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マイクロRNAの測定方法、並びに、がん治療剤及びこれを含有するがん治療のための医薬組成物

国内特許コード P170013888
整理番号 (S2013-0590-N0)
掲載日 2017年3月21日
出願番号 特願2015-500326
出願日 平成26年2月17日(2014.2.17)
国際出願番号 JP2014053594
国際公開番号 WO2014126233
国際出願日 平成26年2月17日(2014.2.17)
国際公開日 平成26年8月21日(2014.8.21)
優先権データ
  • 特願2013-027399 (2013.2.15) JP
発明者
  • 稲澤 譲治
  • 井上 純
  • 山本 信祐
  • 河野 辰幸
  • 小崎 健一
出願人
  • 国立大学法人 東京医科歯科大学
発明の名称 マイクロRNAの測定方法、並びに、がん治療剤及びこれを含有するがん治療のための医薬組成物
発明の概要 腫瘍におけるNRF2の安定化に強く関係するマイクロRNAを見出し、それらをがんの診断と治療に活用する手段を提供することを課題とする発明である。マイクロRNAライブラリーの470種類のマイクロRNAについて、HeLa細胞を用いたスクリーニングを行い、各々のマイクロRNAの活性値がコントロールに比べて大きく減少した8種類のマイクロRNAと、大きく上昇した8種類のマイクロRNAを特定した。そして、特定されたこれらのマイクロRNAを用いることによって、生体、特に腫瘍細胞、におけるNRF2の活性化を検出することが可能であり、これにより、腫瘍の悪性度等を鑑別することができることを見出した。さらに、上記ARE活性値の減少に係わるマイクロRNA配列を含む核酸を、がん治療剤として用いることができることを見出した。
従来技術、競合技術の概要

がんが日本人の死因のトップとなってから久しく、2007年の推計値では、全死亡数の約1/3ががんで亡くなっている。世界レベルで見ても、2005年の世界の死亡のうち約13%ががんによる死亡であることが世界保健機構(WHO)において報告されている。がんによる死亡は増加し続け、2030年には世界で年間1140万人ががんで死亡することが予測されている。


その反面がんをめぐる診断や治療の進歩は目覚ましく、特に早期の段階で治療を始めることができた場合には、5年生存率は90%を超えることも珍しくなくなっている。さらに、特に高齢者の場合には無理にがんを根絶しなくても、がんの増殖や転移を抑えれば天寿を全うすることも可能といわれている。


2003年に終了したヒトゲノム計画等により、がんを遺伝子レベル、タンパク質分子レベルで理解し、それをがん診断や治療に役立てようとする動きが加速され、医学や生物学を支える様々な技術が底上げされ、がんの早期診断法や治療法なども長足の進歩を遂げている。


以前はがんの告知は「死の宣告」に近いものであり、患者本人への告知はタブー視されていたが、2007年に施行された「がん対策基本法」では、患者等ががんに対して主体的にかかわることを求めている。


このような背景のもと、今日もがんをより多面的に捉えた診断法や治療法の開発が試み続けられている。

産業上の利用分野

本発明は、第一に生体検体の測定に関する発明であり、より具体的には腫瘍組織におけるマイクロRNAを測定することでがんの悪性度等を鑑別するための発明である。そして、第二に抗がん剤に関する発明であり、より具体的には特定のマイクロRNAに係る抗がん剤と抗がん医薬組成物に関する発明である。

特許請求の範囲 【請求項1】
ヒト検体における、hsa-miR-507、hsa-miR-634、hsa-miR-450a、hsa-miR-129-5p、hsa-miR-639、hsa-miR-337、hsa-miR-153、及び、hsa-miR-556、からなる群のマイクロRNAから選ばれる1種又は2種以上を定量して、当該定量値の低下を指標として、腫瘍の悪性度、NRF2の活性化、又は、がん患者の予後、を鑑別することを特徴とする、マイクロRNAの測定方法。

【請求項2】
ヒト検体における、hsa-miR-507、hsa-miR-634、hsa-miR-450a、及び、hsa-miR-129-5p、からなる群のマイクロRNAから選ばれる1種又は2種以上を定量して、当該定量値の低下を指標として、腫瘍の悪性度、NRF2の活性化、又は、がん患者の予後、を鑑別することを特徴とする、マイクロRNAの測定方法。

