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強皮症治療剤 NEW

国内特許コード P170013765
整理番号 (S2013-0735-N0)
掲載日 2017年3月15日
出願番号 特願2015-505618
出願日 平成26年3月14日(2014.3.14)
国際出願番号 JP2014057936
国際公開番号 WO2014142356
国際出願日 平成26年3月14日(2014.3.14)
国際公開日 平成26年9月18日(2014.9.18)
優先権データ
  • 特願2013-054090 (2013.3.15) JP
発明者
  • 松山 隆美
  • 李 花
  • 永井 拓
出願人
  • 国立大学法人 鹿児島大学
発明の名称 強皮症治療剤 NEW
発明の概要 本発明は、新規な強皮症治療剤を提供することを目的とし、具体的には、葉酸受容体β(FRβ)に結合する抗体と細胞毒素又は細胞毒性剤とをコンジュゲートした複合体を有効成分として含有する強皮症治療剤に関する。
従来技術、競合技術の概要


強皮症は、膠原病の一つで、線維化を特徴とする皮膚と身体のいろいろな部分に病変を発症する原因不明の慢性疾患である。強皮症の病態としては、線維芽細胞の活性化(コラーゲン等の細胞外基質の蓄積)、血管障害及び免疫異常(自己抗体)が挙げられる。
強皮症の発病機序の一つとして、マクロファージの早期浸潤と浸潤した当該マクロファージからの分泌によるTGF-βの上昇が注目されている。活性化マクロファージは線維化の早期に最初に浸潤する細胞であり、TGF-β、CTGF、PDGF等の因子を分泌して強皮症の線維化過程において重要な働きをすると推測されている(非特許文献1及び2)。
強皮症の治療の現状においては、早期の患者に対しては副腎皮質ステロイド薬が一般的に使用され、また肺の症状に対しては免疫抑制薬が一般的に使用される。また、研究中の治療方法はインターロイキン2、TGF-β等のサイトカインを抑制することに向けられている。例えば、抗TGF-β抗体を用いた治療が有意な治療効果を示したことが報告されている(非特許文献3)。しかしながら、従来において、強皮症の進行を完全に根治させる治療は確立していない。
一方、本発明者等は、葉酸受容体β(FRβ)がリウマチの滑膜のマクロファージ等の炎症時の組織マクロファージにおいて高発現し、そのFRβ陽性マクロファージの除去が線維芽細胞の活性化と血管新生を抑制することを報告した(非特許文献4及び5)。
また、本発明者等は、抗FRβ抗体の重鎖可変領域(VH)と緑膿菌毒素(PE)とを連結した融合タンパク質と、抗FRβ抗体の軽鎖可変領域(VL)とから成るリコンビナント抗FRβイムノトキシンを有効成分として含む間質性肺炎治療剤を開示する(特許文献1)。
しかしながら、非特許文献4及び5並びに特許文献1のいずれも、リコンビナント抗FRβイムノトキシンを強皮症の治療に使用できることを開示していない。

産業上の利用分野


本発明は、例えば葉酸受容体βに対する抗体と細胞毒素又は細胞毒性剤とをコンジュゲートした複合体を有効成分として含む強皮症治療剤に関する。

特許請求の範囲 【請求項1】
葉酸受容体β(FRβ)に結合する抗体と細胞毒素又は細胞毒性剤とをコンジュゲートした複合体を有効成分として含有する強皮症治療剤。

【請求項2】
前記複合体は、リコンビナントイムノトキシンである、請求項1記載の強皮症治療剤。

【請求項3】
前記抗体は、以下の(a)、(b)、(c)又は(d)に示すポリヌクレオチドによりコードされるH鎖可変領域のアミノ酸配列中の少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)を含むアミノ酸配列を含む、請求項1又は2記載の強皮症治療剤。
(a)配列番号3に示す塩基配列から成るポリヌクレオチド;
(b)配列番号3に示す塩基配列において1個~数個の塩基の欠失、置換、付加又は挿入を含み、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド;
(c)配列番号3に示す塩基配列と少なくとも90%の配列同一性を有し、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド;
(d)配列番号3に示す塩基配列に相補的な塩基配列とストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド。

【請求項4】
前記抗体は、以下の(a)、(b)、(c)又は(d)に示すポリヌクレオチドによりコードされるL鎖可変領域のアミノ酸配列中の少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)を含むアミノ酸配列を含む、請求項1又は2記載の強皮症治療剤。
(a)配列番号4に示す塩基配列から成るポリヌクレオチド;
(b)配列番号4に示す塩基配列において1個~数個の塩基の欠失、置換、付加又は挿入を含み、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド;
(c)配列番号4に示す塩基配列と少なくとも90%の配列同一性を有し、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド;
(d)配列番号4に示す塩基配列に相補的な塩基配列とストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド。

【請求項5】
前記抗体は、以下の(a)、(b)、(c)又は(d)に示すポリヌクレオチドによりコードされるH鎖可変領域のアミノ酸配列中の少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)を含むアミノ酸配列を含む、請求項1又は2記載の強皮症治療剤。
(a)配列番号5に示す塩基配列から成るポリヌクレオチド;
(b)配列番号5に示す塩基配列において1個~数個の塩基の欠失、置換、付加又は挿入を含み、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド;
(c)配列番号5に示す塩基配列と少なくとも90%の配列同一性を有し、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド;
(d)配列番号5に示す塩基配列に相補的な塩基配列とストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド。

