および生物学的製剤による炎症抑制性のそれぞれについて、応答感度が高いほど高スコアとなるようにスコア化し、それらの合計スコアが高いほど生物学的製剤が有効であると予測することによって行われる、請求項1に記載の方法。

【請求項3】
前記炎症性刺激物質が、リポ多糖である、請求項1または2に記載の方法。

【請求項4】
前記インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ活性が、培養液中のL-キヌレニン濃度に基づいて決定される、請求項1から3のいずれかに記載の方法。

【請求項5】
関節リウマチ患者から単離された末梢血由来の血球におけるインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼおよびサイトカインの発現量を測定すること、および
インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼおよびサイトカインの発現量比に基づいて関節リウマチ患者における生物学的製剤の有効性を予測すること、
をさらに含む、請求項1から4のいずれかに記載の方法。

【請求項6】
前記サイトカインが、IL-17である、請求項5に記載の方法。

【請求項7】
炎症性刺激物質の非存在下で全血培養した培養液におけるL-キヌレニン濃度に対する炎症性刺激物質の存在下で全血培養した培養液におけるL-キヌレニン濃度の比率が500%未満である関節リウマチ患者における生物学的製剤の有効性を予測する、請求項1から6のいずれかに記載の方法。

【請求項8】
前記生物学的製剤が、TNF阻害剤、IL-6阻害剤またはT細胞阻害剤である、請求項1から7のいずれかに記載の方法。

【請求項9】
前記スコア化が、以下の表1~表3に基づいて行われ、その合計スコアが6以上の場合に生物学的製剤が有効であると予測する、請求項2から8のいずれかに記載の方法。
【表1】


【表2】


【表3】


国際特許分類(IPC)
Fターム
出願権利状態 公開
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