【請求項3】
ヒト検体における、hsa-miR-26a、hsa-miR-17-3p、hsa-miR-190、hsa-miR-567、hsa-miR-125b、hsa-miR-125a、hsa-miR-432*、及び、hsa-miR-29、からなる群のマイクロRNAから選ばれる1種又は2種以上を定量して、当該定量値の上昇を指標として、腫瘍の悪性度、NRF2の活性化、又は、患者の予後、を鑑別することを特徴とする、マイクロRNAの測定方法。

【請求項4】
さらに腫瘍におけるNRF2遺伝子の変異、KEAP1遺伝子の変異、及び、p62蛋白の蓄積、からなる群から選ばれる1~3種を検出して、これらの遺伝子変異を指標として加入することを特徴とする、請求項1~3のいずれかに記載のマイクロRNAの測定方法。

【請求項5】
さらに腫瘍におけるXIAP、APIP、OPA1、及び、TFAMからなる群から選ばれる1~4種の遺伝子の発現の亢進又は安定化を検出して、これらを指標として加入することを特徴とする、請求項1~4のいずれかに記載のマイクロRNAの測定方法。

【請求項6】
腫瘍の悪性度の増大、NRF2の活性化、又は、がん患者の予後の悪化、に向かうことを示す個別指標の総数をスコア指標として、腫瘍の悪性度、NRF2の活性化、又は、患者の予後、を鑑別することを特徴とする、請求項1~5のいずれかに記載のマイクロRNAの測定方法。

【請求項7】
ヒト検体は腫瘍検体又は血液検体であることを特徴とする、請求項1~6のいずれかに記載のマイクロRNAの測定方法。

【請求項8】
食道がん、肺がん、乳がん、口腔がん、胃がん、大腸がん、肝臓がん、子宮がん、若しくは、皮膚がんにおける、腫瘍の悪性度、NRF2の活性化、又は、患者の予後、を鑑別することを特徴とする、請求項1~7のいずれかに記載のマイクロRNAの測定方法。

【請求項9】
hsa-miR-507の塩基配列である配列番号1、hsa-miR-634の塩基配列である配列番号2、hsa-miR-450aの塩基配列である配列番号3、hsa-miR-129-5pの塩基配列である配列番号4、hsa-miR-639の塩基配列である塩基配列5、hsa-miR-337の塩基配列である配列番号6、hsa-miR-153の塩基配列である配列番号7、及び、hsa-miR-556の塩基配列である配列番号8、からなる群の塩基配列から選ばれる1種又は2種以上を含む核酸からなるがん治療剤。

【請求項10】
hsa-miR-507の塩基配列である配列番号1、hsa-miR-634の塩基配列である配列番号2、hsa-miR-450aの塩基配列である配列番号3、hsa-miR-129-5pの塩基配列である配列番号4、からなる群の塩基配列から選ばれる1種又は2種以上を含む核酸からなるがん治療剤。

【請求項11】
核酸は二本鎖RNAであることを特徴とする、請求項9又は10に記載のがん治療剤。

【請求項12】
がん細胞に対するストレスの付与手段と組み合わせて用いることを特徴とする、請求項9~11のいずれかに記載のがん治療剤。

【請求項13】
がん細胞に対するストレスの付与手段は、抗癌剤、放射線療法、外科的手術、又は、生検、であることを特徴とする、請求項9~12のいずれかに記載のがん治療剤。

【請求項14】
がん細胞は、NRF2が亢進又は安定化したがん細胞である、請求項9~13のいずれかに記載のがん治療剤。

【請求項15】
がん細胞は、NRF2に加えて、XIAP、APIP、OPA1、及び、TFAMからなる群から選ばれる1~4種が亢進又は安定化したがん細胞である、請求項14に記載のがん治療剤。

【請求項16】
がん治療剤の本質成分は、hsa-miR-634の塩基配列である配列番号2を含む核酸からなる、請求項15に記載のがん治療剤。

【請求項17】
(1)プラチナ製剤、及び、(2)hsa-miR-507の塩基配列である配列番号1を含む核酸又はhsa-miR-634の塩基配列である配列番号2を含む核酸、を組み合わせてなる、がん治療剤。

【請求項18】
プラチナ製剤はシスプラチンである、請求項17に記載のがん治療剤。

【請求項19】
がん細胞は、食道がん、肺がん、乳がん、口腔がん、胃がん、大腸がん、肝臓がん、子宮がん、骨肉腫、又は、皮膚がんのがん細胞であることを特徴とする、請求項9~18のいずれかに記載のがん治療剤。

【請求項20】
請求項9~19のいずれかに記載のがん治療剤を含有することを特徴とする、がん治療のための医薬組成物。
国際特許分類(IPC)
Fターム
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出願権利状態 公開
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