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抗がん剤デリバリー分子 UPDATE

国内特許コード P160012962
整理番号 S2015-2060-N0
掲載日 2016年4月21日
出願番号 特願2015-198860
公開番号 特開2017-071567
出願日 平成27年10月6日(2015.10.6)
公開日 平成29年4月13日(2017.4.13)
発明者
  • 鈴木 孝禎
  • 伊藤 幸裕
  • 太田 庸介
出願人
  • 京都府公立大学法人
発明の名称 抗がん剤デリバリー分子 UPDATE
発明の概要 【課題】本発明は、リシン特異的脱メチル化酵素1 (Lysine-specific demethylase 1, LSD1) を高発現するがん細胞を標的とした抗がん剤として用いることができる化合物又はその塩を提供することを課題とする。
【解決手段】下記式(I)で表される化合物又はその薬学上許容される塩。



[式中、Ar、R、R、L、Z、p、q、*1及び*2は、明細書中に定義するとおり。]
【選択図】なし
従来技術、競合技術の概要


がんの化学療法は一般に細胞毒性型抗がん剤の多剤併用や分子標的治療薬によって行われている。しかし、抗がん剤は一定の治療効果が得られる反面、重篤な副作用を示す。近年、生物製剤が発展し、がん特異的に発現するマーカーを標的とした抗体医薬が高い治療効果をもたらしている。さらに、最近では抗体製剤と副作用の強い医薬品を結合させたantibody-drug conjugate (ADC) が開発され、副作用の強い抗がん剤の作用をがん選択的に発現させることが可能になってきた。一方で、ADCは生物製剤であるため、低い経口吸収性、低い組織透過性、高分子量、高い生産コスト等課題も多くある。



リシン特異的脱メチル化酵素1 (Lysine-specific demethylase 1, LSD1) は乳がん、白血病細胞、神経芽細胞腫、グリオーマ等のがんに高発現し、がんのバイオマーカーや分子標的として注目されている。LSD1はヒストンのモノ、ジメチル化されたリシン残基を酸化的に脱メチル化することで、主にがんの増殖に関与している。



代表的なLSD1阻害薬であるtrans-phenylcyclopropylamine (PCPA) はLSD1の補酵素であるFADと付加体を形成し、LSD1を不可逆的に阻害することが報告されている(非特許文献1)。また、抗癌剤として、リシン様構造を有するLSD1選択阻害薬が報告されている(非特許文献2~3、特許文献1~2)。しかし、これらの化合物は、臨床応用するためには効果が不十分であり、さらなる開発が求められているのが現状である。

産業上の利用分野


本発明は、主にリシン特異的脱メチル化酵素1 (Lysine-specific demethylase 1, LSD1) を高発現するがん細胞を標的とした抗がん剤として用いることができる化合物又はその塩に関する。本発明は、当該化合物等を有効成分として含む医薬組成物にも関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
下記式(I)で表される化合物又はその薬学上許容される塩。
【化1】


[式中、
Arは、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよいヘテロアリール基を示す。
*1及び*2は、不斉炭素を示す。
及びRは、独立して、水素原子又はアルキル基を示す。
YLは、リンカー基を示す(Yは、O、S、又はNHを示す)。
ZHは、DOH、DSH、DNH又はDNHで表される医薬化合物を示す。
pは、1~3の整数を示す。
qは、0又は1を示す。]

【請求項2】
ZHで表される医薬化合物が抗腫瘍剤である、請求項1に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。

【請求項3】
リンカー基が脱離反応を介して脱離可能なリンカー基である、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。

【請求項4】
下記のいずれかの化合物又はその薬学上許容される塩。
(E/Z)-4-(1-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)-2-フェニルブト-1-エン-1-イル)フェニル(2-(メチル(2-フェニルシクロプロピル)アミノ)エチル)カルバメート;
(E/Z)-4-(1-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)-2-フェニルブト-1-エン-1-イル)フェニルメチル(2-(メチル(2-フェニルシクロプロピル)アミノ)エチル)カルバメート
N1-{{{[N-メチル-N-(trans-2-フェニルシクロプロピル)アミノ]エチル}カルバモイル}オキシ}-N8-フェニルオクタンジアミド;
N1-((メチル(2-(メチル(2-フェニルシクロプロピル)アミノ)エチル)カルバモイル)オキシ)-N8-フェニルオクタンジアミド;
ピリジン-3-イルメチル4-((2-(3-(2-(メチル(2-フェニルシクロプロピル)アミノ)エチル)ウレイド)フェニル)カルバモイル)ベンジルカルバメート;
ピリジン-3-イルメチル4-((2-(3-メチル-3-(2-(メチル(2-フェニルシクロプロピル)アミノ)エチル)ウレイド)フェニル)カルバモイル)ベンジルカルバメート;
4-(((2-(メチル(2-フェニルシクロプロピル)アミノ)エチル)カルバモイル)(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)カルバモイル)安息香酸;
4-((メチル(2-(メチル(2-フェニルシクロプロピル)アミノ)エチル)カルバモイル)(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)カルバモイル)安息香酸;
4-((メチル(3-(メチル(2-フェニルシクロプロピル)アミノ)プロピル)カルバモイル(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)カルバモイル)安息香酸;
4-((メチル(4-(メチル(2-フェニルシクロプロピル)アミノ)ブチル)カルバモイル)(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)カルバモイル)安息香酸;
4-(((8-オキソ-8-(フェニルアミノ)オクタンアミド)オキシ)メチル)フェニルメチル(2-(メチル(2-フェニルシクロプロピル)アミノ)エチル)カルバメート;
4-((4-((メチル(2-(メチル(2-フェニルシクロプロピル)アミノ)エチル)カルバモイル)オキシ)ベンジル)(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)カルバモイル)安息香酸;
4-((3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル)フェニルメチル(2-(メチル(2-フェニルシクロプロピル)アミノ)エチル)カルバメート

【請求項5】
請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を含む医薬組成物。

【請求項6】
請求項2又は4に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
国際特許分類(IPC)
Fターム


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