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インドール化合物及び該化合物を含む細胞修復剤 UPDATE 新技術説明会

国内特許コード P160013124
整理番号 P14-033
掲載日 2016年7月20日
出願番号 特願2015-025888
公開番号 特開2016-147833
出願日 平成27年2月13日(2015.2.13)
公開日 平成28年8月18日(2016.8.18)
発明者
  • 鈴木 信雄
  • 関口 俊男
  • 上西 篤志
  • 染井 正徳
  • 田淵 圭章
  • 近藤 隆
  • 服部 淳彦
出願人
  • 国立大学法人金沢大学
発明の名称 インドール化合物及び該化合物を含む細胞修復剤 UPDATE 新技術説明会
発明の概要 【課題】X線等の放射線の照射によって損傷した細胞を修復する新規細胞修復剤の提供。
【解決手段】式(I)に代表されるインドール系化合物、その塩、それらの溶媒和物、又は、それらの水和物、並びに前記化合物等を含む細胞修復剤。前記細胞修復剤としては、式(I)で表される化合物の他、メラトニン誘導体;5-メトキシトリプトファン等のトリプトファン誘導体;N-アセチル-5-メトキシトリプタミン等のトリプタミン誘導体も用いることができる。



(R、R、R、Rは各々独立に水素原子等;RはOH、フェニルカルバモイルオキシ基等;Rはメチル基等。)
【選択図】なし
従来技術、競合技術の概要


(放射線)
放射線が生体分子に与える影響には直接作用と間接作用がある。直接作用は、放射線が直接、標的となる生体高分子を電離・励起して主鎖や側鎖の切断といった傷害を生じさせる。一方、放射線照射により、標的分子以外が電離・励起され、生じたラジカルが標的分子に攻撃することを間接作用と言う。放射線の直接作用の標的分子はDNA分子であり、間接作用のほとんどは生体を構成する水分子である。
DNA鎖の損傷には、DNA一本鎖切断 (DNA single-strand break:SSB) とDNA二本鎖切断 (DNA double-strand break:DSB) がある。DNAにこれらの損傷(特に重篤なDSB)が起こると、DNA損傷修復機構やアポトーシス経路が働く。放射線による損傷を利用したものが、放射線がん治療である。 放射線治療は外科療法や化学療法に比べて体の負担が少なく、老齢者や末期がん患者にも適用可能であり、ほぼすべてのがんに対して効果があり、治療の対象とすることができる。



骨に対する放射線の影響を調べた研究において、臨床実験では、超高圧放射線治療により、骨の成長阻害、放射線骨壊死、放射線障害性腫瘍形成がX線撮影により確認されたという報告がある (非特許文献1:Radiographics 18, 1123-1125 (1998)) 。また、in vivo の研究においてはラットの後脚にγ線と炭素線を照射した場合に、破骨細胞のサイズ減少が観察されたと示している (非特許文献2:Radiat. Environ. Biophys. 42, 219-223 (2003))。このように、骨に対する放射線の影響解析は臨床実験やin vivoの実験が多くを占めている。



(放射線被爆)
自然災害により、原子力発電所やそれと関連する原子燃料製造施設や放射性廃棄物処理施設など原子力施設からの放射能漏れ事故が起こっている。これにより、原子力施設の業務に従事する人々、周辺地域住民が放射線被爆することがある。



(放射線の治療剤)
いくつかの放射線被爆の治療剤についてすでに報告されている。しかし、その多くは、放射線照射前に使用する予防剤がほとんどである。放射照射後の細胞修復剤は、知られていない。

産業上の利用分野


本発明は、インドール化合物及び該化合物を含む細胞修復剤に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
以下の一般式(I)を有するインドール化合物、その塩、それらの溶媒和物、又は、それらの水和物。
【化1】


(ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は、各々独立して、以下の通りである、
R1:水素、ブロモ基、又は、クロロ基
R2:ブロモ基、水素、クロロ基、ニトロ基、N-アセチル基、エチル基、又は、エチル-CONH-
R3:メトキシ基、ヒドロキシ基、N-フェニルカルバモイル基、水素、ブロモ基、ニトロ基、N-アセチル基、クロロ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシル基、置換基を有していてもよいアシル基、又は、置換基を有していてもよいアシルオキシル基
R4:ブロモ基、水素、クロロ基、O-アセチル基、又は、-CH2O(フェニル)
R6:ブロモ基、酸素、又は、水素
R7:水素、アリル基、プロパルギル基、フェニルメチル基、アセチル基、メチル基、アルデヒド基、ヒドロキシ基、メトキシ基、メチルヘキシルカルボニル基、クロロプロピルカルボニル基、ブロモプロピル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアシルオキシル基、又は、下記のいずれか1の置換基
【化2】




【請求項2】
以下のいずれか1以上の化合物、その塩、それらの溶媒和物、又は、それらの水和物である請求項1に記載のインドール化合物。
(1)N-フェニル-N'-(5-ヒドロキシ-1-メチル-インドール-3-イル)エチル-N'-メチル尿素
(2)N-フェニル-N'-メチル-N'-[5-(N-フェニル-カルバモイル)オキシ-1-メチルインドール-3-イル]-エチル尿素

