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大腸炎又は大腸癌モデル非ヒト動物及びその利用 UPDATE

国内特許コード P160012800
整理番号 S2015-1741-N0
掲載日 2016年2月24日
出願番号 特願2015-209324
公開番号 特開2017-079611
出願日 平成27年10月23日(2015.10.23)
公開日 平成29年5月18日(2017.5.18)
発明者
  • 片桐 晃子
  • 石原 沙耶花
  • 錦見 昭彦
  • 三枝 信
出願人
  • 学校法人北里研究所
発明の名称 大腸炎又は大腸癌モデル非ヒト動物及びその利用 UPDATE
発明の概要 【課題】大腸炎及び大腸癌を自然発症するモデル非ヒト動物を提供する。
【解決手段】T細胞特異的にRAS-related protein-1a(Rap1a)及びRAS-related protein-1b(Rap1b)を欠損した、大腸炎又は大腸癌モデル非ヒト動物。
【選択図】なし
従来技術、競合技術の概要


潰瘍性大腸炎やクローン病等の炎症性腸疾患は原因が不明の難病である。特に潰瘍性大腸炎では癌が発生しやすく、発癌に至るメカニズムも未解明である。



大腸炎又は大腸癌の治療法を開発するためには、大腸炎及び大腸癌を発症するモデル動物を用いることが有用である。大腸炎を発症するモデル動物として、2%デキストラン硫酸塩を含む水を、マウスに1週間飲ませることにより、潰瘍性大腸炎を誘導するというマウスモデルが知られている(例えば、非特許文献1を参照)。

産業上の利用分野


本発明は、大腸炎又は大腸癌モデル非ヒト動物及びその利用に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
T細胞特異的にRAS-related protein-1a(Rap1a)及びRAS-related protein-1b(Rap1b)を欠損した、大腸炎又は大腸癌モデル非ヒト動物。

【請求項2】
以下のいずれかの非ヒト動物:
CD4-Cre+/-Rap1af/fRap1bf/f非ヒト動物、
CD4-Cre+/-Rap1af/wtRap1bf/wt非ヒト動物、
CD4-Cre+/-Rap1af/wtRap1bf/f非ヒト動物、
CD4-Cre+/-Rap1af/fRap1bf/wt非ヒト動物、
CD4-Cre+/-Rap1awt/wtRap1bf/wt非ヒト動物、
CD4-Cre+/-Rap1awt/wtRap1bf/f非ヒト動物、
CD4-Cre+/-Rap1af/wtRap1bwt/wt非ヒト動物、
CD4-Cre+/-Rap1af/fRap1bwt/wt非ヒト動物、
CD4-Cre+/+Rap1af/fRap1bf/f非ヒト動物、
CD4-Cre+/+Rap1af/wtRap1bf/wt非ヒト動物、
CD4-Cre+/+Rap1af/wtRap1bf/f非ヒト動物、
CD4-Cre+/+Rap1af/fRap1bf/wt非ヒト動物、
CD4-Cre+/+Rap1awt/wtRap1bf/wt非ヒト動物、
CD4-Cre+/+Rap1awt/wtRap1bf/f非ヒト動物、
CD4-Cre+/+Rap1af/wtRap1bwt/wt非ヒト動物、
CD4-Cre+/+Rap1af/fRap1bwt/wt非ヒト動物、
Lck-Cre+/-Rap1af/fRap1bf/f非ヒト動物、
Lck-Cre+/-Rap1af/wtRap1bf/wt非ヒト動物、
Lck-Cre+/-Rap1af/wtRap1bf/f非ヒト動物、
Lck-Cre+/-Rap1af/fRap1bf/wt非ヒト動物、
Lck-Cre+/-Rap1awt/wtRap1bf/wt非ヒト動物、
Lck-Cre+/-Rap1awt/wtRap1bf/f非ヒト動物、
Lck-Cre+/-Rap1af/wtRap1bwt/wt非ヒト動物、
Lck-Cre+/-Rap1af/fRap1bwt/wt非ヒト動物、
Lck-Cre+/+Rap1af/fRap1bf/f非ヒト動物、
Lck-Cre+/+Rap1af/wtRap1bf/wt非ヒト動物、
Lck-Cre+/+Rap1af/wtRap1bf/f非ヒト動物、
Lck-Cre+/+Rap1af/fRap1bf/wt非ヒト動物、
Lck-Cre+/+Rap1awt/wtRap1bf/wt非ヒト動物、
Lck-Cre+/+Rap1awt/wtRap1bf/f非ヒト動物、
Lck-Cre+/+Rap1af/wtRap1bwt/wt非ヒト動物、
Lck-Cre+/+Rap1af/fRap1bwt/wt非ヒト動物。

