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オリゴデンドロサイト発達障害モデル非ヒト動物 実績あり

国内特許コード P02P000502
整理番号 A031P75
掲載日 2003年5月27日
出願番号 特願2001-146338
公開番号 特開2003-018942
登録番号 特許第5010784号
出願日 平成13年5月16日(2001.5.16)
公開日 平成15年1月21日(2003.1.21)
登録日 平成24年6月8日(2012.6.8)
発明者
  • 高井 俊行
  • 阿相 皓晃
  • 藤原 道弘
出願人
  • 独立行政法人科学技術振興機構
発明の名称 オリゴデンドロサイト発達障害モデル非ヒト動物 実績あり
発明の概要 那須-ハコラ病等の精神神経障害に至るメカニズムを解析し、精神神経障害の進行の予防方法や精神神経障害の治療薬、そのスクリーニング方法、治療方法を提供する。DAP12遺伝子機能を染色体上で欠損させることによりオリゴデンドロサイト発達障害モデル非ヒト動物を作製した。DAP12ノックアウトマウスは、脳、特に前頭及び視床において、ミエリン低形成、すなわちミエリン形成不全症を含む髄鞘形成障害を起こし、さらに加齢に伴い、那須-ハコラ病等の精神神経障害を示す。これらの障害を起こすDAP12ノックアウトマウスを利用した治療薬のスクリーニング方法及び診断方法、治療方法を開発した。
従来技術、競合技術の概要
DAP12(DNAX activation protein 12)は活性化モチーフITAMを有する膜貫通タンパク質であり、リン酸化によりZAP-70やSykと結合することが示唆されており、ヒトにおいて19q13.1に位置する1コピー遺伝子にコードされ、マウスにおいても存在することが知られている。かかるDAP12のmRNAは単球、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞などに多く発現され、DAP12は単にKAR群の活性化シグナリングに関与するだけではなく、ヒトsignal regulatory protein(SIRP)beta1、ヒトやマウスのmyeloid DAP12-associating lectin(MDL)-1、triggering receptor expressed on myeloid cells(TREM)と会合することも知られている。また、DAP12がCD94/NKG2Cなど、Cタイプレクチンファミリーに属するKAR分子とも会合し、機能していることが報告されている(Immunity 8, 693-701, 1998、J. Immunol. 161, 7-10, 1998、J. Immunol. 160, 4148-52, 1998)。
【0003】
硬化性白質脳症を伴う多発嚢胞性脂肪膜性骨異形成症、又は那須-ハコラ病(Suppl. 232, 1-173, 1972、Acta Pathol. Jpn. 23, 539-558, 1973、J. Med. Genet. 34, 753-757, 1997)は、日本とフィンランドにおいて発見された稀な中枢神経系疾患である。那須-ハコラ病患者は、骨嚢胞組織の形成に加えて、性格変化などの精神異常の症状を経て初老期痴呆を必発する。フィンランドの患者では、5.3kbのDAP12[KARAP(Killer activating receptor associated protein)/TYROBP(protein tyrosine kinase binding protein)]遺伝子座が欠損する変異が見られた。別の欠陥をもつ日本の患者は、遺伝子の第3エクソンで単一のヌクレオチドが欠損しており、両患者とも、主に免疫組織にみられる細胞膜アダプター蛋白質(membrane adaptor protein;J. Immunol. 158, 5083-5086, 1997、Nature 391, 703-707, 1998)であるDAP12の機能が失われることによるものであることが知られている(Nature Genet. 25, 357-361, 2000)。しかしながら、精神異常の症状がDAP12の欠損によるものかどうかは知られていなかった。
【0004】
他方、痴呆症モデル動物としては、従来、脳虚血を誘導するかアミロイドタンパクを蓄積させるなどの誘導方法しか開発されておらず、かかるモデル動物では痴呆に至るメカニズムを解析し、痴呆進行を予防するベースとしては利用価値が十分ではなかった。近年、DAP12欠損により那須-ハコラ病(Nasu-Hakola)病という若年性痴呆に至る精神神経症状が発症することは知られている(Nature Genet. 25, 357-361, 2000)が、根元的原因は未だ明らかになっておらず、また、DAP12欠損マウスにおいて、前頭葉および視床特異的にミエリン低形成が起こることや、精神分裂病の兆候を示すことは知られていなかった。
産業上の利用分野
本発明は、DAP12(DNAX activation protein 12)遺伝子機能が染色体上で欠損したオリゴデンドロサイト発達障害モデル非ヒト動物、及び該オリゴデンドロサイト発達障害モデル非ヒト動物を用いた、オリゴデンドロサイトの発達促進若しくは発達抑制物質、又はミエリン形成促進若しくは抑制物質などのスクリーニング方法や、精神神経障害治療薬のスクリーニング方法や、精神神経障害の診断方法等に関する。
特許請求の範囲 【請求項1】DAP12(DNAX activation protein 12)遺伝子機能をプロモーター領域及びDAP12遺伝子のエクソン1~3を不活性化することにより染色体上で欠損させたホモ接合体非ヒト動物を、オリゴデンドロサイト発達障害モデル非ヒト動物として使用する方法。
【請求項2】非ヒト動物がマウスであることを特徴とする請求項1記載の方法。
【請求項3】DAP12(DNAX activation protein 12)遺伝子機能をプロモーター領域及びDAP12遺伝子のエクソン1~3を不活性化することにより染色体上で欠損させたホモ接合体非ヒト動物由来の細胞を被検物質と接触させ、該細胞におけるミエリン塩基性タンパク質の発現を測定・評価することを特徴とするオリゴデンドロサイトの発達促進物質のスクリーニング方法。
【請求項4】非ヒト動物がマウスであることを特徴とする請求項3記載のスクリーニング方法。
産業区分
  • 畜産
  • 薬品
  • 微生物工業
  • 治療衛生
  • 試験、検査
国際特許分類(IPC)
Fターム
画像

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出願権利状態 権利存続中
ライセンス状況 通常実施権[C02-13]
参考情報 (研究プロジェクト等) CREST 生体防御のメカニズム 領域
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