【請求項3】
請求項1又は2に記載のインドール化合物、その塩、それらの溶媒和物、又は、それらの水和物を含む細胞修復剤。

【請求項4】
前記細胞修復剤は、放射線細胞修復剤である請求項3に記載の細胞修復剤。

【請求項5】
以下の一般式(I I)を有するインドール化合物、その塩、それらの溶媒和物、又は、それらの水和物を含む細胞修復剤。
【化3】


(ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は、各々独立して、以下の通りである、
R1:水素、ブロモ基、又は、クロロ基
R2:ブロモ基、水素、クロロ基、ニトロ基、N-アセチル基、エチル基、又は、エチル-CONH-
R3:メトキシ基、ヒドロキシ基、N-フェニルカルバモイル基、水素、ブロモ基、ニトロ基、N-アセチル基、クロロ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシル基、置換基を有していてもよいアシル基、又は、置換基を有していてもよいアシルオキシル基
R4:ブロモ基、水素、クロロ基、O-アセチル基、又は、-CH2O(フェニル)
R5:N-アセチル基、N-ジメチル基、N-メトキシカルボニル基、N-ジアセチル基、エチル-CONH-基、メチルプロピル-CONH-、メチルペンチル-CONH-、メチルヘプチル-CONH-、ニトリル基、トリフルオロメチル-CONH-、又は、下記のいずれか1の置換基
【化4】


R6:ブロモ基、酸素、又は、水素
R7:水素、アリル基、プロパルギル基、フェニルメチル基、アセチル基、メチル基、アルデヒド基、ヒドロキシ基、メトキシ基、メチルヘキシルカルボニル基、クロロプロピルカルボニル基、ブロモプロピル基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアシルオキシル基、又は、下記のいずれか1の置換基
【化5】




【請求項6】
以下のいずれか1以上の化合物、その塩、それらの溶媒和物、又は、それらの水和物である請求項5に記載のインドール化合物を含む細胞修復剤。
N-フェニル-N'-(5-ヒドロキシ-1-メチル-インドール-3-イル)エチル-N'-メチル尿素
N-フェニル-N'-メチル-N'-[5-(N-フェニル-カルバモイル)オキシ-1-メチルインドール-3-イル]-エチル尿素
N-アセチル-5-メトキシ-2,4,6-トリブロモトリプタミン
N-アセチル-1-アリル-5-メトキシ-2,4,6-トリブロモトリプタミン
N-アセチル-5-メトキシ-1-プロパルギル-2,4,6-トリブロモトリプタミン
N-アセチル-1-ベンジル-5-メトキシ-2,4,6-トリブロモトリプタミン
N,1-ジアセチル-5-メトキシ-2,4,7-トリブロモトリプタミン
N-アセチル-5-メトキシ-2,4,7-トリブロモトリプタミン
N-アセチル-2,6-ジブロモ-5-メトキシトリプタミン
N-アセチル-2,7-ジブロモ-5-メトキシトリプタミン
N-アセチル-4,7-ジブロモ-2,3-ジヒドロ-5-メトキシ-2-オキソトリプタミン
N-アセチル-5-メトキシ-4,6,7-トリクロロトリプタミン
N-アセチル-5-メトキシトリプタミン
N,N-ジメチル-5-ヒドロキシトリプタミン
1-ホルミル-5-ヒドロキシ-N-メトキシ-カルボニルトリプタミン
4-アセトキシ-5-メトキシ-N,N,1-トリアセチルトリプタミン
N-シクロプロピルカルボニル-トリプタミン
N-シクロプロピルカルボニル-1-ヒドロキシトリプタミン
N-プロパノイルトリプタミン
1-ヒドロキシ-N-プロパノイル-トリプタミン
N-ペンタノイルトリプタミン
1-ヒドロキシ-N-ペンタノイル-トリプタミン
N-ヘプタノイルトリプタミン
N-ヘプタノイル-1-ヒドロキシトリプタミン
N-ノナノイルトリプタミン
1-ヒドロキシ-N-ノナノイル-トリプタミン
N-シクロロヘキシルカルボニル-トリプタミン
N-シクロヘキシルカルボニル-1-ヒドロキシトリプタミン
N-(2-フロイル)トリプタミン
N-(2-フロイル)-1-ヒドロキシ-トリプタミン
4-ベンジルオキシ-5-ブロモ-インドール-3-アセトニトリル
N-アセチル-2,3-ジヒドロ-5-ニトロトリプタミン
N-アセチル-1-ヒドロキシ-5-ニトロトリプタミン
N-アセチル-1-メトキシ-5-ニトロ-トリプタミン
2,3-ジヒドロ-6-ニトロ-N-トリフルオロアセチルトリプタミン
N-アセチル-5-アセチルアミノ-1-メトキシトリプタミン
N-アセチル-6-アセチルアミノ-1-メトキシトリプタミン
N-アセチル-1-メトキシ-6-プロパノイルアミノトリプタミン
(dl)-5-クロロ-N-メトキシカルボニル-トリプトファン N-メチルアミド
(S)-(+)-N-アセチル-1-ヒドロキシ-トリプトファンメチルエステル
(S)-(+)-N-アセチル-5-メトキシ-トリプトファンメチルエステル
(S)-(+)-N-アセチル-1-アリル-5-メトキシ-2,4,6-トリブロモ-トリプトファン メチル エステル
(S)-(+)-N-アセチル-5-メトキシ-1-プロパギル-2,4,6-トリブロモ-トリプトファン メチル エステル
(S)-(+)-N-アセチル-1-ベンジル-5-メトキシ-2,4,6-トリブロモ-トリプトファン メチル エステル
(S)-(+)-N-アセチル-1-t-ブトキシ-カルボニル-5-メトキシ-2,4,6-トリブロモトリプトファンメチルエステル
N-シクロプロピルカルボニル-5-メトキシ-2,4,6-トリブロモトリプタミン
1,5-ジメトキシ-N-ピバロイル-2,4,6-トリブロモトリプタミン
1-アセチル-5-メトキシ-N-ピバロイル-2,4,6-トリブロモトリプタミン
5-メトキシ-N-ペンタノイル-2,4,6-トリブロモトリプタミン
5-メトキシ-N-ノナノイル-2,4,6-トリブロモトリプタミン
5-メトキシ-N-パルミトイル-2,4,6-トリブロモトリプタミン
N,1-ジアセチル-5-メトキシ-2,4,6-トリブロモトリプタミン
N-アセチル-5-メトキシ-1-p-トルエン-スルホニル-2,4,6-トリブロモトリプタミン
N-アセチル-5-メトキシ-1-オクタノイル-2,4,6-トリブロモトリプタミン
N-アセチル-1-(4-クロロ)ブチリル-5-メトキシ-2,4,6-トリブロモトリプタミン
N-アセチル-5-メトキシ-1-(Z)-9-オクタ-デセノイル-2,4,6-トリブロモトリプタミン
N-アセチル-1-(3-ブロモ)プロピル-5-メトキシ-2,4,6-トリブロモトリプタミン
[3-(アセチルアミノ)エチル-5-メトキシ-2,4,6-トリブロモインドール-1-イル]メチルオキシラン
5-メトキシトリプトファン
1-ベンジル-2,4,6-トリブロモメラトニン
ブロモメラトニン
メラトニン

