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Mint3阻害剤 NEW

国内特許コード P160013499
整理番号 S2015-0838-N0
掲載日 2016年11月10日
出願番号 特願2015-053939
公開番号 特開2016-172705
出願日 平成27年3月17日(2015.3.17)
公開日 平成28年9月29日(2016.9.29)
発明者
  • 坂本 毅治
  • 清木 元治
  • 長田 裕之
  • 斉藤 臣雄
  • 近藤 恭光
  • 清水 猛
出願人
  • 国立大学法人 東京大学
  • 国立研究開発法人理化学研究所
発明の名称 Mint3阻害剤 NEW
発明の概要 【課題】低酸素誘導因子(HIF)を直接阻害する方法は開発されていないのでHIFを特異的に活性化するMT1-MMP/Mint3パスウェイを阻害することによる、膵癌、卵巣癌、乳癌等の癌の増殖や転移、並びに、炎症性疾患の治療に有効な化合物の提供。
【解決手段】例えば下記に例示する様な反応により得られる化合物、又はその薬理学的に許容される塩を含有するMint3阻害剤。



【選択図】なし
従来技術、競合技術の概要


マクロファージなどの炎症性細胞やがん細胞では、通常酸素下でも酸素を使用しない解糖系を利用してエネルギー産生することが知られている。そして、解糖系制御において、転写因子である低酸素誘導因子(Hypoxia Inducible Factor、HIF)が重要な役割を果たしている。
HIFファミリーには、HIF-1、HIF-2、HIF-3があるが、HIF-1とHIF-2ががんの悪性化に関わることが知られている。
また、HIFは、がん細胞や炎症性細胞を活性化することで、がんの悪性化や炎症性疾患の憎悪を引き起こすことが知られている。
さらに、マクロファージやがん細胞でHIFを活性化させる分子として、Mint3が同定されている。



HIFを標的とした薬剤の開発が行われているが、現在のところ臨床応用可能なHIF阻害剤の開発には至っていない。
特許文献1には、HIF活性促進/阻害化合物のスクリーニング方法が開示されている。



また、非特許文献1~3には、MT1-MMP/Mint3パスウェイによりHIFが制御されることが開示されている。

産業上の利用分野


本発明は、Mint3阻害剤に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
下記式1で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有するMint3阻害剤。
式1:
【化1】


(式1中、
1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は、それぞれ独立して、水素、水酸基、カルボキシル基、スルフォン酸基、ハロゲン及びアルキル基からなる群から選択され、ただし、R1とR6は、一緒になって、架橋酸素を表し、連結する2つのベンゼン環と酸素含有縮合環を形成してもよく、R2~R5は、隣り合う2つの基が一緒になって、置換又は無置換のベンゼン環を形成してもよく、R7~R10は、隣りあう2つの基が一緒になって、置換又は無置換のベンゼン環を形成してもよく、
11、R13及びR14は、それぞれ独立して、水素、水酸基及びカルボキシル基からなる群から選択され、R12は、水素、水酸基、酸素及びカルボキシル基からなる群から選択され、ただし、R11~R14は、隣りあう2つの基が一緒になって、置換又は無置換のベンゼン環を形成してもよく、
Xは、水素、カルボキシル基及びスルフォン酸基からなる群から選択され、
Yは、水素であるか、環Aとの二重結合であるか、Xと一緒になってスピロ環を形成し、
12が酸素である場合、R12と結合する環との結合は二重結合であり、環Aはキノン構造であり、
12が水素、水酸基又はカルボキシル基である場合には、環Aはベンゼン環である。)

【請求項2】
下記式2で表される化合物である、請求項1に記載のMint3阻害剤。
式2:
【化2】


(式2中、
21及びR22は、それぞれ、隣り合う2つの基が一緒になって、置換ベンゼン環を形成し、m及びnは、それぞれ、0~4の整数である。)

【請求項3】
ベンゼン環の置換基は、R13O-基又はCl3CCH2SO3-基であり、R13は、水素、アルキル基、アシル基、トシル基、メシル基、Cl3CCH2SO3-基である、請求項1又は2に記載のMint3阻害剤。

【請求項4】
下記式3で表される化合物である、請求項1に記載のMint3阻害剤。
式3:
【化3】


(式3中、
23は、水酸基及びカルボキシル基からなる群から選択され、R24及びR25は、それぞれ独立して、水酸基、カルボキシル基及びスルフォン酸基からなる群から選択され、p及びqは、それぞれ、0~4の整数である。)

【請求項5】
下記式4又は式5で表される化合物である、請求項1~3のいずれか1項に記載のMint3阻害剤。
式4:
【化4】


式5:
【化5】



【請求項6】
請求項1~5のいずれか1項に記載のMint3阻害剤を含有する抗腫瘍用医薬。

【請求項7】
膵癌、卵巣癌又は乳癌に用いられる、請求項6に記載の抗腫瘍用医薬。

【請求項8】
腫瘍増殖抑制又は転移抑制に用いられる、請求項6又は7に記載の抗腫瘍用医薬。

【請求項9】
さらに他の抗がん剤を含有する、請求項6~8のいずれか1項に記載の抗腫瘍用医薬。

【請求項10】
抗がん剤の治療効果増強剤であって、抗がん剤投与時期に対して、事前、同時又は事後に投与する請求項1~5のいずれか1項に記載のMint3阻害剤。

【請求項11】
請求項1~5のいずれか1項に記載のMint3阻害剤を含有する抗炎症用医薬。
国際特許分類(IPC)
Fターム
出願権利状態 公開
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