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関節症性乾癬モデル動物及び膿疱性乾癬モデル動物 UPDATE コモンズ

国内特許コード P160012743
整理番号 NU-626
掲載日 2016年1月29日
出願番号 特願2015-181223
公開番号 特開2017-055680
出願日 平成27年9月14日(2015.9.14)
公開日 平成29年3月23日(2017.3.23)
発明者
  • 秋山 真志
  • 杉浦 一充
  • 柴田 章貴
出願人
  • 国立大学法人名古屋大学
発明の名称 関節症性乾癬モデル動物及び膿疱性乾癬モデル動物 UPDATE コモンズ
発明の概要 【課題】関節症性乾癬の病態、又は膿疱性乾癬の病態を再現するモデル動物を提供することを課題とする。
【解決手段】インターロイキン36受容体アンタゴニストをコードするIL36RN遺伝子が欠損したトランスジェニック非ヒト動物に対してToll様受容体4のリガンドを投与し、関節症性乾癬又は膿疱性乾癬の病態を誘導する。
【選択図】なし
従来技術、競合技術の概要


乾癬は5つの類型、即ち、尋常性乾癬、関節症性乾癬(乾癬性関節炎)、滴状乾癬、乾癬性紅皮症及び膿疱性乾癬に大別される。関節症性乾癬、乾癬性紅皮症及び膿疱性乾癬はときに治療困難であり、治療法の開発のための研究が精力的に進められている。これまでの研究によって、膿疱性乾癬の大半がインターロイキン36受容体アンタゴニスト(以下、「IL-36RN」と略称することがある)をコードするIL36RN遺伝子の劣性遺伝という遺伝的素因に起因することが明らかになっている(非特許文献1を参照)。



IL36RN遺伝子ノックアウトマウスが作製され(非特許文献2を参照)、当該マウスにIL-36を過剰発現させる、或いはToll様受容体7のリガンド(アゴニスト)であるイミキモドを外用することによって皮膚炎が生ずることが報告された(非特許文献2、3を参照)。但し、このモデルでは臨床的(肉眼的)膿疱を来すことはなく、尋常性乾癬モデルマウスとして各種実験に利用されている。



膿疱性乾癬の患者ではしばしば関節症性乾癬を併発する。一方、関節症性乾癬患者の関節ではIL-36の発現が認められる(非特許文献4を参照)。また、IL36RN遺伝子変異(劣性)を認める膿疱性乾癬患者で関節症性乾癬を合併する症例が報告されている。一方で、コラーゲン誘導関節炎(CIA)モデルをはじめとした各種関節炎モデルを用いた実験の結果から、関節炎へのIL-36の関与を否定する報告が集積しており(例えば非特許文献5を参照)、「IL-36は関節炎に関与していない」という考えが定説となっている。

産業上の利用分野


本発明は、関節症性乾癬モデル動物及び膿疱性乾癬モデル動物に関する。詳しくは、関節症性乾癬モデル動物の作製方法、膿疱性乾癬モデル動物の作製方法、及び関節症性乾癬モデル動物又は膿疱性乾癬モデル動物を用いたスクリーニング方法等に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
インターロイキン36受容体アンタゴニストをコードするIL36RN遺伝子が欠損したトランスジェニック非ヒト動物に対してToll様受容体4のリガンドを投与するステップ、を含む、乾癬モデル動物の作製方法。

【請求項2】
前記トランスジェニック非ヒト動物が、インターロイキン36受容体アンタゴニストをコードするIL36RN遺伝子をホモ型に欠損している、請求項1に記載の作製方法。

【請求項3】
前記トランスジェニック非ヒト動物が齧歯目動物である、請求項1又は2に記載の作製方法。

【請求項4】
前記齧歯目動物がマウスである、請求項3に記載の作製方法。

【請求項5】
前記リガンドがリポ多糖である、請求項1~4のいずれか一項に記載の作製方法。

【請求項6】
前記トランスジェニック非ヒト動物の関節の近傍に前記リガンドが投与される、請求項1~5のいずれか一項に記載の作製方法。

【請求項7】
前記リガンドの投与部位が足である、請求項6に記載の作製方法。

【請求項8】
前記トランスジェニック非ヒト動物の皮下又は皮内に前記リガンドが投与される、請求項1~5のいずれか一項に記載の作製方法。

【請求項9】
前記リガンドの投与部位が背部又は腹部である、請求項8に記載の作製方法。

【請求項10】
請求項1~5のいずれか一項に記載の作製方法で得られる、乾癬モデル動物。

【請求項11】
請求項6又は7の作製方法で得られる、関節症性乾癬の病態を呈する乾癬モデル動物。

【請求項12】
請求項8又は9の作製方法で得られる、膿疱性乾癬の病態を呈する乾癬モデル動物。

【請求項13】
以下の(1)及び(2)を含む、乾癬用薬剤のスクリーニング方法:
(1)請求項1~12のいずれか一項に記載の作製方法で得られる乾癬モデル動物に被験物質を投与するステップ;
(2)被験物質の予防又は治療効果を判定するステップ。

【請求項14】
ステップ(1)における前記被験物質の投与が、前記乾癬モデル動物を作製するためのToll様受容体4のリガンドの投与の前に行われる、請求項13に記載のスクリーニング方法。

【請求項15】
対照群との比較に基づきステップ(2)の判定を行う、請求項13又は14に記載のスクリーニング方法。

【請求項16】
前記乾癬用薬剤が、関節症性乾癬の予防又は治療、或いは膿疱性乾癬の予防又は治療用の薬剤である、請求項13~15のいずれか一項に記載のスクリーニング方法。

【請求項17】
前記乾癬用薬剤が、尋常性乾癬の予防又は治療用の薬剤である、請求項13~15のいずれか一項に記載のスクリーニング方法。

【請求項18】
以下の(i)及び(ii)を含む、膿疱性乾癬の予防又は治療用の薬剤のスクリーニング方法:
(i)野生型マウスにToll様受容体4のリガンドを投与するとともに、被験物質を投与するステップ;
(ii)被験物質の予防又は治療効果を判定するステップ。
国際特許分類(IPC)
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出願権利状態 公開
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