【請求項3】
Rap1a及びRap1bを欠損したT細胞。

【請求項4】
請求項1に記載の大腸炎又は大腸癌モデル非ヒト動物から採取した、請求項3に記載のT細胞。

【請求項5】
請求項3又は4に記載のT細胞を移植した免疫不全非ヒト動物である、大腸炎又は大腸癌モデル非ヒト動物。

【請求項6】
請求項2に記載の非ヒト動物同士、又は請求項2に記載の非ヒト動物とRap1af/fRap1bf/f非ヒト動物とを交配させて、T細胞特異的にRap1a及びRap1bを欠損した非ヒト動物を得る工程を備え、T細胞特異的にRap1a及びRap1bを欠損した前記非ヒト動物が大腸炎又は大腸癌モデル非ヒト動物である、大腸炎又は大腸癌モデル非ヒト動物の製造方法。

【請求項7】
請求項3又は4に記載のT細胞を免疫不全非ヒト動物に移植する工程を備える、大腸炎又は大腸癌モデル非ヒト動物の製造方法。

【請求項8】
被検物質の存在下又は非存在下で、Rap1a及びRap1bを欠損したリンパ球の、L-セレクチンリガンド上、Mucosal Addressin Cell Adhesion Molecule-1(MadCAM-1)上又はP-セレクチン上におけるローリング活性を測定する工程と、
前記被検物質の存在下における前記ローリング活性が、前記被検物質の非存在下における前記ローリング活性と比較して低下した場合に、前記被検物質は大腸炎又は大腸癌の治療剤であると判定する工程と、
を備える、大腸炎又は大腸癌の治療剤のスクリーニング方法。

【請求項9】
被検物質の投与下又は非投与下で、請求項1又は5に記載の大腸炎又は大腸癌モデル非ヒト動物を飼育する工程と、
前記非ヒト動物の大腸炎又は大腸癌の発症の程度を測定する工程と、
前記被検物質の投与下における大腸炎又は大腸癌の発症の程度が、前記被検物質の非投与下における大腸炎又は大腸癌の発症の程度と比較して低下した場合に、前記被検物質は大腸炎又は大腸癌の治療剤であると判定する工程と、
を備える、大腸炎又は大腸癌の治療剤のスクリーニング方法。

【請求項10】
被検物質の存在下又は非存在下で、Rap1a及びRap1bを欠損したリンパ球を培養する工程と、
前記リンパ球におけるEzrin/Radixin/Moesin(ERM)タンパク質のリン酸化レベルを測定する工程と、
前記被検物質の存在下における前記リン酸化レベルが、前記被検物質の非存在下における前記リン酸化レベルと比較して上昇していた場合に、前記被検物質は大腸炎又は大腸癌の治療剤であると判定する工程と、
を備える、大腸炎又は大腸癌の治療剤のスクリーニング方法。

【請求項11】
被検物質の存在下又は非存在下で、Rap1a及びRap1bを欠損したリンパ球を培養する工程と、
前記リンパ球におけるLymphocyte-oriented kinase(LOK)タンパク質のキナーゼ活性を測定する工程と、
前記被検物質の存在下における前記キナーゼ活性が、前記被検物質の非存在下における前記キナーゼ活性と比較して上昇していた場合に、前記被検物質は大腸炎又は大腸癌の治療剤であると判定する工程と、
を備える、大腸炎又は大腸癌の治療剤のスクリーニング方法。
国際特許分類(IPC)
Fターム


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