【請求項6】
前記抗体は、以下の(a)、(b)、(c)又は(d)に示すポリヌクレオチドによりコードされるL鎖可変領域のアミノ酸配列中の少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)を含むアミノ酸配列を含む、請求項1又は2記載の強皮症治療剤。
(a)配列番号6に示す塩基配列から成るポリヌクレオチド;
(b)配列番号6に示す塩基配列において1個~数個の塩基の欠失、置換、付加又は挿入を含み、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド;
(c)配列番号6に示す塩基配列と少なくとも90%の配列同一性を有し、且つFRβに結合するタンパク質をコードするポリヌクレオチド;
(d)配列番号6に示す塩基配列に相補的な塩基配列とストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド。

【請求項7】
前記抗体は、以下の(a)、(b)、(c)又は(d)に示すポリヌクレオチドによりコードされるH鎖可変領域のアミノ酸配列中の少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)を含むアミノ酸配列を含む、請求項1又は2記載の強皮症治療剤。
(a)配列番号7に示す塩基配列から成るポリヌクレオチド;
(b)配列番号7に示す塩基配列において1個~数個の塩基の欠失、置換、付加又は挿入を含み、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド;
(c)配列番号7に示す塩基配列と少なくとも90%の配列同一性を有し、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド;
(d)配列番号7に示す塩基配列に相補的な塩基配列とストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド。

【請求項8】
前記抗体は、以下の(a)、(b)、(c)又は(d)に示すポリヌクレオチドによりコードされるL鎖可変領域のアミノ酸配列中の少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)を含むアミノ酸配列を含む、請求項1又は2記載の強皮症治療剤。
(a)配列番号8に示す塩基配列から成るポリヌクレオチド;
(b)配列番号8に示す塩基配列において1個~数個の塩基の欠失、置換、付加又は挿入を含み、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド;
(c)配列番号8に示す塩基配列と少なくとも90%の配列同一性を有し、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド;
(d)配列番号8に示す塩基配列に相補的な塩基配列とストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド。

【請求項9】
前記抗体は、以下の(a)、(b)、(c)又は(d)に示すポリヌクレオチドによりコードされるH鎖可変領域のアミノ酸配列中の少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)を含むアミノ酸配列を含む、請求項1又は2記載の強皮症治療剤。
(a)配列番号9に示す塩基配列から成るポリヌクレオチド;
(b)配列番号9に示す塩基配列において1個~数個の塩基の欠失、置換、付加又は挿入を含み、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド;
(c)配列番号9に示す塩基配列と少なくとも90%の配列同一性を有し、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド;
(d)配列番号9に示す塩基配列に相補的な塩基配列とストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド。

【請求項10】
前記抗体は、以下の(a)、(b)、(c)又は(d)に示すポリヌクレオチドによりコードされるL鎖可変領域のアミノ酸配列中の少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)を含むアミノ酸配列を含む、請求項1又は2記載の強皮症治療剤。
(a)配列番号10に示す塩基配列から成るポリヌクレオチド;
(b)配列番号10に示す塩基配列において1個~数個の塩基の欠失、置換、付加又は挿入を含み、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド;
(c)配列番号10に示す塩基配列と少なくとも90%の配列同一性を有し、且つFRβに結合するタンパク質をコードするポリヌクレオチド;
(d)配列番号10に示す塩基配列に相補的な塩基配列とストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、且つFRβに結合する生物学的活性を有するタンパク質をコードするポリヌクレオチド。

【請求項11】
前記細胞毒素は、緑膿菌外毒素(Pseudomonas aeruginosa exotoxin)、リシンA鎖(ricin A chain)、脱糖鎖リシンA鎖(deglycosylated ricin A chain)、リボゾーム不活性化タンパク質(a ribosome inactivating protein)、アルファサルシン(alpha-sarcin)、ゲロニン(gelonin)、アスペルギリン(aspergillin)、リストリクトシン(restrictocin)、リボヌクレアーゼ(ribonuclease)、エポドフィロトキシン(epidophyllotoxin)及びジフテリアトキシン(diphtheria toxin)から成る群より選択されるものである、請求項1~10のいずれか1項記載の強皮症治療剤。

【請求項12】
前記複合体は、配列番号11に示すポリペプチドから成るH鎖と、配列番号12に示すポリペプチドから成るL鎖との一本鎖又は二本鎖抗体である、請求項1記載の強皮症治療剤。

【請求項13】
前記複合体は、配列番号13に示すポリペプチドから成るH鎖と、配列番号14に示すポリペプチドから成るL鎖との一本鎖又は二本鎖抗体である、請求項1記載の強皮症治療剤。

【請求項14】
標識に結合した、請求項1~13のいずれか1項に規定される葉酸受容体β(FRβ)に結合する抗体又は該抗体と細胞毒素若しくは細胞毒性剤とをコンジュゲートした複合体を含む強皮症診断剤。

【請求項15】
請求項1~13のいずれか1項に規定される葉酸受容体β(FRβ)に結合する抗体又は該抗体と細胞毒素若しくは細胞毒性剤とをコンジュゲートした複合体、又は請求項14記載の強皮症診断剤を含む強皮症診断キット。
国際特許分類(IPC)
Fターム
画像

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出願権利状態 公開
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