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新規膜透過性ペプチド UPDATE

国内特許コード P160013562
整理番号 S2015-0814-N0
掲載日 2016年12月21日
出願番号 特願2015-072030
公開番号 特開2016-190813
出願日 平成27年3月31日(2015.3.31)
公開日 平成28年11月10日(2016.11.10)
発明者
  • 大庭 誠
  • 田中 正一
出願人
  • 国立大学法人 長崎大学
発明の名称 新規膜透過性ペプチド UPDATE
発明の概要 【課題】ドラッグデリバリーキャリアとして有用な新規な細胞膜透過性ペプチド及びそれを構成する非天然型アミノ酸の提供。
【解決手段】下式(I)で表される非天然型アミノ酸、及び全アミノ酸残基の少なくとも20%以上が該非天然型アミノ酸に由来するオリゴペプチド。



(nは1~3;nは1~6;R~RはH又はアミノ基の保護基;RはH、アミノ基の保護基等;Rはアミノ酸残基等)
【選択図】なし
従来技術、競合技術の概要


タンパク質や遺伝子などを細胞内に導入する技術に関する研究が盛んに行われている。それらの研究では、高分子やペプチドなどを用いたデリバリーシステムや、超音波や電気などの物理刺激を利用したものが開発されている。試薬として実用化されているものもあるが、タンパク質中から見出されたオリゴペプチドを利用したもの、または既知のペプチド配列を参考にして天然のアミノ酸を利用したものが大勢を占める。
ポリエチレンイミンに代表されるように、エチレンジアミン構造を有するポリカチオンは、効率的な遺伝子送達キャリアであるとよく知られており(非特許文献1)、また、これらのキャリアの高いトランスフェクション効率をさらに上昇させ、細胞毒性を低減させる為に多数の研究がなされてきた(非特許文献2)。エチレンジアミン構造を有するポリカチオンによる効率的なトランスフェクションに関与する詳細な機構が最近報告された(非特許文献3)。高いエンドソーム脱出能力にはプロトン化の度合いが決定的な役割を果たす。中性pHでのモノプロトン化されたゴーシュ型構造の膜不安定化能力は低い。一方、酸性pHでのジプロトン化されたアンチ型構造の膜不安定化能力は高く、細胞毒性を殆ど示さずに高いエンドソーム脱出を引き起こす。高いカチオン電荷密度を備えるジプロトン化されたエチレンジアミン構造は、細胞膜に相互作用して、積荷を細胞へ送達する能力を有する。更に、アルギニン(Arg)に富んだペプチドが、薬剤、タンパク質、核酸及びナノサイズの物質の送達において最も効率的な細胞膜透過性ペプチド(CPPs)の一つとして同定された(非特許文献4、5)。Arg側鎖におけるカチオン性グアニジノ基は、細胞透過性のために重要である。従って、Argに富んだペプチド及びその誘導体に基づいて、新規のCPPが開発されている(非特許文献6,7)。
しかしながら、低毒性かつ高効率(低濃度)ですべてを満足できるようなデリバリーシステムの開発は未だ達成されていない。

産業上の利用分野


本発明は、新規な膜透過性ペプチドに関する。より詳しくは、側鎖にカチオン性官能基を有する非天然型アミノ酸から構成されるドラッグデリバリーキャリアとして機能する膜透過性ペプチドに関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
式(I):
【化1】


[式中、nは1~3の整数を表し;nは1~6の整数を表し;R~Rは同一又は異なって、水素原子またはアミノ基の保護基であり;Rは水素原子、アミノ基の保護基、アミノ酸残基またはアセチル基であり;Rはアミノ酸残基、-NR、-ORまたは-SR(式中、Rは水素原子または低級アルキル基を表す)である]
で表される化合物。

【請求項2】
~Rが同一又は異なってアミノ基の保護基である、請求項1記載の化合物。

【請求項3】
~Rが水素原子である、請求項1記載の化合物。

【請求項4】
5~15個のアミノ酸残基からなるオリゴペプチドであって、該ペプチドの全アミノ酸残基の少なくとも20%以上が請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物に由来するものである、オリゴペプチド。

【請求項5】
全アミノ酸残基の少なくとも20%以上のアミノ酸残基が、式(I’):
【化2】


(式中、各記号の定義は請求項1と同義である)
で表される化合物に由来するものである、請求項4記載のオリゴペプチド。

【請求項6】
式(II):
(Xaa)n (II)
[式中、nは5~15の任意の整数であり;n個のXaaは同一又は異なって任意のアミノ酸残基である]
で表されるオリゴペプチドであって、
n=5の場合少なくとも1つ、n=6~10の場合少なくとも2つ、n=11~15の場合少なくとも3つのXaaが式(1):
【化3】


(式中、nは1~3の整数を表し;nは1~6の整数を表し;R~Rは同一又は異なって、水素原子またはアミノ基の保護基であり;*は結合部位を示す)
で表される部分構造を有する、オリゴペプチド。

【請求項7】
請求項4~6のいずれか1項に記載のオリゴペプチドと分子X(Xは生理活性物質又は標識用化合物を示す)とを結合してなる化合物。

【請求項8】
請求項4~6のいずれか1項に記載のオリゴペプチドと分子X(Xは生理活性物質又は標識用化合物を示す)とを配合してなる組成物。

【請求項9】
Xが生理活性物質である、請求項7記載の化合物。

【請求項10】
Xが生理活性物質である、請求項8記載の組成物。

【請求項11】
請求項9記載の化合物及び/又は請求項10記載の組成物を含む医薬組成物。

【請求項12】
Xが標識用化合物である、請求項7記載の化合物。

【請求項13】
Xが標識用化合物である、請求項8記載の組成物。

【請求項14】
請求項12記載の化合物及び/又は請求項10記載の組成物を含む細胞標識用試薬。

【請求項15】
側鎖にグアニジニルアルキルアミン(アルキルは炭素数1~3)構造を有する細胞膜透過性ペプチド。
国際特許分類(IPC)
Fターム
出願権利状態 公開
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