【請求項7】
以下のいずれか1以上の化合物、その塩、それらの溶媒和物、又は、それらの水和物である請求項5に記載のインドール化合物を含む細胞修復剤。
N-(2-フロイル)トリプタミン
4-ベンジルオキシ-5-ブロモ-インドール-3-アセトニトリル
(S)-(+)-N-アセチル-1-ヒドロキシ-トリプトファン メチル エステル
(S)-(+)-N-アセチル-5-メトキシ-トリプトファン メチル エステル
N-シクロプロピルカルボニル-5-メトキシ-2,4,6-トリブロモトリプタミン
5-メトキシトリプトファン

【請求項8】
以下のいずれか1以上の化合物、その塩、それらの溶媒和物、又は、それらの水和物である請求項5に記載のインドール化合物を含む細胞修復剤。
N-アセチル-1-ベンジル-5-メトキシ-2,4,6-トリブロモトリプタミン
N-アセチル-5-メトキシトリプタミン
N-シクロプロピルカルボニル-トリプタミン
N-アセチル-2,3-ジヒドロ-5-ニトロトリプタミン
N-アセチル-1-メトキシ-5-ニトロ-トリプタミン
N-アセチル-5-アセチルアミノ-1-メトキシトリプタミン
N-アセチル-1-メトキシ-6-プロパノイルアミノトリプタミン
(S)-(+)-N-アセチル-1-ベンジル-5-メトキシ-2,4,6-トリブロモ-トリプトファン メチル エステル
1,5-ジメトキシ-N-ピバロイル-2,4,6-トリブロモトリプタミン
N,1-ジアセチル-5-メトキシ-2,4,6-トリブロモトリプタミン
N-アセチル-1-(4-クロロ)ブチリル-5-メトキシ-2,4,6-トリブロモトリプタミン
[3-(アセチルアミノ)エチル-5-メトキシ-2,4,6-トリブロモインドール-1-イル]メチルオキシラン

【請求項9】
前記細胞修復剤は、放射線細胞修復剤である請求項5~8のいずれか1に記載の細胞修復剤。

【請求項10】
前記細胞修復剤は、放射線照射後細胞修復剤である請求項5~9のいずれか1に記載の細胞修復剤。
国際特許分類(IPC)
Fターム
出願権利状態 公開
(有)金沢大学ティ・エル・オーは、金沢大学の研究者の出願特許を産業界へ技術移転することを主目的として、金沢大学の教官の出資により設立された技術移転機関です。
ご興味のある方は、下記「問合せ先」へ整理番号と共にご連絡願います。
なお、既に活用のお申し込み・お打合わせ等の段階に入っている場合もございますので、予めご承知おきください。


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